{"id":340533,"date":"2016-12-08T01:00:00","date_gmt":"2016-12-08T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/progres-dans-le-traitement-du-melanome-plus-de-succes-avec-les-therapies-combinees\/"},"modified":"2016-12-08T01:00:00","modified_gmt":"2016-12-08T00:00:00","slug":"progres-dans-le-traitement-du-melanome-plus-de-succes-avec-les-therapies-combinees","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/progres-dans-le-traitement-du-melanome-plus-de-succes-avec-les-therapies-combinees\/","title":{"rendered":"Progr\u00e8s dans le traitement du m\u00e9lanome : plus de succ\u00e8s avec les th\u00e9rapies combin\u00e9es"},"content":{"rendered":"<p><strong>Il y a quelques ann\u00e9es encore, le m\u00e9lanome m\u00e9tastatique \u00e9tait rapidement mortel &#8211; mais aujourd&#8217;hui, la maladie r\u00e9pond souvent et \u00e0 long terme aux nouveaux traitements m\u00e9dicamenteux. Les experts ont fait le point sur les progr\u00e8s r\u00e9alis\u00e9s dans le traitement du m\u00e9lanome lors du 25e congr\u00e8s de l&#8217;EADV \u00e0 Vienne.<\/strong><\/p>\n<p> <!--more--> <\/p>\n<p>Le professeur Martin R\u00f6cken, de l&#8217;h\u00f4pital universitaire de dermatologie de T\u00fcbingen, en Allemagne, a indiqu\u00e9 que trois questions principales se posent lors du choix du traitement des patients atteints de m\u00e9lanome avanc\u00e9 ou m\u00e9tastas\u00e9 :<\/p>\n<ul>\n<li>Quelle est l&#8217;\u00e9tendue de la charge tumorale ?<\/li>\n<li>Le statut de la mutation est-il connu ?<\/li>\n<li>Quel est l&#8217;\u00e9tat g\u00e9n\u00e9ral ?<\/li>\n<\/ul>\n<p>La condition pr\u00e9alable \u00e0 un traitement par une combinaison de deux inhibiteurs de kinase, recommand\u00e9e en cas de charge tumorale \u00e9lev\u00e9e, est la d\u00e9termination du statut mutationnel avec d\u00e9tection d&#8217;une mutation dans le g\u00e8ne BRAF. La mutation entra\u00eene la stimulation d&#8217;une croissance tumorale incontr\u00f4l\u00e9e via la voie de signalisation RAS\/RAF\/MEK\/ERK. L&#8217;inhibition de la croissance tumorale peut \u00eatre obtenue en bloquant la voie de signalisation, que ce soit uniquement par un inhibiteur s\u00e9lectif de BRAF (v\u00e9muraf\u00e9nib, dabraf\u00e9nib) ou, plus en aval, par un inhibiteur s\u00e9lectif des prot\u00e9ines kinases MEK 1 et MEK 2 (com\u00e9tinib en association avec le v\u00e9muraf\u00e9nib, tram\u00e9tinib en association avec le dabraf\u00e9nib). Avant l&#8217;introduction de la th\u00e9rapie combin\u00e9e, la survie n&#8217;\u00e9tait am\u00e9lior\u00e9e par la monoth\u00e9rapie par inhibiteur de BRAF que pendant les neuf premiers mois par rapport au traitement classique par dacarbazine, mais pas apr\u00e8s neuf mois, a rapport\u00e9 l&#8217;orateur. En revanche, le traitement combin\u00e9 par un inhibiteur de BRAF et un inhibiteur de MEK permet d&#8217;obtenir une survie d&#8217;au moins deux ans. Ainsi, dans une \u00e9tude portant sur 495 patients atteints de m\u00e9lanome avanc\u00e9 ou m\u00e9tastatique et pr\u00e9sentant une mutation BRAF av\u00e9r\u00e9e, l&#8217;association de cometinib et de vemurafenib a permis d&#8217;atteindre une survie m\u00e9diane de 22,3 mois [1]. Dans le groupe de comparaison, trait\u00e9 par placebo et v\u00e9muraf\u00e9nib, la survie m\u00e9diane, analys\u00e9e lorsque 52% de tous les patients \u00e9taient d\u00e9c\u00e9d\u00e9s, \u00e9tait significativement plus faible (17,4 mois).<\/p>\n<p>Les inhibiteurs de kinase sont des m\u00e9dicaments de petite mol\u00e9cule \u00e0 prendre quotidiennement par voie orale. Ils entra\u00eenent une r\u00e9ponse tumorale rapide avec un taux de r\u00e9ponse \u00e9lev\u00e9. Par rapport \u00e0 la monoth\u00e9rapie, le traitement combin\u00e9 par un inhibiteur de BRAF et un inhibiteur de MEK augmente le taux de r\u00e9ponse, prolonge la survie globale et r\u00e9duit la fr\u00e9quence d&#8217;effets secondaires sp\u00e9cifiques tels que les tumeurs cutan\u00e9es secondaires. Le professeur R\u00f6cken a soulign\u00e9 qu&#8217;en cas d&#8217;interruption du traitement, il fallait s&#8217;attendre \u00e0 un retour rapide des m\u00e9tastases. Une publication r\u00e9cente a fait \u00e9tat de 12 patients chez qui les inhibiteurs BRAF\/MEK avaient permis d&#8217;obtenir une r\u00e9ponse compl\u00e8te [2]. Cependant, la moiti\u00e9 des patients trait\u00e9s avec succ\u00e8s ont r\u00e9cidiv\u00e9, en m\u00e9diane 6,6 mois apr\u00e8s l&#8217;arr\u00eat du traitement. Les auteurs \u00e9crivent que la dur\u00e9e optimale du traitement des patients pr\u00e9sentant une r\u00e9ponse compl\u00e8te sans signe de progression n&#8217;est pas encore claire [2].<\/p>\n<h2 id=\"immunotherapie-combinee\">Immunoth\u00e9rapie combin\u00e9e<\/h2>\n<p>Cela ne fait que cinq ans que le v\u00e9muraf\u00e9nib, un inhibiteur de kinase, et l&#8217;ipilimumab, un inhibiteur de point de contr\u00f4le immunitaire, sont devenus disponibles et que le traitement du m\u00e9lanome m\u00e9tastatique a commenc\u00e9 \u00e0 changer compl\u00e8tement, a d\u00e9clar\u00e9 le professeur Caroline Robert, de l&#8217;Institut de canc\u00e9rologie Gustave Roussy, Villejuif, France. En 2011, l&#8217;intervenante a publi\u00e9 une \u00e9tude dans laquelle l&#8217;immunoth\u00e9rapie par l&#8217;anticorps anti-CTLA4 ipilimumab en combinaison avec la dacarbazine a permis d&#8217;obtenir une am\u00e9lioration significative de la survie \u00e0 3 ans par rapport \u00e0 la monoth\u00e9rapie par la dacarbazine [3]. Des r\u00e9sultats encore plus impressionnants ont \u00e9t\u00e9 obtenus par les anticorps anti-PD1 pembrolizumab et nivolumab, qui ont \u00e9t\u00e9 d\u00e9velopp\u00e9s en peu de temps et ont rapidement obtenu l&#8217;autorisation de mise sur le march\u00e9. Deux \u00e9tudes de phase 3 publi\u00e9es par l&#8217;intervenante ont compar\u00e9 le nivolumab \u00e0 la chimioth\u00e9rapie conventionnelle \u00e0 base de dacarbazine [4] et le pembrolizumab \u00e0 l&#8217;ipilimumab [5]. Dans le groupe nivolumab, 70% des patients \u00e9taient encore en vie 18 mois apr\u00e8s le d\u00e9but du traitement. Par rapport au groupe dacarbazine, la survie globale s&#8217;est am\u00e9lior\u00e9e d&#8217;environ 50% [4]. En comparaison directe avec l&#8217;ipilimumab, l&#8217;anticorps anti-PD1 pembrolizumab a atteint une survie globale significativement plus \u00e9lev\u00e9e \u00e0 18 mois [5]. Le traitement combin\u00e9 par nivolumab plus ipilimumab a donn\u00e9 une survie sans progression m\u00e9diane de 11,5 mois (2,9 mois avec ipilimumab et 6,9 mois avec nivolumab en monoth\u00e9rapie) et un taux de r\u00e9ponse objective de 58% (19% avec ipilimumab et 44% avec nivolumab) [6]. Des r\u00e9sultats d&#8217;\u00e9tudes sur la survie globale \u00e0 2 ans obtenus avec le traitement combin\u00e9 nivolumab plus ipilimumab ont r\u00e9cemment \u00e9t\u00e9 publi\u00e9s [7]. Il \u00e9tait de 63,8 % avec le traitement combin\u00e9 et de 63,8 % avec l&#8217;ipilimumab en monoth\u00e9rapie.<br \/>\n53,6%.<\/p>\n<h2 id=\"le-revers-de-la-medaille\">Le revers de la m\u00e9daille<\/h2>\n<p>Le taux de r\u00e9ponse est \u00e9lev\u00e9 avec l&#8217;immunoth\u00e9rapie combin\u00e9e, mais la toxicit\u00e9 \u00e9galement \u00e9lev\u00e9e constitue le revers de la m\u00e9daille, a rapport\u00e9 l&#8217;oratrice. La plupart du temps, les effets secondaires sont une cons\u00e9quence ind\u00e9sirable du m\u00e9canisme d&#8217;action des inhibiteurs de points de contr\u00f4le immunitaires, qui d\u00e9clenchent une stimulation du syst\u00e8me immunitaire. Les effets secondaires immunologiques comprennent par exemple<\/p>\n<ul>\n<li>effets secondaires cutan\u00e9s tels que prurit, \u00e9ruption cutan\u00e9e, vitiligo<\/li>\n<li>Effets secondaires gastro-intestinaux tels que naus\u00e9es, diarrh\u00e9e, colite<\/li>\n<li>H\u00e9patite, n\u00e9phrite<\/li>\n<li>Endocrinopathies telles que l&#8217;hypo- ou l&#8217;hyperthyro\u00efdie, l&#8217;hypophysite, le diab\u00e8te sucr\u00e9 de type 1<\/li>\n<\/ul>\n<p>Une \u00e9tude observationnelle prospective r\u00e9cemment publi\u00e9e (67 patients atteints de m\u00e9lanome m\u00e9tastas\u00e9 et trait\u00e9s par pembrolizumab) a conclu que le vitiligo apparaissant pendant le traitement par pembrolizumab pouvait constituer un signe favorable, a rapport\u00e9 l&#8217;oratrice. Chez 17 patients (25%), un vitiligo s&#8217;est d\u00e9velopp\u00e9 comme effet secondaire immunologique [8]. Chez ces patients, la r\u00e9ponse objective (compl\u00e8te ou partielle) au m\u00e9lanome a \u00e9t\u00e9 plus fr\u00e9quente (12 patients sur 17 [71%]) que chez les patients sans d\u00e9veloppement du vitiligo (14 patients sur 50 [28%]).<\/p>\n<p>\n<em>Source : 25e Congr\u00e8s de l&#8217;EADV 28 septembre-2 octobre, Vienne<\/em><\/p>\n<ul>\n<li><em>Spotlights 1 : New developments in melanoma therapy &#8211; update. Orateur : Martin R\u00f6cken, T\u00fcbingen. 29.9.2016<\/em><\/li>\n<li><em>Conf\u00e9rences pl\u00e9ni\u00e8res B : Le domaine en plein essor de l&#8217;immunoth\u00e9rapie du m\u00e9lanome. Intervenante : Caroline Robert, Villejuif. 30.9.2016<\/em><\/li>\n<\/ul>\n<p>\nLitt\u00e9rature :<\/p>\n<ol>\n<li>Ascierto PA, et al : Cometinib combin\u00e9 avec vemurafenib dans le m\u00e9lanome avanc\u00e9 BRAFV600-mutant (coBRIM) : r\u00e9sultats d&#8217;efficacit\u00e9 mis \u00e0 jour d&#8217;un essai randomis\u00e9, en double aveugle, phase 3. Lancet Oncology 2016 ; 17 : 1248-1260.<\/li>\n<li>Carlino MS, et al : Cessation du traitement cibl\u00e9 apr\u00e8s une r\u00e9ponse compl\u00e8te dans le m\u00e9lanome avanc\u00e9 BRAF-mutant : une s\u00e9rie de cas. Br J Cancer 2016, Octobre 6 (Epub ahead of print).<\/li>\n<li>Robert C, et al : Ipilimumab plus dacarbazine pour le m\u00e9lanome m\u00e9tastatique pr\u00e9c\u00e9demment non trait\u00e9. N Engl J Med 2011 ; 364 : 2517-2526.<\/li>\n<li>Robert C, et al : Nivolumab dans le m\u00e9lanome non trait\u00e9 ant\u00e9rieurement sans mutation BRAF. N Engl J Med 2015 ; 372 : 320-330.<\/li>\n<li>Robert C, et al. : Pembrolizumab versus ipilimumab dans le m\u00e9lanome avanc\u00e9. N Engl J Med 2015 ; 372 : 2521-2532.<\/li>\n<li>Larkin J, et al : Combined nivolumab and ipilimumab or monotherapy in untreated melanoma. N Engl J Med 2015 ; 373 : 23-34.<\/li>\n<li>Hodi FS, et al : Combined nivolumab and ipilimumab versus ipilimumab alone in patients with advanced melanoma : 2 year overall survival outcomes in a multicentre, randomised, controlled, phase 2 trial. Lancet Oncology 2016 ; septembre 8 (Epub ahead of print).<\/li>\n<li>Hua C, et al : Association du vitiligo avec la r\u00e9ponse tumorale chez les patients atteints de m\u00e9lanome m\u00e9tastatique trait\u00e9s par pembrolizumab. JAMA Dermatol 2016 ; 152 : 45-51.<\/li>\n<\/ol>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p><em>DERMATOLOGIE PRATIQUE 2016 ; 26(6) : 44-45<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Il y a quelques ann\u00e9es encore, le m\u00e9lanome m\u00e9tastatique \u00e9tait rapidement mortel &#8211; mais aujourd&#8217;hui, la maladie r\u00e9pond souvent et \u00e0 long terme aux nouveaux traitements m\u00e9dicamenteux. 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