{"id":340394,"date":"2017-01-13T02:00:00","date_gmt":"2017-01-13T01:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/toxicite-cutanee-et-alopecie\/"},"modified":"2017-01-13T02:00:00","modified_gmt":"2017-01-13T01:00:00","slug":"toxicite-cutanee-et-alopecie","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/toxicite-cutanee-et-alopecie\/","title":{"rendered":"Toxicit\u00e9 cutan\u00e9e et alop\u00e9cie"},"content":{"rendered":"<p><strong>Les th\u00e9rapies oncologiques \u00e9voluent rapidement et un grand nombre de nouvelles substances sont disponibles. Il est important d&#8217;apprendre \u00e0 les identifier, non seulement en termes d&#8217;utilisation, mais aussi en termes d&#8217;effets ind\u00e9sirables attendus. Conform\u00e9ment \u00e0 la nature de nombreuses chimioth\u00e9rapies classiques en oncologie, ce sont surtout les tissus \u00e0 division rapide qui sont touch\u00e9s par les effets ind\u00e9sirables. Mais ces derni\u00e8res ann\u00e9es, le syst\u00e8me immunitaire a \u00e9galement pu \u00eatre utilis\u00e9 \u00e0 des fins th\u00e9rapeutiques contre les cellules malignes. Il s&#8217;agit d&#8217;un nouveau spectre d&#8217;effets secondaires qui se distingue clairement de la chimioth\u00e9rapie classique en termes d&#8217;apparition et de pr\u00e9sentation clinique.<\/strong><\/p>\n<p> <!--more--> <\/p>\n<h2 id=\"alopecie\">Alop\u00e9cie<\/h2>\n<p>L&#8217;alop\u00e9cie est l&#8217;effet secondaire le plus fr\u00e9quent de la chimioth\u00e9rapie, qui survient dans environ la moiti\u00e9 des traitements. Dans ce cas, l&#8217;efluvium dystrophique anag\u00e8ne est plus fr\u00e9quent, en raison de l&#8217;interruption brutale du cycle du follicule pileux due \u00e0 l&#8217;effet toxique sur les k\u00e9ratinocytes \u00e0 division rapide dans la matrice \u00e9pith\u00e9liale du bulbe pileux. La s\u00e9v\u00e9rit\u00e9 de l&#8217;alop\u00e9cie d\u00e9pend de la dose de m\u00e9dicament, de la demi-vie de la substance active et de la dur\u00e9e du traitement complet. Les causes sont principalement les alkylants, les antracyclines, les antibiotiques antitumoraux et les inhibiteurs de la topo-isom\u00e9rase [1]. Comme les cellules souches se divisent lentement, elles ne sont g\u00e9n\u00e9ralement pas affect\u00e9es et l&#8217;alop\u00e9cie est g\u00e9n\u00e9ralement r\u00e9versible. Des exceptions peuvent \u00eatre les th\u00e9rapies \u00e0 haute dose d&#8217;endoxan et de busulfan combin\u00e9es \u00e0 une irradiation du corps entier pour pr\u00e9parer une greffe de moelle osseuse.<\/p>\n<p>Le refroidissement du cuir chevelu est une intervention pr\u00e9ventive possible [2]. Dans le cadre d&#8217;une \u00e9tude de faisabilit\u00e9 men\u00e9e par le Centre du sein de Zurich, le refroidissement contr\u00f4l\u00e9 du cuir chevelu \u00e0 l&#8217;aide d&#8217;un syst\u00e8me de casquettes r\u00e9frig\u00e9rantes (Sysmex <sup>DigniCap\u00ae<\/sup>) pendant l&#8217;administration des cytostatiques a \u00e9t\u00e9 \u00e9tudi\u00e9 <strong>(Fig.&nbsp;1).<\/strong><\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p><img fetchpriority=\"high\" decoding=\"async\" class=\" size-full wp-image-8120\" alt=\"\" src=\"https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2017\/01\/abb1_20_1.jpg\" style=\"height:330px; width:400px\" width=\"1100\" height=\"907\" srcset=\"https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2017\/01\/abb1_20_1.jpg 1100w, https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2017\/01\/abb1_20_1-800x660.jpg 800w, https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2017\/01\/abb1_20_1-120x99.jpg 120w, https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2017\/01\/abb1_20_1-90x74.jpg 90w, https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2017\/01\/abb1_20_1-320x264.jpg 320w, https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2017\/01\/abb1_20_1-560x462.jpg 560w\" sizes=\"(max-width: 1100px) 100vw, 1100px\" \/><\/p>\n<p>\nSon mode d&#8217;action repose d&#8217;une part sur la constriction des vaisseaux sanguins du cuir chevelu, ce qui r\u00e9duit la quantit\u00e9 de m\u00e9dicaments qui parviennent \u00e0 la racine des cheveux. De plus, l&#8217;absorption de substances actives toxiques par les cellules cili\u00e9es est r\u00e9duite par les basses temp\u00e9ratures. Lors d&#8217;une analyse interm\u00e9diaire, les patientes ont pr\u00e9sent\u00e9 peu d&#8217;effets secondaires pertinents ou seulement des effets transitoires tels que des maux de t\u00eate, une sensation de froid, une lourdeur de la t\u00eate, des douleurs au cou et des rougeurs de la peau. Selon les \u00e9tudes disponibles, la crainte que les m\u00e9tastases du cuir chevelu soient plus fr\u00e9quentes avec un traitement de refroidissement du cuir chevelu n&#8217;est pas justifi\u00e9e, car dans les p\u00e9riodes d&#8217;observation indiqu\u00e9es, les m\u00e9tastases ne sont pas plus fr\u00e9quentes qu&#8217;avec une chimioth\u00e9rapie sans un tel refroidissement du cuir chevelu [3]. En fonction de la composition de la chimioth\u00e9rapie, les cheveux de la t\u00eate ont pu \u00eatre conserv\u00e9s avec succ\u00e8s et de mani\u00e8re esth\u00e9tique chez plus de la moiti\u00e9 des patientes.<\/p>\n<h2 id=\"toxicite-de-la-peau-et-des-muqueuses\">Toxicit\u00e9 de la peau et des muqueuses<\/h2>\n<p><strong>Les cytostatiques :<\/strong> Les antim\u00e9tabolites (5-FU, MTX, pemetrexed) et les antibiotiques antitumoraux (DOX, IDA, EPR, BLE) en particulier, mais aussi les taxanes, provoquent une stomatite dose-d\u00e9pendante. La plupart du temps, elle gu\u00e9rit spontan\u00e9ment, mais une aplasie peut entra\u00eener des infections compliqu\u00e9es. Les facteurs de risque suppl\u00e9mentaires sont la parodontose, les caries, un mauvais \u00e9tat nutritionnel et une x\u00e9rostomie cons\u00e9cutive \u00e0 une radioth\u00e9rapie. D&#8217;autres substances toxiques pour les muqueuses peuvent entra\u00eener une cystite (cyclophosfamide, ifosfamide, plus rarement \u00e9topophos) ou une ent\u00e9rite (5-FU, cap\u00e9citabine, irinot\u00e9can, m\u00e9thotrexate, raltitrexet, plus rarement \u00e9piphyllotoxine, cytosine-arabinoside et cisplatine). Des substances comme l&#8217;antifolate pemetrexed (<sup>Alimta\u00ae<\/sup>), utilis\u00e9 en monoth\u00e9rapie ou en association, produisent des effets secondaires cutan\u00e9o-muqueux (exanth\u00e8me 30%, mucosite et diarrh\u00e9e 5%) [4]. Bien que les effets secondaires cutan\u00e9s soient souvent rapport\u00e9s de mani\u00e8re non sp\u00e9cifique sous le nom de &#8220;skin-rash&#8221;, des r\u00e9sultats et des diagnostics sp\u00e9cifiques peuvent \u00eatre observ\u00e9s. On observe ainsi des alop\u00e9cies, une vascularite urticarienne, une pustulose exanth\u00e9matique aigu\u00eb g\u00e9n\u00e9ralis\u00e9e, une n\u00e9crolyse \u00e9pidermique toxique, une dermatite de rappel radiologique et un pityriasis lich\u00e9no\u00efde. Les modifications cutan\u00e9es apparaissent g\u00e9n\u00e9ralement peu de temps apr\u00e8s le d\u00e9but du traitement [5].<\/p>\n<p><strong>Inhibiteurs de l&#8217;EGFR :<\/strong> les inhibiteurs de l&#8217;EGFR tels que l&#8217;erlotinib, le gefitinib, le cetuximab ou le panitumumab sont utilis\u00e9s avec succ\u00e8s depuis quelques ann\u00e9es pour traiter un certain nombre de tumeurs solides. Des exanth\u00e8mes papulo-pustuleux caract\u00e9ristiques, des paronychies, une x\u00e9rodermie, un prurit et une alop\u00e9cie sont pr\u00e9sents chez 50 \u00e0 100 % des patients [6,7]. De m\u00eame, l&#8217;association du lapatinib (<sup>Tyverb\u00ae<\/sup>; pan-HER TKI) et de la cap\u00e9citabine (antifolate) entra\u00eene r\u00e9guli\u00e8rement des modifications l\u00e9g\u00e8res et parfois graves de la peau et des muqueuses. Cela comprend l&#8217;\u00e9ryth\u00e8me (47%), le prurit, la paronychie et la stomatite, mais aussi les pustules, le syndrome mains-pieds (54%), les ampoules, la diarrh\u00e9e (grade 3-4, jusqu&#8217;\u00e0 20%) et la pneumonie interstitielle, et n\u00e9cessite une prise en charge proactive ainsi qu&#8217;une consultation dermatologique avec recherche d&#8217;une allergie m\u00e9dicamenteuse [8].<\/p>\n<p><strong>Inhibiteurs de CDK4\/6 : <\/strong>une autre classe de substances prometteuses est celle des inhibiteurs de CDK4\/6 (cycline-dependent kinase), qui sont utilis\u00e9s dans le cancer du sein en combinaison avec des antihormones comme les inhibiteurs de l&#8217;aromatase et qui sont \u00e9galement utilis\u00e9s dans une sous-forme de liposarcome [9]. Parmi la premi\u00e8re g\u00e9n\u00e9ration de ces inhibiteurs, le flavopiridol est la substance la plus \u00e9tudi\u00e9e. Les toxicit\u00e9s sont similaires \u00e0 celles des cytostatiques classiques, avec une inflammation au site de perfusion, des effets secondaires gastro-intestinaux et une neutrop\u00e9nie s\u00e9v\u00e8re.<\/p>\n<p>Un inhibiteur r\u00e9cent en cours d&#8217;\u00e9tude clinique est par exemple le palbociclib, qui a re\u00e7u l&#8217;approbation de la FDA depuis f\u00e9vrier 2015 en tant que traitement de premi\u00e8re ligne du cancer du sein postm\u00e9nopausique avanc\u00e9 ER+\/Her2 n\u00e9gatif en association avec le l\u00e9trozole. Les effets secondaires ont \u00e9t\u00e9 l\u00e9gers \u00e0 mod\u00e9r\u00e9s, la my\u00e9losuppression \u00e9tant plus souvent dose-limitante.<\/p>\n<p><strong>Inhibiteur de m-TOR : <\/strong>toujours chez les patientes atteintes d&#8217;un cancer du sein, l&#8217;utilisation de l&#8217;inhibiteur de m-TOR \u00e9v\u00e9rolimus en association avec le l\u00e9trozole (inhibiteur de l&#8217;aromatase) a par exemple \u00e9t\u00e9 \u00e9tudi\u00e9e dans le cadre de l&#8217;\u00e9tude Bolero 2 [10]. En formant un complexe avec la prot\u00e9ine mTOR (&#8220;mammalian Target of Rapamycin&#8221;), celle-ci est inactiv\u00e9e. mTOR fait partie des deux complexes prot\u00e9iques mTORC1 et mTORC2 qui, par le biais de diff\u00e9rentes voies de transduction du signal, favorisent notamment la transcription et la traduction de diverses prot\u00e9ines et, par cons\u00e9quent, la prolif\u00e9ration des cellules tumorales, mais aussi des lymphocytes T. L&#8217;inhibition de mTOR emp\u00eache donc \u00e0 la fois l&#8217;activation et la progression des cellules T de la phase G1 \u00e0 la phase S du cycle cellulaire. La survie sans progression des patientes, en tant que crit\u00e8re d&#8217;\u00e9valuation principal, a montr\u00e9 un net avantage pour l&#8217;association des deux substances par rapport \u00e0 la monoth\u00e9rapie par le l\u00e9trozole. Cependant, un \u00e9ventail d&#8217;effets secondaires s\u00e9rieux a \u00e9t\u00e9 constat\u00e9. Dans l&#8217;\u00e9tude BOLERO, les stomatites (56%), les diarrh\u00e9es (30%), les rashs (36%) et les pneumonies non infectieuses (12%) ont souvent n\u00e9cessit\u00e9 un traitement et ont parfois entra\u00een\u00e9 l&#8217;arr\u00eat du traitement. Les patientes doivent donc faire attention \u00e0 leur hygi\u00e8ne buccale, utiliser une solution de rin\u00e7age buccal \u00e0 titre pr\u00e9ventif et signaler imm\u00e9diatement toute difficult\u00e9 respiratoire.<\/p>\n<p><strong>Immunoth\u00e9rapie &#8211; Inhibiteurs de points de contr\u00f4le :<\/strong> Avec une survie globale prolong\u00e9e dans le m\u00e9lanome m\u00e9tastatique gr\u00e2ce au traitement par l&#8217;inhibiteur de points de contr\u00f4le immunitaires ipilimumab (anti-CTLA4, <sup>Yervoy\u00ae<\/sup>), 2010 a vu le lancement de la classe de substances des inhibiteurs de points de contr\u00f4le, c&#8217;est-\u00e0-dire des anticorps qui bloquent les points de contr\u00f4le CTLA-4, PD-1 et PD-1L <strong>(fig.&nbsp;2).<\/strong><\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p><img decoding=\"async\" class=\"size-full wp-image-8121 lazyload\" alt=\"\" data-src=\"https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2017\/01\/abb2_23.jpg\" style=\"--smush-placeholder-width: 1100px; --smush-placeholder-aspect-ratio: 1100\/1381;height:502px; width:400px\" width=\"1100\" height=\"1381\" data-srcset=\"https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2017\/01\/abb2_23.jpg 1100w, https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2017\/01\/abb2_23-800x1004.jpg 800w, https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2017\/01\/abb2_23-120x151.jpg 120w, https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2017\/01\/abb2_23-90x113.jpg 90w, https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2017\/01\/abb2_23-320x402.jpg 320w, https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2017\/01\/abb2_23-560x703.jpg 560w\" data-sizes=\"(max-width: 1100px) 100vw, 1100px\" src=\"data:image\/svg+xml;base64,PHN2ZyB3aWR0aD0iMSIgaGVpZ2h0PSIxIiB4bWxucz0iaHR0cDovL3d3dy53My5vcmcvMjAwMC9zdmciPjwvc3ZnPg==\" \/><\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p>Les inhibiteurs de points de contr\u00f4le ont \u00e9t\u00e9 utilis\u00e9s jusqu&#8217;\u00e0 pr\u00e9sent pour traiter diff\u00e9rentes tumeurs telles que les cancers bronchiques [11], les cancers des cellules r\u00e9nales [12], les m\u00e9lanomes [13], les tumeurs de la t\u00eate et du cou [14] et les cancers de la vessie [15]. Cependant, le d\u00e9veloppement initial a \u00e9t\u00e9 fortement influenc\u00e9 par les nouveaux effets secondaires des inhibiteurs de points de contr\u00f4le et a failli emp\u00eacher leur succ\u00e8s. Environ 5 \u00e0 15% des patients ont pr\u00e9sent\u00e9 des effets secondaires graves, qui s&#8217;expliquent par l&#8217;activation du syst\u00e8me immunitaire contre les tissus sains. Il en r\u00e9sulte une auto-immunit\u00e9 induite de mani\u00e8re iatrog\u00e8ne, qui affecte particuli\u00e8rement la peau et le tractus gastro-intestinal. Les deux syst\u00e8mes d&#8217;organes se distinguent \u00e9galement dans des conditions physiologiques par le fait qu&#8217;il existe une interaction intense entre le syst\u00e8me immunitaire et le syst\u00e8me d&#8217;organes. Pour ne pas laisser se d\u00e9velopper l&#8217;auto-immunit\u00e9, les points de contr\u00f4le sont tr\u00e8s importants dans des conditions physiologiques. Il n&#8217;est donc pas surprenant que le blocage des checkpoints entra\u00eene des effets secondaires dans ce domaine en particulier.<\/p>\n<p>Les modifications immunologiques de la peau chez les patients recevant des inhibiteurs de points de contr\u00f4le [16] comprennent un prurit jusqu&#8217;\u00e0 30%, des exanth\u00e8mes morbilliformes (10-50%) et des d\u00e9pigmentations de type vitiligo. Les exanth\u00e8mes l\u00e9gers peuvent \u00eatre trait\u00e9s par des soins cutan\u00e9s locaux et des st\u00e9ro\u00efdes locaux. Cependant, si des exanth\u00e8mes maculo-papuleux \u00e9tendus et \u00e9ventuellement des cloques apparaissent, en particulier sur les muqueuses, les inhibiteurs de point de contr\u00f4le doivent \u00eatre imm\u00e9diatement arr\u00eat\u00e9s et un traitement syst\u00e9mique par st\u00e9ro\u00efdes doit \u00eatre instaur\u00e9. En cas d&#8217;effets secondaires muco-cutan\u00e9s graves, les inhibiteurs de point de contr\u00f4le ne doivent pas \u00eatre r\u00e9introduits. La r\u00e9duction de la dose n&#8217;est pas une mesure visant \u00e0 am\u00e9liorer la tol\u00e9rance, car il n&#8217;existe pas de relation claire entre la dose et l&#8217;effet dans la classe de substances des inhibiteurs de points de contr\u00f4le. Cela est particuli\u00e8rement vrai si le syst\u00e8me immunitaire est d\u00e9j\u00e0 activ\u00e9 par des inhibiteurs de points de contr\u00f4le. C&#8217;est pourquoi, en cas d&#8217;effets secondaires graves, l&#8217;inhibiteur de point de contr\u00f4le doit \u00eatre interrompu jusqu&#8217;\u00e0 ce que les effets secondaires disparaissent. Ensuite, il faut soigneusement \u00e9valuer la possibilit\u00e9 de recommencer. Les l\u00e9sions cutan\u00e9es plus rares comprennent le prurigo nodulaire, l&#8217;exanth\u00e8me lich\u00e9no\u00efde, les \u00e9ruptions papulo-pustuleuses, les ulc\u00e8res, la photosensibilit\u00e9 et le rappel de radiation [17].<\/p>\n<p>Dans le cas du m\u00e9lanome, l&#8217;utilisation de m\u00e9dicaments dits &#8220;cibl\u00e9s&#8221; a progress\u00e9 rapidement, de sorte qu&#8217;en plus des inhibiteurs de points de contr\u00f4le, des th\u00e9rapies combin\u00e9es sont d\u00e9sormais test\u00e9es [18]. <strong> Le tableau&nbsp;1<\/strong> donne un aper\u00e7u des traitements syst\u00e9miques, de leurs effets et de leurs effets secondaires, y compris ceux sur la peau et les muqueuses<strong>.<\/strong> Les effets secondaires cutan\u00e9s peuvent inclure, outre le rash, des dermatoses inflammatoires, des k\u00e9ratoses et des n\u00e9oplasmes \u00e9pidermo\u00efdes b\u00e9nins et malins.<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p><img decoding=\"async\" class=\"size-full wp-image-8122 lazyload\" alt=\"\" data-src=\"https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2017\/01\/tab1_21.jpg\" style=\"--smush-placeholder-width: 1100px; --smush-placeholder-aspect-ratio: 1100\/643;height:351px; width:600px\" width=\"1100\" height=\"643\" src=\"data:image\/svg+xml;base64,PHN2ZyB3aWR0aD0iMSIgaGVpZ2h0PSIxIiB4bWxucz0iaHR0cDovL3d3dy53My5vcmcvMjAwMC9zdmciPjwvc3ZnPg==\"><\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p>En conclusion, en cas de doute sur l&#8217;apparition d&#8217;une toxicit\u00e9 cutan\u00e9o-muqueuse due aux inhibiteurs de point de contr\u00f4le, la dose suivante doit \u00eatre omise. L&#8217;\u00e9volution clinique d\u00e9termine ensuite les mesures \u00e0 prendre. En cas de doute, il convient de prendre rapidement contact avec l&#8217;oncologue traitant. Dans ce cas, une saisie en temps r\u00e9el des sympt\u00f4mes au moyen de syst\u00e8mes \u00e9lectroniques et li\u00e9s au patient (APPs) pourrait \u00eatre utilis\u00e9e de mani\u00e8re judicieuse \u00e0 l&#8217;avenir [19].<\/p>\n<p>\nLitt\u00e9rature :<\/p>\n<ol>\n<li>Chon SY, et al : Alop\u00e9cie induite par la chimioth\u00e9rapie. J Am Acad Dermatol. 2012 ; 67 : e37-47.<\/li>\n<li>Young A, et al : The use of scalp cooling for chemotherapy-induced hair loss. Br J Nurs. 2016 ; 25 : S22.<\/li>\n<li>van den Hurk CJ, et al : Scalp cooling for hair preservation and associated characteristics in 1411 chemotherapy patients &#8211; results of the Dutch Scalp Cooling Registry. Acta Oncol. 2012 ; 51(4) : 497-504.<\/li>\n<li>Trojan A, et al : Effets adverses de la chimioth\u00e9rapie sur la peau et les membranes muqueuses. Review. Praxis (Berne 1994). 2002 ; 91(24) : 1078-87.<\/li>\n<li>Pi\u00e9rard-Franchimont C, et al : Revisiting cutaneous adverse reactions to pemetrexed. Oncol Lett. 2011 ; 2 : 769-772.<\/li>\n<li>Gerber PA, et al. : Traitement avec des inhibiteurs du r\u00e9cepteur du facteur de croissance \u00e9pidermique. Spectre des effets secondaires cutan\u00e9s Dermatologue. 2010 ; 61 : 654-61.<\/li>\n<li>Macdonald JB, et al : Effets ind\u00e9sirables cutan\u00e9s des th\u00e9rapies cibl\u00e9es : Partie I : Inhibiteurs de la membrane cellulaire. J Am Acad Dermatol. 2015 ; 72 : 203-18.<\/li>\n<li>Bachelot T, et al : Lapatinib plus cap\u00e9citabine chez les patients pr\u00e9sentant des m\u00e9tastases c\u00e9r\u00e9brales non pr\u00e9c\u00e9demment trait\u00e9es d&#8217;un cancer du sein m\u00e9tastatique HER2-positif (LANDSCAPE) : une \u00e9tude monogroupe de phase 2. Lancet Oncol. 2013 ; 14(1) : 64-71.<\/li>\n<li>Finn RS, et al : Targeting the cyclin-dependent kinases (CDK) 4\/6 in estrogen receptor-positive breast cancers. Breast Cancer Res. 2016 ; 18 : 17.<\/li>\n<li>Piccart M, et al : Everolimus plus exemestane pour le cancer du sein avanc\u00e9 hormone-receptor-positif, human epidermal growth factor receptor-2-n\u00e9gatif : overall survival results from BOLERO-2. Ann Oncol. 2014 ; 25(12) : 2357-62.<\/li>\n<li>Herzberg B, et al : Inhibiteurs de points de contr\u00f4le immunitaire dans le cancer du poumon non \u00e0 petites cellules. 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