{"id":339890,"date":"2017-05-09T02:00:00","date_gmt":"2017-05-09T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/le-cancer-colorectal-metastase-au-dela-de-la-chirurgie\/"},"modified":"2017-05-09T02:00:00","modified_gmt":"2017-05-09T00:00:00","slug":"le-cancer-colorectal-metastase-au-dela-de-la-chirurgie","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/le-cancer-colorectal-metastase-au-dela-de-la-chirurgie\/","title":{"rendered":"Le cancer colorectal m\u00e9tastas\u00e9 “au-del\u00e0 de la chirurgie"},"content":{"rendered":"

Lors du cours de formation continue en oncologie clinique \u00e0 Saint-Gall, il y a eu, entre autres, un symposium sur le cancer colorectal. Ralf-Dieter Hofheinz, Mannheim, a pr\u00e9sent\u00e9 un aper\u00e7u des options th\u00e9rapeutiques actuelles et a abord\u00e9 les nouvelles recommandations de l’ESMO publi\u00e9es en 2016. Enfin, il a fait une proposition d’algorithme possible.<\/strong><\/p>\n

<\/p>\n

“On sait depuis longtemps que la chimioth\u00e9rapie am\u00e9liore la survie et la qualit\u00e9 de vie des patients atteints de cancer colorectal m\u00e9tastatique non r\u00e9s\u00e9cable (mCRC) en premi\u00e8re ligne. Ralf-Dieter Hofheinz, Interdisziplin\u00e4res Tumorzentrum, Universit\u00e4tsmedizin Mannheim, dans une r\u00e9trospective introductive sur les progr\u00e8s th\u00e9rapeutiques de ces derni\u00e8res ann\u00e9es. “Apr\u00e8s plus d’une d\u00e9cennie d’exp\u00e9rience avec le bevacizumab, il appara\u00eet \u00e9galement que son adjonction \u00e0 la chimioth\u00e9rapie apporte un b\u00e9n\u00e9fice significatif, bien que circonscrit, en termes de survie globale. Un avantage de survie peut \u00e9galement \u00eatre obtenu avec un traitement antiangiog\u00e9nique au-del\u00e0 de la progression” [1].<\/p>\n

Le statut de la mutation joue un r\u00f4le central dans la d\u00e9cision th\u00e9rapeutique : on sait actuellement qu’en plus de l’exon 2 de KRAS [2], des mutations plus rares dans les exons 3 et 4 du g\u00e8ne KRAS et des mutations dans les exons 2, 3 et 4 du g\u00e8ne NRAS peuvent entra\u00eener une r\u00e9sistance des tumeurs aux m\u00e9dicaments anti-EGFR. Dans l’ensemble, les mutations RAS ont \u00e9t\u00e9 identifi\u00e9es dans plusieurs \u00e9tudes comme des biomarqueurs pr\u00e9dictifs n\u00e9gatifs d’un traitement anti-EGFR dans le mCRC [3]. En l’absence de telles mutations (type sauvage All-RAS), on observe un b\u00e9n\u00e9fice de survie globale de plus de cinq mois lorsqu’on ajoute l’anticorps anti-EGFR panitumumab \u00e0 la chimioth\u00e9rapie selon le sch\u00e9ma FOLFOX4. Dans l’\u00e9tude CRYSTAL [4], l’analyse RAS \u00e9tendue (c’est-\u00e0-dire pour le type sauvage All-RAS) a montr\u00e9 un avantage d’environ huit mois en m\u00e9diane pour l’OS gr\u00e2ce \u00e0 l’ajout du c\u00e9tuximab, par rapport au r\u00e9gime FOLFIRI seul.<\/p>\n

Les nouvelles lignes directrices de l’ESMO sous la loupe<\/h2>\n

La valeur pr\u00e9dictive d’une mutation BRAF, c’est-\u00e0-dire la question de savoir si les patients pr\u00e9sentant un SRA de type sauvage et une mutation BRAF b\u00e9n\u00e9ficient moins d’un traitement anti-EGFR que ceux pr\u00e9sentant un SRAF de type sauvage, fait l’objet d’\u00e9tudes [5]. Ce qui est certain, c’est que les patients porteurs d’une mutation de BRAF qui re\u00e7oivent une chimioth\u00e9rapie et du bevacizumab obtiennent une m\u00e9diane de survie globale de 11 mois (FOLFIRI) ou de 19 mois (FOLFOXIRI), selon le r\u00e9gime choisi [6]. \u00c9tant donn\u00e9 qu’il n’y a aucun avantage \u00e0 utiliser un traitement anti-EGFR et que la chimioth\u00e9rapie plus intensive donne de meilleurs r\u00e9sultats, la nouvelle directive ESMO [7] pr\u00e9voit, pour les patients atteints de mCRC et de mutation BRAF dont l’objectif est la cytor\u00e9duction (shrinkage) ou le contr\u00f4le de la maladie (contr\u00f4le de la progression), la triple chimioth\u00e9rapie avec\/sans bevacizumab, mais pas de traitement avec des anticorps anti-EGFR.<\/p>\n

Selon les lignes directrices de l’ESMO [7], les personnes dont l’objectif est la cytor\u00e9duction ou le contr\u00f4le de la maladie devraient en outre \u00eatre r\u00e9\u00e9valu\u00e9es\/\u00e9valu\u00e9es tous les deux ou deux \u00e0 trois mois, quel que soit leur profil mol\u00e9culaire. En cas de progression, on passe \u00e0 la deuxi\u00e8me ligne. Si l’objectif est toujours la cytor\u00e9duction, il convient de poursuivre le traitement – en revanche, si l’objectif est (nouvellement) le contr\u00f4le de la maladie, il existe \u00e9galement une option de traitement d’entretien actif ou de pause. L’\u00e9tude AIO-KRK-0207 [8] a cherch\u00e9 \u00e0 savoir si, apr\u00e8s six mois de chimioth\u00e9rapie d’induction combin\u00e9e avec le b\u00e9vacizumab, une strat\u00e9gie Watch&Wait ou le b\u00e9vacizumab seul n’\u00e9taient pas inf\u00e9rieurs au traitement d’entretien standard par fluoropyrimidine plus b\u00e9vacizumab. Il a fallu 6,9 mois (fluoropyrimidine plus bevacizumab), 6,1 mois (bevacizumab) et 6,4 mois (Watch&Wait) pour que chaque type de traitement \u00e9choue, ce qui constitue le crit\u00e8re d’\u00e9valuation primaire (TFS). Une r\u00e9induction du traitement initial apr\u00e8s la premi\u00e8re progression n’a \u00e9t\u00e9 n\u00e9cessaire que dans 19%, 43% et 46% des cas, dans l’ordre indiqu\u00e9 ci-dessus, ce qui signifie que le crit\u00e8re d’\u00e9valuation primaire SFT, d\u00e9fini comme la progression apr\u00e8s la r\u00e9induction, ne s’est pas r\u00e9v\u00e9l\u00e9 cliniquement pertinent. “Bien que la non-inf\u00e9riorit\u00e9 de la strat\u00e9gie Watch&Wait par rapport \u00e0 la fluoropyrimidine plus bevacizumab n’ait pas \u00e9t\u00e9 formellement d\u00e9montr\u00e9e dans l’\u00e9tude, il semble raisonnable d’envisager une pause au vu des faibles diff\u00e9rences observ\u00e9es apr\u00e8s six mois de traitement”, a d\u00e9clar\u00e9 l’orateur.<\/p>\n

Localisation de la tumeur d\u00e9terminante<\/h2>\n

L’ann\u00e9e derni\u00e8re, la d\u00e9couverte, notamment \u00e0 partir d’une analyse r\u00e9trospective des donn\u00e9es FIRE-3 et CRYSTAL [9], que la localisation primaire de la tumeur avait une valeur pronostique a suscit\u00e9 l’\u00e9moi. Le b\u00e9n\u00e9fice en termes de survie du c\u00e9tuximab plus FOLFIRI (par rapport au b\u00e9vacizumab plus FOLFIRI) n’a \u00e9t\u00e9 observ\u00e9 que chez les patients atteints de mCRC avec des tumeurs de type All-Ras sauvage et du c\u00f4t\u00e9 gauche<\/em> (38,3 vs 28 mois, p=0,002) – mais pas chez ceux avec des tumeurs du c\u00f4t\u00e9 droit<\/em> (18,5 vs 15 mois, p=0,28). Dans CRYSTAL, seuls les patients atteints de tumeurs du c\u00f4t\u00e9 gauche ont \u00e9galement b\u00e9n\u00e9fici\u00e9 du cetuximab plus FOLFIRI (par rapport \u00e0 FOLFIRI seul). Les valeurs de survie correspondantes \u00e9taient de 28,7 vs 21,7 mois (p=0,002) et de 18,3 vs 23 mois (p=0,76). Les analyses CALGB et PRIME pr\u00e9sent\u00e9es \u00e0 l’ESMO 2016 aboutissent \u00e0 des conclusions similaires. “La nouvelle ligne directrice de l’ESMO est donc d\u00e9j\u00e0 d\u00e9pass\u00e9e \u00e0 cet \u00e9gard”, a d\u00e9clar\u00e9 le professeur Hofheinz. “Bien s\u00fbr, la distinction gauche-droite est une b\u00e9quille, mais une b\u00e9quille assez pratique, car les tumeurs diff\u00e8rent r\u00e9ellement et de mani\u00e8re pertinente dans leur statut d’instabilit\u00e9 des microsatellites (MSI), de ph\u00e9notype BRAF et de ph\u00e9notype CpG-Island-Methylator (CIMP), selon leur localisation. Les tumeurs droites de type KRAS sauvage sont plus souvent MSI- et CIMP-high (hyperm\u00e9thylation) et BRAF-mut\u00e9es. Cela ne signifie pas pour autant que ces caract\u00e9ristiques ne se retrouvent jamais dans les tumeurs du c\u00f4t\u00e9 gauche, elles sont simplement moins fr\u00e9quentes – d\u00e9terminer le statut BRAF comme le recommandent les lignes directrices de l’ESMO reste donc utile”.<\/p>\n

\u00c9tudes de s\u00e9quences<\/h2>\n

Selon une \u00e9tude de phase III, l’ajout du panitumumab au FOLFIRI en deuxi\u00e8me ligne (apr\u00e8s la fluoropyrimidine avec\/sans bevacizumab) est \u00e0 nouveau sup\u00e9rieur \u00e0 la chimioth\u00e9rapie seule, en particulier pour les tumeurs sauvages de type All-RAS [10]. Est-ce un argument en faveur de l’utilisation de tels anticorps en deuxi\u00e8me ligne ? “Ici, nous avons besoin d’\u00e9tudes de s\u00e9quences pour r\u00e9pondre plus pr\u00e9cis\u00e9ment \u00e0 la question”, a d\u00e9clar\u00e9 l’orateur. “Ces derni\u00e8res ann\u00e9es, quatre analyses ont attir\u00e9 l’attention \u00e0 cet \u00e9gard”.<\/p>\n

    \n
  • Les patients RAS de type sauvage avec un anticorps anti-EGFR en premi\u00e8re ligne (FIRE-3) b\u00e9n\u00e9ficient davantage d’un traitement de deuxi\u00e8me ligne avec des agents anti-angiog\u00e9niques que les patients avec une s\u00e9quence invers\u00e9e [11].<\/li>\n
  • L’\u00e9tude SPIRITT [12] conclut que le bevacizumab et le panitumumab ajout\u00e9s \u00e0 FOLFIRI permettent d’obtenir une efficacit\u00e9 comparable en deuxi\u00e8me ligne (apr\u00e8s une chimioth\u00e9rapie \u00e0 base d’oxaliplatine et de bevacizumab), et ce chez des patients pr\u00e9sentant un KRAS exon 2 de type sauvage.<\/li>\n
  • Chez les patients pr\u00e9sentant un RAS de type sauvage et une progression apr\u00e8s bevacizumab et chimioth\u00e9rapie, la poursuite du traitement par bevacizumab et chimioth\u00e9rapie crois\u00e9e au-del\u00e0 de la progression entra\u00eene un allongement num\u00e9rique, mais statistiquement non significatif, de la survie sans progression et de la survie globale – ceci par rapport au cetuximab et \u00e0 la chimioth\u00e9rapie crois\u00e9e en deuxi\u00e8me ligne [13].<\/li>\n<\/ul>\n

    De m\u00eame, dans une \u00e9tude pr\u00e9sent\u00e9e \u00e0 l’ASCO 2016 par Shitara K et al. [14] on n’observe pas de diff\u00e9rence significative de survie entre le panitumumab et le bevacizumab (ajout\u00e9 au FOLFIRI) en deuxi\u00e8me ligne chez les patients atteints de mCRC de type sauvage KRAS exon 2 (apr\u00e8s une chimioth\u00e9rapie \u00e0 base d’oxaliplatine et de bevacizumab en premi\u00e8re ligne).<\/p>\n

    “En examinant les donn\u00e9es, on peut \u00e9mettre l’hypoth\u00e8se que les anticorps anti-EGFR en deuxi\u00e8me ligne (apr\u00e8s chimioth\u00e9rapie plus bevacizumab) ne sont plus aussi convaincants dans ces groupes et que la poursuite du traitement anti-VEGF semble \u00eatre tout aussi efficace”, a d\u00e9clar\u00e9 le professeur Hofheinz. “Cela va peut-\u00eatre \u00e0 l’encontre des attentes, mais les donn\u00e9es des essais randomis\u00e9s sont relativement claires \u00e0 cet \u00e9gard – m\u00eame s’il s’agit d’\u00e9tudes plut\u00f4t petites”.<\/p>\n

    Triplet vs. Doublet<\/h2>\n

    Les r\u00e9sultats de TRIBE [6] ont montr\u00e9 un avantage en termes de survie sans progression et de survie globale pour la triple combinaison FOLFOXIRI par rapport \u00e0 la double combinaison FOLFIRI (toutes deux administr\u00e9es en premi\u00e8re ligne et avec le bevacizumab). Dans l’\u00e9tude de phase II CHARTA [15] pr\u00e9sent\u00e9e \u00e0 l’ESMO 2016, les r\u00e9sultats ont \u00e9t\u00e9 confirm\u00e9s, du moins dans la tendance : On a constat\u00e9 une prolongation similaire de la PFS de 9,76 \u00e0 12 mois (TRIBE 9,7 \u00e0 12,1 mois) sous la combinaison de triplets. Cette diff\u00e9rence n’\u00e9tait toutefois pas significative. “Il s’est \u00e9galement av\u00e9r\u00e9 que la toxicit\u00e9 est certes plus importante – mais on n’observe pas de sauts quantiques comme on pourrait s’y attendre”, a expliqu\u00e9 l’expert. La neutrop\u00e9nie et la diarrh\u00e9e doivent \u00eatre surveill\u00e9es. Ce r\u00e9gime est particuli\u00e8rement adapt\u00e9 aux patients plus jeunes et en meilleure forme (conform\u00e9ment \u00e0 l’\u00e9chantillon de CHARTA).<\/p>\n

     <\/h2>\n

    \"\"<\/p>\n

     <\/h2>\n

    Algorithme<\/h2>\n

    En rassemblant toutes les informations que nous venons d’entendre, il est possible d’\u00e9tablir un algorithme possible pour le mCRC “au-del\u00e0 de la chirurgie””, a expliqu\u00e9 l’expert. La figure 1 <\/strong>en donne un aper\u00e7u.<\/p>\n

    Source : 27e cours de formation continue des m\u00e9decins en oncologie clinique, 16-18 f\u00e9vrier 2017, St-Gall<\/em><\/p>\n

    \nLitt\u00e9rature :<\/p>\n

      \n
    1. Hofheinz RD, et al : Traitement par des m\u00e9dicaments antiangiog\u00e9niques en lignes multiples chez les patients atteints de cancer colorectal m\u00e9tastatique : m\u00e9ta-analyse des essais randomis\u00e9s. Gastroenterol Res Pract 2016 ; 2016 : 9189483. DOI : 10.1155\/2016\/9189483.<\/li>\n
    2. Amado RG, et al : Le KRAS de type sauvage est n\u00e9cessaire \u00e0 l’efficacit\u00e9 du panitumumab chez les patients atteints de cancer colorectal m\u00e9tastatique. J Clin Oncol 2008 avr 1 ; 26(10) : 1626-1634.<\/li>\n
    3. Douillard JY, et al : Panitumumab-FOLFOX4 treatment and RAS mutations in colorectal cancer. N Engl J Med 2013 Sep 12 ; 369(11) : 1023-1034.<\/li>\n
    4. Van Cutsem E, et al : Fluorouracil, leucovorin, and irinotecan plus cetuximab treatment and RAS mutations in colorectal cancer. J Clin Oncol 2015 Mar 1 ; 33(7) : 692-700.<\/li>\n
    5. Rowland A, et al : M\u00e9ta-analyse de la mutation BRAF comme biomarqueur pr\u00e9dictif du b\u00e9n\u00e9fice du traitement par anticorps monoclonaux anti-EGFR pour le cancer colorectal m\u00e9tastatique de type sauvage RAS. Br J Cancer 2015 Jun 9 ; 112(12) : 1888-1894.<\/li>\n
    6. Cremolini C, et al : FOLFOXIRI plus bevacizumab versus FOLFIRI plus bevacizumab en tant que traitement de premi\u00e8re ligne des patients atteints de cancer colorectal m\u00e9tastatique : mise \u00e0 jour de la survie globale et des analyses de sous-groupes mol\u00e9culaires de l’\u00e9tude TRIBE de phase 3 en ouvert. Lancet Oncol 2015 Oct ; 16(13) : 1306-1315.<\/li>\n
    7. Van Cutsem E, et al : ESMO consensus guidelines for the management of patients with metastatic colorectal cancer. Ann Oncol 2016 ao\u00fbt ; 27(8) : 1386-1422.<\/li>\n
    8. Hegewisch-Becker S, et al : Maintenance strategies after first-line oxaliplatin plus fluoropyrimidine plus bevacizumab for patients with metastatic colorectal cancer (AIO 0207) : a randomised, non-inferiority, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2015 Oct ; 16(13) : 1355-1369.<\/li>\n
    9. Tejpar S, et al : Pertinence pronostique et pr\u00e9dictive de la localisation de la tumeur primaire chez les patients atteints de cancer colorectal m\u00e9tastatique de type sauvage RAS : analyses r\u00e9trospectives des essais CRYSTAL et FIRE-3. JAMA Oncol 2016 Oct 10. DOI : 10.1001\/jamaoncol.2016.3797 [Epub ahead of print].<\/li>\n
    10. Peeters M, et al : Analyse des mutations KRAS\/NRAS dans une \u00e9tude de phase III du panitumumab avec FOLFIRI compar\u00e9 \u00e0 FOLFIRI seul comme traitement de deuxi\u00e8me ligne pour le cancer colorectal m\u00e9tastatique. Clin Cancer Res 2015 Dec 15 ; 21(24) : 5469-5479.<\/li>\n
    11. Modest DP, et al : Impact des traitements ult\u00e9rieurs sur le r\u00e9sultat de l’essai FIRE-3\/AIO KRK0306 : Traitement de premi\u00e8re ligne par FOLFIRI plus c\u00e9tuximab ou b\u00e9vacizumab chez des patients atteints de tumeurs de type sauvage KRAS dans le cancer colorectal m\u00e9tastatique. J Clin Oncol 2015 Nov 10 ; 33(32) : 3718-3726.<\/li>\n
    12. Hecht JR, et al : SPIRITT : Une \u00e9tude randomis\u00e9e, multicentrique, de phase II du panitumumab avec FOLFIRI et le b\u00e9vacizumab avec FOLFIRI comme traitement de deuxi\u00e8me ligne chez les patients atteints de cancer colorectal m\u00e9tastatique de type sauvage KRAS non r\u00e9s\u00e9cable. Clin Colorectal Cancer 2015 Jun ; 14(2) : 72-80.<\/li>\n
    13. Hiret S, et al : Bevacizumab ou cetuximab plus chimioth\u00e9rapie apr\u00e8s progression avec bevacizumab plus chimioth\u00e9rapie chez les patients atteints de cancer colorectal m\u00e9tastatique wtKRAS : une \u00e9tude randomis\u00e9e de phase II (Prodige 18 -UNICANCER GI). J Clin Oncol 2016 ; 34(suppl ; abstr 3514).<\/li>\n
    14. Shitara K, et al : A randomized multicenter phase II study of FOLFIRI plus either panitumumab (Pmab) or bevacizumab (Bmab) as second-line treatment for wild-type KRAS exon 2 metastatic colorectal cancer (mCRC) with exploratory biomarker analysis by liquid biopsy : WJOG6210G. J Clin Oncol 2016 ; 34(suppl ; abstr 3567).<\/li>\n
    15. Schmoll HJ, et al : LBA22 – FOLFOX \/ Bevacizumab (Beva) +\/- Irinotecan in advanced colorectal cancer (CRC) : A randomized phase II trial (AIO KRK 0209, CHARTA). Annals of Oncology 2016 ; 27(6) : 1-36. 10.1093\/annonc\/mdw435.<\/li>\n<\/ol>\n

       <\/p>\n

      InFo ONKOLOGIE & H\u00c4MATOLOGIE 2017 ; 5(2) : 27-30<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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