{"id":340112,"date":"2017-03-28T02:00:00","date_gmt":"2017-03-28T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/la-therapie-ciblee-sur-les-cellules-b-sous-la-loupe-que-peut-on-attendre\/"},"modified":"2017-03-28T02:00:00","modified_gmt":"2017-03-28T00:00:00","slug":"la-therapie-ciblee-sur-les-cellules-b-sous-la-loupe-que-peut-on-attendre","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/la-therapie-ciblee-sur-les-cellules-b-sous-la-loupe-que-peut-on-attendre\/","title":{"rendered":"La th\u00e9rapie cibl\u00e9e sur les cellules B sous la loupe – que peut-on attendre ?"},"content":{"rendered":"

La d\u00e9pl\u00e9tion des cellules B, et donc les r\u00e9sultats de l’\u00e9tude ORATORIO r\u00e9cemment publi\u00e9s dans le New England Journal of Medicine, \u00e9taient \u00e9galement sur toutes les l\u00e8vres lors du forum ACTRIMS 2017. Notamment parce que la proc\u00e9dure d’autorisation de mise sur le march\u00e9 est actuellement en cours aux \u00c9tats-Unis. Il s’agit maintenant de classer les donn\u00e9es et de v\u00e9rifier leur pertinence clinique. Le congr\u00e8s a \u00e9t\u00e9 l’occasion de revenir sur certaines conclusions int\u00e9ressantes \u00e0 ce sujet. O\u00f9 se situera le nouvel anticorps – et donc le premier traitement cibl\u00e9 sur les cellules B dans la SEP – dans l’\u00e9ventail des th\u00e9rapies ?<\/strong><\/p>\n

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Lors des pr\u00e9c\u00e9dentes conf\u00e9rences ECTRIMS, il \u00e9tait d\u00e9j\u00e0 difficile de ne pas aborder le th\u00e8me de la d\u00e9pl\u00e9tion des cellules B dans la SEP, tant il \u00e9tait au c\u0153ur des discussions. Entre-temps, ORATORIO, une \u00e9tude de phase III \u00e9valuant l’anticorps ocrelizumab dans la scl\u00e9rose en plaques (SEP) primaire progressive, a \u00e9t\u00e9 publi\u00e9e dans le NEJM [1]. L’anticorps, qui cible s\u00e9lectivement les lymphocytes B CD20 positifs, a montr\u00e9 chez 732 patients randomis\u00e9s une r\u00e9duction significative du risque de 24% (32,9% vs. 39,3%) sur des crit\u00e8res secondaires tels que la progression sur une p\u00e9riode de 24 semaines, une r\u00e9duction significative du risque de 25% (29,6% vs 35,7%), une aggravation moins importante sur le 25-Foot Timed Walk (T25-FW) de 38,9% apr\u00e8s 120 semaines (contre 55,1% avec le placebo) et une diminution moins importante du volume c\u00e9r\u00e9bral.<\/p>\n

La tol\u00e9rance a \u00e9t\u00e9 jug\u00e9e provisoirement bonne, comme dans les \u00e9tudes parall\u00e8les sur l’\u00e9volution par pouss\u00e9es. Bien que l’anticorps administr\u00e9 par voie intraveineuse ait entra\u00een\u00e9 davantage de r\u00e9actions li\u00e9es \u00e0 la perfusion, d’infections des voies respiratoires sup\u00e9rieures et d’herp\u00e8s oral, aucune diff\u00e9rence cliniquement significative n’a \u00e9t\u00e9 observ\u00e9e en termes de taux d’\u00e9v\u00e9nements ind\u00e9sirables graves et d’infections. Des tumeurs ont \u00e9t\u00e9 observ\u00e9es chez 2,3% (ocrelizumab) et 0,8% (placebo) des participants.<\/p>\n

Classement des r\u00e9sultats<\/h2>\n

Lors du Forum ACTRIMS 2017, les participants se sont accord\u00e9s \u00e0 dire que ces r\u00e9sultats \u00e9taient particuli\u00e8rement pertinents pour les patients atteints de SEP primaire progressive, l’anticorps CD20 \u00e9tant la premi\u00e8re substance \u00e0 avoir permis de freiner cette forme de SEP dans une \u00e9tude de phase III. La SEP primaire progressive se caract\u00e9rise par une accumulation constante de handicaps d\u00e8s le d\u00e9but de la maladie (avec\/sans plateaux temporaires dans la progression). Freiner la progression du handicap est donc ici un objectif th\u00e9rapeutique important, qui n’a jusqu’\u00e0 pr\u00e9sent gu\u00e8re \u00e9t\u00e9 atteint dans les essais cliniques [2\u20134]. L’ocr\u00e9lizumab devrait changer la donne. En outre, la substance active est \u00e9tudi\u00e9e dans deux autres \u00e9tudes de phase III sur la SEP r\u00e9mittente (OPERA) [5], o\u00f9 l’on a constat\u00e9 un effet nettement plus favorable qu’avec un traitement par interf\u00e9ron \u00e0 haute dose. Il s’agit maintenant d’attendre les donn\u00e9es \u00e0 long terme, ce qui sera pertinent \u00e0 la fois en termes d’efficacit\u00e9 et de s\u00e9curit\u00e9.<\/p>\n

La v\u00e9ritable nouveaut\u00e9 de l’ocrelizumab est son approche th\u00e9rapeutique. Au lieu de cibler les cellules T responsables de l’attaque des gaines de my\u00e9line des nerfs du syst\u00e8me nerveux central, comme le font la plupart des m\u00e9dicaments contre la SEP, l’anticorps se lie aux prot\u00e9ines de surface CD20 exprim\u00e9es sur certaines cellules B (plus pr\u00e9cis\u00e9ment sur les prog\u00e9niteurs B jusqu’au stade de blast plasmatique, mais ni sur les cellules B souches\/pro B, ni sur les plasmocytes, ce qui pr\u00e9serve des fonctions importantes du syst\u00e8me immunitaire).<\/p>\n

Le r\u00f4le des cellules B a longtemps \u00e9t\u00e9 sous-estim\u00e9 par les chercheurs. Cependant, les cellules B qui migrent dans le SNC ont le potentiel d’influencer fondamentalement la physiopathologie de la SEP par diff\u00e9rents m\u00e9canismes. Leurs fonctions incluent la production de cytokines et d’auto-anticorps, ainsi que la pr\u00e9sentation\/costimulation d’antig\u00e8nes, qui pourraient toutes contribuer directement ou indirectement \u00e0 l’endommagement de la gaine de my\u00e9line ou des axones, et donc au handicap des patients atteints de SEP.<\/p>\n

Le d\u00e9veloppement acc\u00e9l\u00e9r\u00e9 de l’ocrelizumab a \u00e9t\u00e9 pr\u00e9c\u00e9d\u00e9 par la d\u00e9couverte que le rituximab, qui d\u00e9truit \u00e9galement les cellules B de mani\u00e8re s\u00e9lective, permettait d’obtenir des r\u00e9sultats surprenants dans la SEP. M\u00eame dans la forme progressive primaire, qui n’a gu\u00e8re \u00e9t\u00e9 trait\u00e9e efficacement jusqu’\u00e0 pr\u00e9sent, on obtient un ralentissement de la progression – du moins chez les jeunes patients et ceux dont les l\u00e9sions s’enrichissent en gadolinium [3]. Le d\u00e9veloppement d’un anticorps anti-CD20 plus r\u00e9cent, cette fois-ci enti\u00e8rement humanis\u00e9 (le rituximab est un anticorps chim\u00e9rique souris\/humain), promet une meilleure tol\u00e9rance. La d\u00e9cision de ne plus investir dans l'”ancien repr\u00e9sentant” rituximab, mais de promouvoir l’ocrelizumab \u00e0 sa place, est bien s\u00fbr \u00e9galement li\u00e9e \u00e0 l’expiration du brevet du rituximab.<\/p>\n

Conform\u00e9ment aux r\u00e9sultats obtenus avec le rituximab, les participants \u00e0 l’\u00e9tude ORATORIO \u00e9taient plus jeunes ou plus \u00e2g\u00e9s. ne souffraient pas de SEP depuis plus de 10 ou 15 ans (selon le degr\u00e9 de handicap). La population a donc \u00e9t\u00e9 “enrichie”, comme on le dirait en anglais, ce qui a peut-\u00eatre encore favoris\u00e9 les r\u00e9sultats positifs. Nous verrons si cette s\u00e9lection se refl\u00e8te dans le texte d’admission. Il est certain que l’ocrelizumab est une substance active puissante – son activit\u00e9 anti-inflammatoire en est la preuve la plus \u00e9vidente.<\/p>\n

NEP – un crit\u00e8re d’\u00e9valuation cliniquement pertinent<\/h2>\n

Aujourd’hui, dans une autre analyse de l’\u00e9tude ORATORIO, pr\u00e9sent\u00e9e au Forum ACTRIMS 2017, les chercheurs se sont demand\u00e9 dans quelle mesure la progression du handicap se refl\u00e9tait \u00e0 l’inverse dans ce que l’on appelle la “no evidence of progression” (NEP). Le NEP est un crit\u00e8re composite cliniquement pertinent qui, outre l’EDSS, comprend d’autres mesures importantes du handicap, \u00e0 savoir le test Nine-Hole-Peg (9HPT) et le T25-FW. Ceux-ci permettent de savoir si la maladie s’est effectivement stabilis\u00e9e sur le plan clinique. Le 9HPT \u00e9value le temps n\u00e9cessaire au patient pour placer neuf broches dans des trous pr\u00e9vus \u00e0 cet effet et pour les retirer ensuite. Ce test fournit une bonne sensibilit\u00e9 pour \u00e9valuer la dext\u00e9rit\u00e9 manuelle chez les patients atteints de SEP. Le T25-FW consiste \u00e0 demander au patient de marcher 25 pieds aussi rapidement et s\u00fbrement que possible. Le temps est alors chronom\u00e9tr\u00e9. Concr\u00e8tement, le point final du NEP (figure 1)<\/strong> demandait<\/p>\n

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  • pas de progression du handicap sur l’EDSS<\/li>\n
  • pas de progression de \u226520% dans les membres sup\u00e9rieurs (9HPT)<\/li>\n
  • pas de progression de \u226520% en cours (T25-FW).<\/li>\n<\/ul>\n

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    Pour l’analyse exploratoire, les chercheurs ont pu \u00e9valuer les donn\u00e9es de 691 patients sur un total de 732, et ce sur une p\u00e9riode allant de la ligne de base \u00e0 120 semaines. Il en est ressorti une augmentation relative de 47% de la probabilit\u00e9 de ne pas conna\u00eetre de progression du handicap dans aucun des trois tests avec l’ocrelizumab (RR 1,47, IC \u00e0 95% 1,17-1,84, p=0,0006). Concr\u00e8tement, 42,7% du groupe ocrelizumab, mais seulement 29,1% du groupe placebo, ont atteint la NEP. M\u00eame en dissociant le crit\u00e8re d’\u00e9valuation composite, les avantages de l’anticorps anti-CD20 sont rest\u00e9s \u00e9vidents (tableau 1).<\/strong><\/p>\n

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    \"\"<\/p>\n

     <\/p>\n

    Le b\u00e9n\u00e9fice de l’ocr\u00e9lizumab dans la NEP compl\u00e8te de mani\u00e8re coh\u00e9rente les r\u00e9sultats des crit\u00e8res d’\u00e9valuation primaires et secondaires d’ORATORIO. L’image globale est celle d’un ralentissement du handicap, tant au niveau des membres sup\u00e9rieurs que des membres inf\u00e9rieurs. Pour les patients atteints de SEP primaire progressive, il s’agit d’une bonne nouvelle (longtemps attendue). Les r\u00e9sultats dans la SEP r\u00e9mittente des \u00e9tudes OPERA sont \u00e9galement prometteurs. Reste \u00e0 savoir quel sera finalement le texte d’admission. La FDA rendra sa d\u00e9cision fin mars, c’est-\u00e0-dire ces jours-ci. En attendant, la substance active continuera certainement \u00e0 faire parler d’elle lors des congr\u00e8s sur la SEP.<\/p>\n

    Source : Americas Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ACTRIMS) Forum, 23-25 f\u00e9vrier 2017, Orlando<\/em><\/p>\n

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    Litt\u00e9rature :<\/p>\n

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    1. Montalban X, et al : Ocrelizumab versus Placebo in Primary Progressive Multiple Sclerosis. N Engl J Med 2017 ; 376 : 209-220.<\/li>\n
    2. Wolinsky JS, et al : Glatiramer acetate in primary progressive multiple sclerosis : results of a multinational, multicenter, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Neurol 2007 ; 61 : 14-24.<\/li>\n
    3. Hawker K, et al : Rituximab chez les patients atteints de scl\u00e9rose en plaques progressive primaire : r\u00e9sultats d’un essai multicentrique randomis\u00e9 en double aveugle avec contr\u00f4le par placebo. Ann Neurol 2009 ; 66 : 460-471.<\/li>\n
    4. Lublin F, et al : Oral fingolimod in primary progressive multiple sclerosis (INFORMS) : a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2016 ; 387 : 1075-1084.<\/li>\n
    5. Hauser SL, et al : Ocrelizumab versus Interferon Beta-1a dans la scl\u00e9rose en plaques en phase de r\u00e9mission. N Engl J Med 2017 ; 376 : 221-234.<\/li>\n<\/ol>\n

       <\/p>\n

      InFo NEUROLOGIE & PSYCHIATRIE 2017 ; 15(2) : 33-36<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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