{"id":340532,"date":"2016-12-04T01:00:00","date_gmt":"2016-12-04T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/le-test-abcb1-pour-optimiser-le-traitement-par-antidepresseurs\/"},"modified":"2016-12-04T01:00:00","modified_gmt":"2016-12-04T00:00:00","slug":"le-test-abcb1-pour-optimiser-le-traitement-par-antidepresseurs","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/le-test-abcb1-pour-optimiser-le-traitement-par-antidepresseurs\/","title":{"rendered":"Le test ABCB1 pour optimiser le traitement par antid\u00e9presseurs"},"content":{"rendered":"

Le franchissement de la barri\u00e8re h\u00e9mato-enc\u00e9phalique est une condition importante pour l’efficacit\u00e9 des antid\u00e9presseurs. Le composant essentiel de la barri\u00e8re h\u00e9mato-enc\u00e9phalique est la glycoprot\u00e9ine P, cod\u00e9e par le g\u00e8ne ABCB1, qui emp\u00eache la plupart des antid\u00e9presseurs de passer dans les tissus. Le g\u00e8ne ABCB1 humain contient des variantes qui peuvent avoir une influence consid\u00e9rable sur le r\u00e9sultat du traitement. La prise en compte du r\u00e9sultat du test ABCB1 lors du traitement par antid\u00e9presseurs augmente les chances d’obtenir un effet plus rapidement et une r\u00e9mission compl\u00e8te.<\/strong><\/p>\n

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Les m\u00e9dicaments qui doivent produire leurs effets dans le cerveau n’ont pas seulement \u00e0 supporter le passage dans le tractus gastro-intestinal et la d\u00e9gradation pr\u00e9matur\u00e9e dans le foie. Ils doivent \u00e9galement franchir la barri\u00e8re h\u00e9mato-enc\u00e9phalique, qui prot\u00e8ge le cerveau de l’intrusion de mol\u00e9cules susceptibles de l’endommager. Le cerveau est tr\u00e8s vuln\u00e9rable et ses cellules nerveuses ont une capacit\u00e9 de r\u00e9g\u00e9n\u00e9ration extr\u00eamement limit\u00e9e. Notre organe le plus pr\u00e9cieux a un besoin urgent d’un apport continu de nutriments, car il ne peut pas faire de r\u00e9serves. Bien qu’il ne p\u00e8se que 2% du poids total du corps, plus de 20% de nos apports alimentaires sont consomm\u00e9s par notre cerveau. L’apport en nutriments est assur\u00e9 par un vaste r\u00e9seau de capillaires dont la longueur totale atteint le chiffre impressionnant de 600 km. La surface totale des parois de ce r\u00e9seau de capillaires est d’environ 20 m\u00b2. Avec une surface de contact aussi importante entre la circulation sanguine et le cerveau, on comprend pourquoi la nature a d\u00fb d\u00e9velopper un syst\u00e8me de protection assez sophistiqu\u00e9 sous la forme de la barri\u00e8re h\u00e9mato-enc\u00e9phalique. Leur composant le plus important sont les cellules endoth\u00e9liales, qui sont \u00e9troitement maintenues ensemble par des \u00e9l\u00e9ments de jonction (“tight junctions”), emp\u00eachant ainsi la diffusion des vaisseaux sanguins dans le tissu c\u00e9r\u00e9bral. Outre cette protection passive, les cellules endoth\u00e9liales peuvent \u00e9galement synth\u00e9tiser une grande mol\u00e9cule, la glycoprot\u00e9ine P (P-gp), qui transporte activement la plupart des petites mol\u00e9cules dans la circulation sanguine d\u00e8s qu’elles s’appr\u00eatent \u00e0 p\u00e9n\u00e9trer dans la paroi vasculaire (Fig. 1).<\/strong><\/p>\n

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La plupart des antid\u00e9presseurs font partie de ces petites mol\u00e9cules. Tout antid\u00e9presseur qui se lie \u00e0 la P-gp, c’est-\u00e0-dire qui est un substrat, est pomp\u00e9 en retour par la P-gp de la cellule vers l’int\u00e9rieur des capillaires. La P-gp est donc une sorte de “mol\u00e9cule sentinelle” qui rev\u00eat une importance clinique consid\u00e9rable non seulement pour le traitement par antid\u00e9presseurs, mais aussi pour le traitement par anti\u00e9pileptiques, antipsychotiques et analg\u00e9siques.<\/p>\n

Des variantes du g\u00e8ne ABCB1<\/em>d\u00e9terminent la fonction de gardien de la glycoprot\u00e9ine P<\/h2>\n

La mol\u00e9cule sentinelle P-gp est cod\u00e9e par le g\u00e8ne ABCB1<\/em>, qui pr\u00e9sente une diversit\u00e9 de variants chez l’homme. Uhr et al. 2008 [1] ont \u00e9t\u00e9 les premiers \u00e0 trouver un lien entre la r\u00e9ponse \u00e0 un traitement antid\u00e9presseur et diff\u00e9rentes variantes du g\u00e8ne ABCB1<\/em>. Cependant, ces diff\u00e9rences n’ont \u00e9t\u00e9 observ\u00e9es (Fig. 2)<\/strong> que lorsque l’antid\u00e9presseur \u00e9tait un substrat de la P-gp. Gr\u00e2ce \u00e0 des recherches approfondies men\u00e9es \u00e0 l’Institut Max Planck de psychiatrie de Munich, il a \u00e9t\u00e9 possible d’identifier des polymorphismes du g\u00e8ne ABCB1<\/em>qui semblent \u00eatre li\u00e9s \u00e0 la fonction de cette prot\u00e9ine et qui ont donc une influence sur la capacit\u00e9 du m\u00e9dicament \u00e0 agir suffisamment dans le syst\u00e8me nerveux central. Une disponibilit\u00e9 suffisante de l’antid\u00e9presseur dans le tissu c\u00e9r\u00e9bral est indispensable pour obtenir l’effet clinique souhait\u00e9. La conclusion de Uhr et al. 2008 [1] contient un autre message important pour ceux qui doutent g\u00e9n\u00e9ralement de l’efficacit\u00e9 clinique des antid\u00e9presseurs : si ces m\u00e9dicaments \u00e9taient inefficaces, les variantes du g\u00e8ne ABCB1<\/em>n’auraient pas d’influence sur le r\u00e9sultat du traitement.<\/p>\n

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Conduite clinique et exp\u00e9rience avec le test ABCB1<\/em>– Situation des \u00e9tudes<\/h2>\n

Les m\u00e9decins d\u00e9cident quel est l’antid\u00e9presseur le plus adapt\u00e9 \u00e0 chaque patient dans la phase actuelle de la maladie en fonction de leur connaissance des \u00e9tudes cliniques, des ant\u00e9c\u00e9dents individuels du patient et de leur propre exp\u00e9rience. Les profils d’effets secondaires des diff\u00e9rents antid\u00e9presseurs jouent un r\u00f4le important dans la d\u00e9cision th\u00e9rapeutique des m\u00e9decins : un patient agit\u00e9 et tourment\u00e9 par une agitation interne se verra plut\u00f4t prescrire un antid\u00e9presseur s\u00e9datif. Le patient peu motiv\u00e9, retir\u00e9 et ne participant que sporadiquement \u00e0 la vie qui l’entoure sera plut\u00f4t trait\u00e9 avec un antid\u00e9presseur stimulant. De nombreux m\u00e9canismes pharmacologiques des m\u00e9dicaments antid\u00e9presseurs dont nous disposons aujourd’hui sont connus, mais nous ne savons pas si ces m\u00e9canismes sont ceux qui expliquent l’effet clinique des antid\u00e9presseurs. Il est certain que les influences sur la transmission des signaux par la s\u00e9rotonine, la noradr\u00e9naline et la dopamine jouent un r\u00f4le important dans l’effet de ces m\u00e9dicaments. La question de savoir si le m\u00e9dicament antid\u00e9presseur est un substrat de la P-gp suscite de plus en plus d’int\u00e9r\u00eat dans la recherche clinique. La conclusion de Uhr et al. 2008 [1], selon laquelle notamment les deux polymorphismes nucl\u00e9otidiques uniques (“single nucleotide polymorphisms” [SNPs]) rs2032583 et rs2235015 du g\u00e8ne ABCB1<\/em>permettent de pr\u00e9dire si un patient r\u00e9pondra ou non \u00e0 un antid\u00e9presseur prescrit, a donn\u00e9 lieu \u00e0 de nombreux essais cliniques dans le monde [2\u20134]. Une m\u00e9ta-analyse portant sur toutes les \u00e9tudes examinant le lien entre les variants du g\u00e8ne ABCB1<\/em>et la r\u00e9ponse clinique aux antid\u00e9presseurs et impliquant un total de 2650 patients a examin\u00e9 non seulement les SNP mentionn\u00e9s ci-dessus, mais aussi quatre autres polymorphismes du g\u00e8ne ABCB1<\/em>. Breitenstein et al. 2015 [5] ont constat\u00e9 que le SNP rs2032583 \u00e9tait significativement associ\u00e9 au r\u00e9sultat du traitement par des antid\u00e9presseurs qui sont des substrats de la P-gp. Le SNP rs2235015 \u00e9tait \u00e9galement associ\u00e9 de mani\u00e8re significative au r\u00e9sultat du traitement dans un petit sous-groupe. Aucune corr\u00e9lation significative n’a \u00e9t\u00e9 trouv\u00e9e pour les autres SNPs. Ils en ont conclu que les futures applications cliniques du test ABCB1<\/em>se concentreraient sur le SNP rs2032583.<\/p>\n

Il appartient aux m\u00e9decins traitants de d\u00e9cider si le test ABCB1<\/em>doit \u00eatre effectu\u00e9 chez les patients d\u00e8s le d\u00e9but du traitement antid\u00e9presseur ou seulement lorsque celui-ci n’est pas satisfaisant. Dans une \u00e9tude r\u00e9trospective de Breitenstein et al. En 2014 [6], les donn\u00e9es historiques des patients dont le r\u00e9sultat du test ABCB1<\/em>\u00e9tait connu au d\u00e9but du traitement ont \u00e9t\u00e9 compar\u00e9es aux donn\u00e9es historiques des patients qui n’avaient pas \u00e9t\u00e9 test\u00e9s. Le simple fait de conna\u00eetre le r\u00e9sultat du test ABCB1<\/em>a permis d’am\u00e9liorer les r\u00e9sultats du traitement, que le g\u00e9notype ABCB1<\/em>soit favorable ou non ( figure 3).<\/strong> Les patients chez qui le test ABCB1<\/em>a \u00e9t\u00e9 effectu\u00e9 au d\u00e9but du traitement avaient des scores plus faibles sur l’\u00e9chelle de d\u00e9pression de Hamilton au moment de leur sortie de l’h\u00f4pital. La valeur mesur\u00e9e de la s\u00e9v\u00e9rit\u00e9 des sympt\u00f4mes sur l’\u00e9chelle de d\u00e9pression de Hamilton influence \u00e9galement la d\u00e9cision de passer d’un traitement hospitalier \u00e0 un traitement ambulatoire. Plus t\u00f4t un faible score est atteint sur cette \u00e9chelle, plus t\u00f4t le patient peut sortir de l’h\u00f4pital.<\/p>\n

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Les tr\u00e8s nombreuses \u00e9tudes disponibles aujourd’hui permettent donc d’affirmer qu’il est judicieux d’inclure le test ABCB1<\/em>en plus de l’\u00e9valuation clinique du traitement le plus appropri\u00e9 pour chaque patient individuel et de s’informer sur la propri\u00e9t\u00e9 du substrat P-gp du m\u00e9dicament qui doit \u00eatre prescrit. Pour effectuer le test, il suffit d’envoyer un \u00e9chantillon de sang au laboratoire clinique.<\/p>\n

Outre les avantages individuels pour les patients concern\u00e9s, la r\u00e9ponse plus rapide au traitement et l’am\u00e9lioration des r\u00e9sultats th\u00e9rapeutiques ont \u00e9galement des cons\u00e9quences sur l’\u00e9conomie de la sant\u00e9. Ces aspects et l’am\u00e9lioration de la qualit\u00e9 des soins en g\u00e9n\u00e9ral ont conduit \u00e0 l’inclusion du test ABCB1<\/em>dans les recommandations de traitement des soci\u00e9t\u00e9s savantes suisses [7]. En Allemagne \u00e9galement, on s’efforce d’inclure le test ABCB1<\/em>dans les lignes directrices sur le traitement de la d\u00e9pression.<\/p>\n

Recommandations de traitement concr\u00e8tes gr\u00e2ce au test ABCB1<\/em>: propri\u00e9t\u00e9 du substrat P-gp et dosage des antid\u00e9presseurs<\/h2>\n

Une autre \u00e9tude clinique men\u00e9e \u00e0 l’Institut Max Planck de psychiatrie a examin\u00e9 l’influence du dosage des m\u00e9dicaments, ou de la concentration des principes actifs dans le plasma sanguin, en relation avec le g\u00e9notype ABCB1<\/em>et le r\u00e9sultat du traitement [8]. Il s’est av\u00e9r\u00e9 que les porteurs du g\u00e9notype rare (all\u00e8le C du SNP ABCB1 rs2032583 et all\u00e8le T du SNP ABCB1 rs2235015) (environ 25% de tous les patients) r\u00e9pondaient particuli\u00e8rement bien au traitement par un antid\u00e9presseur. Pour que le traitement soit efficace, il fallait premi\u00e8rement que l’antid\u00e9presseur soit un substrat de la P-gp et deuxi\u00e8mement que le taux plasmatique de l’antid\u00e9presseur ne d\u00e9passe pas la fourchette normale recommand\u00e9e [9]. Les patients pr\u00e9sentant ce g\u00e9notype ABCB1<\/em>ont non seulement mieux r\u00e9pondu aux antid\u00e9presseurs du groupe substrat (tableau 1)<\/strong> \u00e0 la posologie standard que les patients pr\u00e9sentant le g\u00e9notype d\u00e9favorable (TT\/GG), mais aussi significativement mieux que ceux qui ont re\u00e7u n’importe quel traitement standard. Chez les patients pr\u00e9sentant le g\u00e9notype rare ABCB1 (all\u00e8le C du SNP ABCB1<\/em> rs2032583 et all\u00e8le T du SNP ABCB1<\/em> rs2235015), si la concentration plasmatique du substrat P-gp d\u00e9passait la plage normale recommand\u00e9e, le r\u00e9sultat du traitement \u00e9tait nettement moins bon que dans la plage normale recommand\u00e9e. Cela peut servir d’indication suppl\u00e9mentaire que le g\u00e9notype<\/em> rare ABCB1<\/em> est associ\u00e9 \u00e0 une diminution de la “fonction de sentinelle” de la P-gp et que cela entra\u00eene finalement une concentration trop \u00e9lev\u00e9e du m\u00e9dicament dans le cerveau en cas de concentration plasmatique trop importante de la substance active. Cela a des effets cliniques n\u00e9gatifs, principalement en raison des effets secondaires d’origine centrale.<\/p>\n

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Le test ABCB1<\/em> permet de d\u00e9terminer l’expression individuelle des SNPs ABCB1 rs2032583 et rs2235015 dans un laboratoire clinique. Les g\u00e9notypes ABCB1<\/em>pertinents sont mesur\u00e9s dans l’\u00e9chantillon de sang envoy\u00e9 \u00e0 l’aide d’un kit de test RIDA\u00ae-PRECISION<\/sup> de R-Biopharm AG, en utilisant la m\u00e9thode PCR. Les r\u00e9sultats sont envoy\u00e9s aux m\u00e9decins traitants, y compris les recommandations th\u00e9rapeutiques qui en d\u00e9coulent. Sur la base de ces r\u00e9sultats, nous avons d\u00e9velopp\u00e9 un sch\u00e9ma th\u00e9rapeutique pour la pratique (fig. 4).<\/strong><\/p>\n

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Conclusion<\/h2>\n

Le traitement d’une d\u00e9pression par des antid\u00e9presseurs est actuellement encore insatisfaisant : les effets sont trop longs \u00e0 se manifester, les m\u00e9dicaments sont efficaces chez trop peu de patients et les effets secondaires sont trop nombreux. Le test ABCB1 permet de d\u00e9cider quels antid\u00e9presseurs sont les plus susceptibles de donner un bon r\u00e9sultat th\u00e9rapeutique chez un patient donn\u00e9. La r\u00e9duction de la dur\u00e9e du traitement et la perspective d’une r\u00e9mission compl\u00e8te, et donc la diminution de la probabilit\u00e9 d’un nouvel \u00e9pisode d\u00e9pressif, justifient l’int\u00e9gration du test ABCB1 dans la pratique clinique du traitement de la d\u00e9pression.<\/p>\n

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Litt\u00e9rature :<\/p>\n

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  1. Uhr M, et al. : Les polymorphismes dans le g\u00e8ne transporteur de m\u00e9dicaments ABCB1 pr\u00e9disent la r\u00e9ponse au traitement antid\u00e9presseur dans la d\u00e9pression. Neuron 2008 ; 57 : 203-209.<\/li>\n
  2. O’Brien FE, Dinan TG, Griffin BT, Cryan JF : Interactions entre les antid\u00e9presseurs et la P-glycoprot\u00e9ine \u00e0 la barri\u00e8re h\u00e9mato-enc\u00e9phalique : signification clinique des r\u00e9sultats in vitro et in vivo. Br J Pharmacol 2012 ; 165 : 289-312.<\/li>\n
  3. Sarginson JE, et al : ABCB1 (MDR1) polymorphisms and antidepressant response in geriatric depression. Pharmacogenet Genomics 2010 ; 20 : 467-475.<\/li>\n
  4. Schatzberg AF, et al. : Effets g\u00e9n\u00e9tiques de l’ABCB1 sur les r\u00e9sultats des antid\u00e9presseurs : A Report From the iSpot-D Trial. Am J Psychiatry 2015 ; 172 : 751-759.<\/li>\n
  5. Breitenstein B, et al : Variants du g\u00e8ne ABCB1 et r\u00e9sultats du traitement antid\u00e9presseur : une m\u00e9ta-analyse. Am J Med Genet Part B Neuropsychiatr Genet 2015 ; 168B(4) : 274-283.<\/li>\n
  6. Breitenstein B, et al : The clinical application of ABCB1 genotyping in antidepressant treatment : a pilot study. CNS Spectr 2014 ; 19 : 165-175.<\/li>\n
  7. Holsboer-Trachsler E, et al. : Le traitement somatique des troubles d\u00e9pressifs unipolaires : Mise \u00e0 jour 2016, partie 1. Le traitement aigu des \u00e9pisodes d\u00e9pressifs. Forum Med Suisse 2016 ; 16(35) : 716-724.<\/li>\n
  8. Breitenstein B, et al : Association des variants du g\u00e8ne ABCB1, concentration d’antid\u00e9presseurs dans le plasma, et r\u00e9ponse au traitement : r\u00e9sultats d’une \u00e9tude clinique randomis\u00e9e. J Psychiatr Res 2016 ; 73 : 86-95.<\/li>\n
  9. Baumann P, et al : The AGNP-TDM Expert Group Consensus Guidelines : Therapeutic Drug Monitoring in Psychiatry. Pharmacopsychiatrie 2004 ; 37 : 243-265.<\/li>\n<\/ol>\n

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    InFo NEUROLOGIE & PSYCHIATRIE 2016 ; 14(6) : 36-40<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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