{"id":340005,"date":"2017-04-14T02:00:00","date_gmt":"2017-04-14T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/nouvelles-techniques-pour-prolonger-la-demi-vie\/"},"modified":"2017-04-14T02:00:00","modified_gmt":"2017-04-14T00:00:00","slug":"nouvelles-techniques-pour-prolonger-la-demi-vie","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/nouvelles-techniques-pour-prolonger-la-demi-vie\/","title":{"rendered":"Nouvelles techniques pour prolonger la demi-vie"},"content":{"rendered":"

Le traitement prophylactique par des concentr\u00e9s de facteurs est devenu la norme dans le traitement des patients atteints d’h\u00e9mophilie A s\u00e9v\u00e8re. Les concentr\u00e9s conventionnels de facteur VIII et de facteur IX ont une demi-vie relativement courte et doivent donc souvent \u00eatre administr\u00e9s par voie intraveineuse. Depuis quelques mois, les produits de facteur VIII et de facteur IX \u00e0 demi-vie prolong\u00e9e sont tous deux autoris\u00e9s en Suisse. Diverses options th\u00e9rapeutiques alternatives pour le traitement de l’h\u00e9mophilie pourraient \u00eatre mises sur le march\u00e9 dans les ann\u00e9es \u00e0 venir. <\/strong><\/p>\n

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Bien que le terme “h\u00e9mophilie” recouvre en principe tous les troubles cong\u00e9nitaux de la coagulation qui entra\u00eenent une tendance accrue aux saignements, il d\u00e9crit au sens strict deux troubles d\u00e9finis de la coagulation sanguine : d’une part, le d\u00e9ficit en facteur VIII de la coagulation (h\u00e9mophilie A) et, d’autre part, le d\u00e9ficit en facteur IX de la coagulation sanguine (h\u00e9mophilie B). Ces deux troubles sont transmis sur le mode r\u00e9cessif li\u00e9 au chromosome X. Outre les h\u00e9mophilies h\u00e9r\u00e9ditaires, il existe \u00e9galement des formes acquises (h\u00e9mophilies auto-immunes), tr\u00e8s rares, mais qui ne seront pas abord\u00e9es ici.<\/p>\n

Dans les h\u00e9mophilies h\u00e9r\u00e9ditaires, l’activit\u00e9 r\u00e9siduelle du facteur VIII ou IX est relativement bien corr\u00e9l\u00e9e \u00e0 la pr\u00e9sentation clinique. Cela permet de classer les h\u00e9mophilies A et B en fonction de l’activit\u00e9 r\u00e9siduelle des facteurs VIII et IX respectivement (tableau 1).<\/strong><\/p>\n

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Traitement de l’h\u00e9mophilie<\/h2>\n

L’invention, il y a plus de 50 ans, du traitement substitutif intraveineux \u00e0 base de concentr\u00e9s de facteurs issus du plasma humain a permis de r\u00e9duire consid\u00e9rablement la mortalit\u00e9 et la morbidit\u00e9 de l’h\u00e9mophilie en diminuant les \u00e9pisodes h\u00e9morragiques. Cependant, cette r\u00e9ussite a \u00e9t\u00e9 fortement ternie par la transmission de maladies virales telles que le VIH et l’h\u00e9patite C dans les ann\u00e9es 1970 et 1980. La mise en \u0153uvre de meilleures m\u00e9thodes de d\u00e9pistage et d’inactivation virale ainsi que le d\u00e9veloppement de pr\u00e9parations de facteurs recombinants ont toutefois permis d’am\u00e9liorer consid\u00e9rablement la s\u00e9curit\u00e9 des pr\u00e9parations, de sorte qu’aucune transmission de virus n’a \u00e9t\u00e9 signal\u00e9e depuis 1990. Aujourd’hui, le principal risque du traitement par les concentr\u00e9s de facteurs est l’apparition d’inhibiteurs, qui sont observ\u00e9s chez environ 20 \u00e0 30% des patients atteints d’h\u00e9mophilie A s\u00e9v\u00e8re (un peu moins souvent pour l’h\u00e9mophilie B). Comme leur nom l’indique, ces inhibiteurs inhibent les facteurs de coagulation apport\u00e9s et rendent le traitement de substitution inefficace. Il est toutefois possible, dans de nombreux cas, de se d\u00e9barrasser des inhibiteurs gr\u00e2ce \u00e0 des th\u00e9rapies complexes de tol\u00e9rance immunitaire.<\/p>\n

Chez les patients atteints d’h\u00e9mophilie s\u00e9v\u00e8re, la norme est ce que l’on appelle la “prophylaxie”. Dans ce cas, des concentr\u00e9s de facteurs sont (en g\u00e9n\u00e9ral) administr\u00e9s par voie intraveineuse deux \u00e0 trois fois par semaine de mani\u00e8re \u00e0 \u00e9viter en grande partie les saignements (articulaires) spontan\u00e9s en augmentant les concentrations plasmatiques du facteur de coagulation concern\u00e9. La fr\u00e9quence d’injection d\u00e9pend en fin de compte de la demi-vie du facteur de coagulation concern\u00e9 (facteur VIII env. 12 h, facteur IX env. 18 h) [1].<\/p>\n

Les injections intraveineuses relativement fr\u00e9quentes sont v\u00e9cues comme p\u00e9nibles par de nombreux patients et, en fin de compte, la normalisation continue du syst\u00e8me de coagulation n’est pas atteinte.<\/p>\n

Nouvelles pr\u00e9parations de facteurs<\/h2>\n

Il existe n\u00e9anmoins un certain potentiel d’am\u00e9lioration dans le d\u00e9veloppement de nouvelles options th\u00e9rapeutiques pour l’h\u00e9mophilie : allongement de la demi-vie (donc moins d’injections et meilleure protection), formes d’administration alternatives (par voie orale ou sous-cutan\u00e9e plut\u00f4t qu’intraveineuse), immunog\u00e9nicit\u00e9 moindre (moins de formation d’inhibiteurs) et, en principe, meilleure efficacit\u00e9.<\/p>\n

Les techniques de prolongation de la demi-vie sont certainement les plus avanc\u00e9es. En principe, les facteurs de coagulation recombinants sont modifi\u00e9s de mani\u00e8re \u00e0 ce qu’ils soient d\u00e9grad\u00e9s moins rapidement. Diverses pr\u00e9parations de ce type \u00e0 “longue dur\u00e9e d’action” ont obtenu une autorisation de mise sur le march\u00e9 en Suisse au cours des derniers mois. Les approches utilis\u00e9es sont d’une part la modification chimique des facteurs (couplage \u00e0 des poly\u00e9thyl\u00e8neglycols (PEGylation)), la fusion avec d’autres prot\u00e9ines (r\u00e9gion Fc de l’immunoglobuline G, albumine recombinante) ou la modification cibl\u00e9e de la s\u00e9quence prot\u00e9ique. Pour \u00eatre complet, il convient de mentionner que certaines pr\u00e9parations de facteur VIII classique recombinant sont \u00e9galement apparues sur le march\u00e9 ces derni\u00e8res ann\u00e9es et que, gr\u00e2ce \u00e0 des proc\u00e9d\u00e9s de fabrication optimis\u00e9s (p. ex. glycolisation optimis\u00e9e), elles ont tendance \u00e0 avoir des demi-vies plus longues que leurs pr\u00e9d\u00e9cesseurs. Ces pr\u00e9parations ne sont toutefois pas consid\u00e9r\u00e9es comme des “demi-vies prolong\u00e9es” au sens strict.<\/p>\n

Les m\u00e9thodes utilis\u00e9es pour obtenir une demi-vie prolong\u00e9e sont bri\u00e8vement pr\u00e9sent\u00e9es ci-dessous.<\/p>\n

PEGylation :<\/strong> cette technique consiste \u00e0 attacher une \u00e0 plusieurs mol\u00e9cules de PEG de 20 \u00e0 60 kDa \u00e0 une mol\u00e9cule de facteur VIII ou IX. Les diff\u00e9rents fabricants utilisent \u00e0 cet \u00e9gard des concepts diff\u00e9rents. Il est essentiel que les mol\u00e9cules de PEG soient attach\u00e9es \u00e0 la mol\u00e9cule de facteur de telle sorte que son action h\u00e9mostasique ne soit pas compromise.<\/p>\n

L’enrobage par des mol\u00e9cules de PEG rend les mol\u00e9cules de facteur moins accessibles aux prot\u00e9ases, et la PEGylation entra\u00eene une augmentation de la taille et une meilleure solubilit\u00e9 dans l’eau. Tout cela conduit \u00e0 une demi-vie prolong\u00e9e des facteurs PEGyl\u00e9s [2].<\/p>\n

Technologie des prot\u00e9ines de fusion :<\/strong> la fusion d’une prot\u00e9ine de coagulation avec une autre prot\u00e9ine, qui a naturellement une demi-vie beaucoup plus longue dans la circulation sanguine, permet finalement d’augmenter la demi-vie de la prot\u00e9ine de coagulation elle-m\u00eame.<\/p>\n

Concr\u00e8tement, la r\u00e9gion Fc de l’immunoglobuline G (IgG-Fc) ou l’albumine recombinante sont utilis\u00e9es pour la fusion. Les IgG-Fc et l’albumine ont toutes deux des demi-vies tr\u00e8s longues, car elles sont prot\u00e9g\u00e9es de la d\u00e9gradation lysosomale par une sorte de m\u00e9canisme de recyclage [3].<\/p>\n

Modification de s\u00e9quence sp\u00e9cifique au site :<\/strong> cette technique consiste \u00e0 modifier la mol\u00e9cule de facteur VIII de mani\u00e8re \u00e0 ce qu’elle pr\u00e9sente une affinit\u00e9 de liaison nettement plus \u00e9lev\u00e9e avec sa mol\u00e9cule porteuse, le facteur von Willebrand. Le facteur von Willebrand a une demi-vie l\u00e9g\u00e8rement plus longue que celle du facteur VIII, soit environ 15 heures. En raison de la forte liaison de la mol\u00e9cule de facteur VIII \u00e0 la mol\u00e9cule de facteur von Willebrand , la demi-vie du facteur VIII se rapproche de celle du facteur von Willebrand [4].<\/p>\n

Prolongation de la demi-vie des produits FVIII : <\/strong>La demi-vie du facteur VIII est finalement limit\u00e9e par le facteur von Willebrand [5]. En effet, le facteur von Willebrand, en tant que prot\u00e9ine porteuse, prot\u00e8ge le facteur VIII contre la d\u00e9gradation prot\u00e9olytique. Toutes les mesures d\u00e9crites ci-dessus permettent donc au maximum de prolonger d’environ 1,5 fois la demi-vie du facteur VIII (environ 12 h). Ce n’est pas beaucoup, mais cela repr\u00e9sente d\u00e9j\u00e0 un progr\u00e8s mesurable sur le plan clinique. Par exemple, si un patient a besoin de trois injections par semaine avec un produit conventionnel, il pourrait atteindre les m\u00eames niveaux de vall\u00e9e avec deux injections par semaine avec un produit \u00e0 demi-vie prolong\u00e9e. En revanche, si le m\u00eame patient maintenait sa fr\u00e9quence d’injection de trois fois par semaine avec le nouveau produit, il pourrait obtenir des niveaux de vall\u00e9e nettement plus \u00e9lev\u00e9s. Cela serait par exemple utile si, malgr\u00e9 une prophylaxie r\u00e9guli\u00e8re, il avait jusqu’\u00e0 pr\u00e9sent des h\u00e9morragies de rupture [6]. Les produits de facteur VIII \u00e0 demi-vie prolong\u00e9e actuellement autoris\u00e9s en Suisse sont pr\u00e9sent\u00e9s dans le tableau 2 <\/strong>.<\/p>\n

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Allongement de la demi-vie des produits \u00e0 base de facteur IX :<\/strong> Le facteur IX normal de coagulation du sang a une demi-vie d’environ 18 \u00e0 20 heures. Contrairement au facteur VIII, le facteur IX n’est pas li\u00e9 \u00e0 une prot\u00e9ine porteuse. Les mesures d\u00e9crites ci-dessus ont donc un effet beaucoup plus impressionnant sur le facteur IX que sur le facteur VIII : la PEGylation et les prot\u00e9ines de fusion ont toutes deux pour effet de multiplier la demi-vie par 5, c’est-\u00e0-dire de la porter \u00e0 environ 90 heures.<\/p>\n

Ce r\u00e9sultat impressionnant ouvre la voie \u00e0 de nouvelles strat\u00e9gies th\u00e9rapeutiques. Les pr\u00e9parations de facteur IX \u00e0 demi-vie prolong\u00e9e ne doivent plus \u00eatre appliqu\u00e9es que toutes les une \u00e0 deux semaines pour la prophylaxie (les pr\u00e9parations de facteur IX normales environ deux fois par semaine) et il est malgr\u00e9 tout possible d’obtenir des taux de vall\u00e9e encore plus \u00e9lev\u00e9s [7]. Les produits de facteur IX \u00e0 demi-vie prolong\u00e9e actuellement autoris\u00e9s en Suisse sont pr\u00e9sent\u00e9s dans le tableau 3<\/strong>.<\/p>\n

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Approches th\u00e9rapeutiques alternatives<\/h2>\n

Outre les m\u00e9thodes susmentionn\u00e9es, qui ont toutes pour objectif d’optimiser le traitement de substitution par des concentr\u00e9s de facteurs, de nombreuses approches th\u00e9rapeutiques alternatives ont \u00e9t\u00e9 mises en place. Il s’agit d’essayer d’obtenir, par des manipulations cibl\u00e9es du syst\u00e8me de coagulation, une activation suffisante de la coagulation malgr\u00e9 l’h\u00e9mophilie existante, afin d’\u00e9viter au moins les saignements spontan\u00e9s. Les avantages potentiels d’un \u00e9cart par rapport au concept classique de substitution de facteurs sont, entre autres, d’\u00e9viter le probl\u00e8me du d\u00e9veloppement d’inhibiteurs et de permettre des formes d’administration alternatives.<\/p>\n

L’une de ces approches alternatives consiste \u00e0 bloquer l’inhibition physiologique de la coagulation. Concr\u00e8tement, les recherches visent \u00e0 inhiber ou \u00e0 r\u00e9guler \u00e0 la baisse le TFPI (Tissue Factor Pathway Inhibitor) ou l’antithrombine. Le fitusiran, par exemple, est une mol\u00e9cule qui peut cibler l’antithrombine. Cette mol\u00e9cule d’interf\u00e9rence ARN, qui peut \u00eatre appliqu\u00e9e par voie sous-cutan\u00e9e, inhibe sp\u00e9cifiquement la formation d’antithrombine. Cela se traduit dans le syst\u00e8me de coagulation par une meilleure g\u00e9n\u00e9ration de thrombine, ce qui permet un meilleur contr\u00f4le des saignements chez les patients h\u00e9mophiles [8]. Le fitusiran a d\u00e9j\u00e0 \u00e9t\u00e9 test\u00e9 cliniquement avec succ\u00e8s (phase 1\/2).<\/p>\n

Une autre substance int\u00e9ressante, qui suit jusqu’\u00e0 pr\u00e9sent avec succ\u00e8s un programme d’\u00e9tudes cliniques, est l’anticorps bi-sp\u00e9cifique emicizumab. Cet anticorps imite dans une certaine mesure la fonction du facteur VIII activ\u00e9 en se liant simultan\u00e9ment aux facteurs de coagulation IX et X, ce qui entra\u00eene une activation accrue du facteur X et donc une coagulation acc\u00e9l\u00e9r\u00e9e du sang. L’emicizumab peut \u00eatre inject\u00e9 par voie sous-cutan\u00e9e et il est \u00e9galement efficace en pr\u00e9sence d’inhibiteurs du facteur VIII. Cependant, l’anticorps n’atteint pas la m\u00eame efficacit\u00e9 biologique que le facteur de coagulation naturel VIII [9].<\/p>\n

Une autre approche th\u00e9rapeutique toujours en cours est la th\u00e9rapie g\u00e9nique. Des \u00e9tudes ont permis d’am\u00e9liorer l’activit\u00e9 endog\u00e8ne du facteur IX \u00e0 long terme chez des patients atteints d’h\u00e9mophilie B (s\u00e9v\u00e8re), mais aucune normalisation de l’activit\u00e9 du facteur IX n’a \u00e9t\u00e9 obtenue \u00e0 ce jour. Dans le cas de l’h\u00e9mophilie A, la th\u00e9rapie g\u00e9nique n’est pas encore techniquement possible [9].<\/p>\n

Conclusion<\/h2>\n

Les nombreux nouveaux produits qui ont \u00e9t\u00e9 lanc\u00e9s ces derniers mois et qui le seront dans les ann\u00e9es \u00e0 venir sont tr\u00e8s prometteurs. Certaines des pr\u00e9parations mentionn\u00e9es ont tout \u00e0 fait le potentiel de r\u00e9volutionner le traitement de l’h\u00e9mophilie. Il n’est toutefois pas encore clair si les co\u00fbts potentiellement \u00e9lev\u00e9s, notamment des approches th\u00e9rapeutiques alternatives discut\u00e9es ci-dessus, pourraient influencer l’utilisation clinique.<\/p>\n

En raison des nombreuses options dont nous disposons dans les pays d\u00e9velopp\u00e9s pour traiter l’h\u00e9mophilie, nous ne devons pas oublier qu’un grand nombre de ces patients n’ont toujours pas un acc\u00e8s suffisant aux concentr\u00e9s de facteurs.<\/p>\n

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Litt\u00e9rature :<\/p>\n

    \n
  1. Ljung R : Aspects du traitement prophylactique de l’h\u00e9mophilie. Journal de la thrombose. 2016;14(Suppl 1) : 30.<\/li>\n
  2. Ivens IA, et al : PEGylated therapeutic proteins for haemophilia treatment : a review for haemophilia caregivers. Haemophilia : the official journal of the World Federation of Hemophilia. 2013;19(1) : 11-20.<\/li>\n
  3. Powell JS : Concentrats de facteurs de clotting \u00e0 action prolong\u00e9e pour l’h\u00e9mophilie. Journal of thrombosis and haemostasis : JTH. 2015;13 Suppl 1 : S167-75.<\/li>\n
  4. Buyue Y, Liu T, et al : A single chain variant of factor VIII Fc fusion protein retains normal in vivo efficacy but exhibits altered in vitro activity. PloS one. 2014;9(11) : e113600.<\/li>\n
  5. Pipe SW, et al. : Life in the shadow of a dominant partner : the FVIII-VWF association and its clinical implications for hemophilia A. Blood. 2016.<\/li>\n
  6. Tiede A : Half-life extended factor VIII for the treatment of hemophilia A. Journal of thrombosis and haemostasis : JTH. 2015;13 Suppl 1 : S176-9.<\/li>\n
  7. Nazeef M, Sheehan JP : New developments in the management of moderate-to-severe hemophilia B. Journal of blood medicine. 2016;7 : 27-38.<\/li>\n
  8. Sehgal A, et al : Un ARNi th\u00e9rapeutique ciblant l’antithrombine pour r\u00e9\u00e9quilibrer le syst\u00e8me de coagulation et promouvoir l’h\u00e9mostase dans l’h\u00e9mophilie. Nature medicine. 2015;21(5) : 492-7.<\/li>\n
  9. Shima M, Hanabusa H, Taki M, et al. : Fonction mim\u00e9tique du facteur VIII de l’anticorps bisp\u00e9cifique humain dans l’h\u00e9mophilie A. The New England journal of medicine. 2016;374(21) : 2044-53.<\/li>\n<\/ol>\n

     <\/p>\n

    InFo ONKOLOGIE & H\u00c4MATOLOGIE 2017 ; 5(1) : 5-9<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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