{"id":340826,"date":"2016-10-07T02:00:00","date_gmt":"2016-10-07T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/therapie-a-la-toxine-botulique-pour-la-dystonie-et-la-spasticite\/"},"modified":"2016-10-07T02:00:00","modified_gmt":"2016-10-07T00:00:00","slug":"therapie-a-la-toxine-botulique-pour-la-dystonie-et-la-spasticite","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/therapie-a-la-toxine-botulique-pour-la-dystonie-et-la-spasticite\/","title":{"rendered":"Th\u00e9rapie \u00e0 la toxine botulique pour la dystonie et la spasticit\u00e9"},"content":{"rendered":"

La toxine botulique est principalement utilis\u00e9e pour le traitement des dystonies focales et segmentaires. Pour que le traitement soit efficace, les muscles impliqu\u00e9s dans le sch\u00e9ma de mouvement dystonique doivent \u00eatre correctement identifi\u00e9s. Lors d’une injection intramusculaire, une technique de contr\u00f4le (sonographie et\/ou \u00e9lectromyographie) permet de v\u00e9rifier que l’aiguille d’injection a bien \u00e9t\u00e9 plac\u00e9e dans le bon muscle. En cas de spasticit\u00e9, l’utilisation de la toxine botulique permet de soulager la douleur et de r\u00e9tablir le mouvement physiologique en r\u00e9duisant l’activit\u00e9 musculaire pathologiquement \u00e9lev\u00e9e. L’utilisation de la toxine botulique peut pr\u00e9venir les contractures, les mauvaises postures et les l\u00e9sions articulaires.<\/strong><\/p>\n

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La toxine botulique est une toxine bact\u00e9rienne produite pendant la croissance et la reproduction de Clostridium botulinum. Cette bact\u00e9rie se d\u00e9veloppe de pr\u00e9f\u00e9rence dans les conserves de saucisses mal conserv\u00e9es, d’o\u00f9 son nom (du latin botulus, la saucisse). J. Kerner a d\u00e9crit pour la premi\u00e8re fois le tableau clinique du botulisme en 1815, et en 1820, il a \u00e9tabli un lien entre les sympt\u00f4mes et le poison. D\u00e8s 1822, il a propos\u00e9 d’utiliser le poison \u00e0 faibles doses \u00e0 des fins th\u00e9rapeutiques [1]. Il a cependant fallu attendre les ann\u00e9es 1940 pour que la substance soit produite sous forme pure, et ce n’est que dans les ann\u00e9es 1970 que son utilisation th\u00e9rapeutique a commenc\u00e9, d’abord pour le bl\u00e9pharospasme, puis pour la dystonie cervicale [2\u20134].<\/p>\n

Troubles du mouvement dystonique<\/h2>\n

Les troubles moteurs dystoniques sont class\u00e9s en fonction de leurs caract\u00e9ristiques cliniques (\u00e2ge de d\u00e9but des sympt\u00f4mes, parties du corps touch\u00e9es, chronologie d’apparition, coexistence d’autres troubles moteurs, apparition dans le cadre d’autres maladies neurologiques) et de leur \u00e9tiologie (h\u00e9r\u00e9ditaire, acquise, idiopathique, familiale).<\/p>\n

La d\u00e9finition de la dystonie a \u00e9t\u00e9 \u00e9tablie pour la derni\u00e8re fois en 2013 : “La dystonie est un trouble du mouvement caract\u00e9ris\u00e9 par des contractions musculaires permanentes ou intermittentes qui entra\u00eenent des mouvements et\/ou des postures anormaux, souvent r\u00e9p\u00e9titifs. Les mouvements dystoniques suivent typiquement un sch\u00e9ma, sont rotatifs et peuvent conduire \u00e0 un mouvement de type tremblement. La dystonie est souvent d\u00e9clench\u00e9e ou aggrav\u00e9e par des mouvements volontaires, les mouvements dyoniques sont associ\u00e9s \u00e0 une activation disproportionn\u00e9e des muscles n\u00e9cessaires aux mouvements et de leurs groupes musculaires adjacents” [5]. La toxine botulique est principalement utilis\u00e9e pour le traitement des dystonies focales et segmentaires.<\/p>\n

Aper\u00e7u de la physiopathologie<\/h2>\n

Alors que jusque dans les ann\u00e9es 1970, la dystonie \u00e9tait consid\u00e9r\u00e9e comme une maladie psychiatrique, la d\u00e9couverte par Charles Marsden que des modifications structurelles dans les ganglions de la base pouvaient entra\u00eener des mouvements dystoniques a r\u00e9volutionn\u00e9 la compr\u00e9hension de l’origine des mouvements dystoniques [6].<\/p>\n

On sait d\u00e9sormais qu’une diminution de l’inhibition au niveau cortical, striatal et spinal favorise l’apparition de mouvements dystoniques, tout comme une plasticit\u00e9 corticale accrue et une hyperexcitabilit\u00e9 corticale. En outre, on d\u00e9crit chez les patients atteints de dystonie une diminution de la discrimination temporaire et spatiale des stimuli sensibles et une alt\u00e9ration des aff\u00e9rences du fuseau musculaire [7].<\/p>\n

Effet de la toxine botulique<\/h2>\n

La toxine botulique se lie de mani\u00e8re sp\u00e9cifique et irr\u00e9versible \u00e0 la membrane cellulaire du neurone. La toxine est absorb\u00e9e dans la cellule sous forme de v\u00e9sicule, la prot\u00e9ine porteuse est cliv\u00e9e par prot\u00e9olyse et la toxine active est lib\u00e9r\u00e9e dans le cytosol. La toxine active clive SNAP-25, une prot\u00e9ine membranaire n\u00e9cessaire \u00e0 la s\u00e9cr\u00e9tion d’ac\u00e9tylcholine [8]. La diminution de la s\u00e9cr\u00e9tion d’ac\u00e9tylcholine entra\u00eene une ch\u00e9mod\u00e9nervation avec par\u00e9sie flasque cons\u00e9cutive du muscle.<\/p>\n

L’injection de toxine botulique r\u00e9duit les aff\u00e9rences du fuseau musculaire du muscle concern\u00e9, ce qui entra\u00eene une r\u00e9organisation corticale et une normalisation de la plasticit\u00e9 corticale [9]. Pour que le traitement des troubles dystoniques par la toxine botulique soit efficace, il faut identifier correctement les muscles impliqu\u00e9s dans le sch\u00e9ma de mouvement dystonique.<\/p>\n

Bl\u00e9pharospasme<\/h2>\n

Le bl\u00e9pharospasme est la fermeture involontaire et r\u00e9p\u00e9t\u00e9e des deux yeux. Les bl\u00e9pharospasmes apparaissent souvent \u00e0 un \u00e2ge avanc\u00e9, commencent par des clignements isol\u00e9s ou une sensation de corps \u00e9tranger et sont souvent aggrav\u00e9s par une lumi\u00e8re vive. Dans le cas du bl\u00e9pharospasme, l’identification des muscles dystoniques est simple, il s’agit d’un trouble dystonique du muscle orbiculaire de l’\u0153il. Une petite dose de toxine botulique au d\u00e9part, r\u00e9partie sur 4 \u00e0 6 points d’injection p\u00e9rioculaires selon le sch\u00e9ma et augment\u00e9e progressivement, permet d’aider une grande partie des patients atteints de bl\u00e9pharospame.<\/p>\n

Il s’agit rarement d’une variante du bl\u00e9pharospamus qui ne r\u00e9pond pas ou insuffisamment au sch\u00e9ma d’injection classique de la toxine botulique : le bl\u00e9pharospasme dit pr\u00e9tarsal. Dans ce cas, ce sont surtout les fibres du muscle orbicularis oculi proches du bord lat\u00e9ral qui sont impliqu\u00e9es dans le spasme. En injectant tr\u00e8s pr\u00e8s du bord de la paupi\u00e8re, les patients souffrant de cette forme de bl\u00e9pharospasme peuvent \u00e9galement tirer un bon b\u00e9n\u00e9fice des injections de toxine botulique [10].<\/p>\n

Cliniquement, le bl\u00e9pharospasme classique peut \u00eatre distingu\u00e9 du bl\u00e9pharospasme pr\u00e9tarsal, le patient fermant et rouvrant les yeux de mani\u00e8re volontaire. Le retard dans l’ouverture volontaire des yeux ou la n\u00e9cessit\u00e9 d’ouvrir les yeux ferm\u00e9s en s’aidant du muscle frontal ou de la main plaide en faveur d’une composante pr\u00e9tarsale [11].<\/p>\n

Dans de rares cas, le bl\u00e9pharospamus peut \u00eatre unilat\u00e9ral. Le spasme h\u00e9mifacial, \u00e9galement unilat\u00e9ral, peut \u00eatre distingu\u00e9 du bl\u00e9pharospame unilat\u00e9ral par le signe dit de Babinski II (fermeture involontaire d’un \u0153il accompagn\u00e9e d’un soul\u00e8vement du sourcil ipsilat\u00e9ral).<\/p>\n

Dystonie cervicale<\/h2>\n

Avant de commencer un traitement \u00e0 la toxine botulique, il convient de d\u00e9terminer l’\u00e9tiologie d’une dystonie cervicale. L’interrogatoire doit porter sur les ant\u00e9c\u00e9dents familiaux, les ant\u00e9c\u00e9dents m\u00e9dicamenteux (neuroleptiques ?), le d\u00e9but et l’\u00e9volution des sympt\u00f4mes, la d\u00e9pendance au moment de la journ\u00e9e, les activit\u00e9s d\u00e9clenchantes, etc. Pour diff\u00e9rencier les dystonies idiopathiques des dystonies structurelles ou des troubles dystoniques li\u00e9s \u00e0 d’autres maladies, il est recommand\u00e9 de proc\u00e9der \u00e0 un examen clinique d\u00e9taill\u00e9, \u00e0 un diagnostic de laboratoire avec recherche de troubles m\u00e9taboliques (par ex. maladie de Wilson, ferritinopathies, troubles du m\u00e9tabolisme des acides amin\u00e9s et des lipides) et \u00e0 une repr\u00e9sentation morphologique du cerveau par IRM.<\/p>\n

Dans la dystonie cervicale, le groupe de muscles impliqu\u00e9s est variable et tr\u00e8s diff\u00e9rent d’un individu \u00e0 l’autre. Il est donc important d’observer les sch\u00e9mas de mouvements dystoniques \u00e0 la fois au repos (position assise d\u00e9tendue avec les yeux ferm\u00e9s, \u00e9ventuellement sous distraction) et en mouvement (marche), et de pr\u00e9f\u00e9rence de les documenter par vid\u00e9o. Il s’agit de d\u00e9terminer si d’autres parties du corps sont impliqu\u00e9es dans le sch\u00e9ma de mouvement dystonique et comment ce sch\u00e9ma se modifie en fonction du mouvement. La marche fait souvent ressortir des parties de la dystonie qui sont r\u00e9prim\u00e9es au repos, et surtout lorsque la t\u00eate est appuy\u00e9e en position assise.<\/p>\n

Le choix des muscles \u00e0 traiter uniquement sur la base de l’inspection et de la palpation peut \u00eatre trompeur, car les muscles compensateurs peuvent \u00e9galement \u00eatre fortement hypertrophi\u00e9s. La paralysie des muscles compensateurs peut aggraver le sch\u00e9ma de mouvement dystonique. Pour identifier les muscles les plus impliqu\u00e9s dans le sch\u00e9ma de mouvement pathologique, l’inspection et la palpation des muscles, une observation minutieuse des mouvements de la t\u00eate et du cou ainsi que du positionnement de la t\u00eate et du cou et une anamn\u00e8se pr\u00e9cise concernant le d\u00e9but des sympt\u00f4mes sont utiles.<\/p>\n

Avant de commencer un traitement \u00e0 la toxine botulique, il est pr\u00e9f\u00e9rable de convenir d’un objectif avec le patient (ce qui est le plus g\u00eanant ? ce que l’on veut obtenir avec les injections ?) Il est important d’aborder ouvertement les souhaits du patient, les possibilit\u00e9s et les limites de la th\u00e9rapie \u00e0 la toxine botulique et d’aborder directement les \u00e9ventuels effets secondaires au pr\u00e9alable (faiblesse musculaire, dysphagie, infections grippales) afin d’\u00e9tablir et de maintenir une relation de confiance avec le patient. Il n’est g\u00e9n\u00e9ralement pas possible d’obtenir une disparition totale des sympt\u00f4mes. Le soutien physioth\u00e9rapeutique cibl\u00e9 pour r\u00e9apprendre des mod\u00e8les de mouvements physiologiques et le renforcement cibl\u00e9 des muscles de maintien et de soutien du cou et du tronc compl\u00e8tent positivement l’effet de la th\u00e9rapie \u00e0 la toxine botulique. Une collaboration \u00e9troite avec le kin\u00e9sith\u00e9rapeute peut am\u00e9liorer consid\u00e9rablement le succ\u00e8s de la th\u00e9rapie.<\/p>\n

Technique d’injection<\/h2>\n

Pour l’injection p\u00e9rioculaire, une aiguille sous-cutan\u00e9e ordinaire peut \u00eatre utilis\u00e9e. La piq\u00fbre \u00e0 travers la peau doit \u00eatre rapide car elle est douloureuse pour le patient, l’injection de la toxine doit \u00eatre lente car elle peut entra\u00eener une sensation de pression d\u00e9sagr\u00e9able. En cas d’injection p\u00e9rioculaire, la direction de la piq\u00fbre doit toujours \u00eatre choisie loin des yeux afin de minimiser le risque de blessure. Un bon \u00e9clairage permet de ne pas endommager les plus petits vaisseaux lors de l’injection et d’\u00e9viter ainsi un h\u00e9matome monoculaire. Le refroidissement du contour des yeux avant l’injection r\u00e9duit le risque d’h\u00e9matome d\u00fb \u00e0 la vasoconstriction provoqu\u00e9e par le froid et diminue la sensation de br\u00fblure apr\u00e8s l’injection chez les patients sensibles.<\/p>\n

En cas d’injection intramusculaire, une technique de contr\u00f4le (sonographie et\/ou \u00e9lectromyographie [EMG]) doit \u00eatre utilis\u00e9e pour v\u00e9rifier que l’aiguille d’injection a bien \u00e9t\u00e9 plac\u00e9e dans le bon muscle [12]. Pour d\u00e9river l’activit\u00e9 musculaire par EMG, il suffit d’attacher une pince crocodile reli\u00e9e \u00e0 un appareil EMG \u00e0 l’aiguille d’injection. Chaque technique a ses avantages et ses inconv\u00e9nients ; l’essentiel est que l’utilisateur soit familiaris\u00e9 avec elle et puisse identifier rapidement et en toute s\u00e9curit\u00e9 les muscles \u00e0 injecter.<\/p>\n

Crise de l’\u00e9crivain et crise du musicien<\/h2>\n

La dystonie de fonction (crampe de l’\u00e9crivain\/crampe du musicien) repr\u00e9sente probablement le plus grand d\u00e9fi pour la th\u00e9rapie par la toxine botulique. Dans ce cas, il est surtout n\u00e9cessaire d’analyser pr\u00e9cis\u00e9ment les muscles impliqu\u00e9s, c’est pourquoi il est recommand\u00e9 d’observer attentivement les patients pendant l’activit\u00e9 correspondante et, de pr\u00e9f\u00e9rence, de les filmer. Dans le cas de la crampe de l’\u00e9crivain en particulier, \u00e9crire avec la main non dominante peut entra\u00eener des mouvements dystoniques chez la main dominante, m\u00eame si celle-ci n’est pas activement d\u00e9plac\u00e9e (mouvements en miroir) [13]. Ces mouvements de miroir sont souvent utiles pour le diagnostic. Pour les dystonies de fonction, le dosage doit \u00eatre tr\u00e8s faible, car un dosage trop \u00e9lev\u00e9 peut entra\u00eener une limitation de la fonction de la main.<\/p>\n

Dystonie des membres dans d’autres maladies neurologiques<\/h2>\n

Un autre domaine d’application de la toxine botulique est la dystonie des membres dans le cadre d’autres pathologies neurologiques, par exemple la dystonie du gros orteil dans la maladie de Parkinson. Celle-ci r\u00e9agit souvent peu \u00e0 la m\u00e9dication dopaminergique, mais peut provoquer des douleurs et des points de pression en raison du port de chaussures solides. Une injection de toxine botulique dans le muscle extensor hallucis longus apporte souvent un soulagement et permet aux patients de porter \u00e0 nouveau des chaussures solides sans douleur. La stabilit\u00e9 de la marche peut \u00e9galement \u00eatre favorablement influenc\u00e9e par le traitement de la dystonie du gros orteil.<\/p>\n

Utilisation en cas de spasticit\u00e9<\/h2>\n

La spasticit\u00e9, telle qu’elle appara\u00eet apr\u00e8s une l\u00e9sion de la voie pyramidale, par exemple apr\u00e8s un accident vasculaire c\u00e9r\u00e9bral, dans le cadre d’une maladie inflammatoire du SNC comme la scl\u00e9rose en plaques ou l’enc\u00e9phalite, ou apr\u00e8s une l\u00e9sion c\u00e9r\u00e9brale p\u00e9rinatale, entra\u00eene une suractivation pathologique des muscles des membres. Au niveau des bras, les fl\u00e9chisseurs sont g\u00e9n\u00e9ralement touch\u00e9s, tandis qu’au niveau des membres inf\u00e9rieurs, la spasticit\u00e9 en extension et en supination est fr\u00e9quente, avec une suractivation du muscle tibial post\u00e9rieur et du muscle gastrocn\u00e9mien. Dans ce cas, l’utilisation de la toxine botulique peut soulager la douleur et permettre \u00e0 nouveau le mouvement physiologique en r\u00e9duisant l’activit\u00e9 musculaire pathologiquement \u00e9lev\u00e9e. L’utilisation pr\u00e9coce de la toxine botulique peut pr\u00e9venir les contractures, les mauvaises postures et les l\u00e9sions articulaires.<\/p>\n

Chez les enfants atteints de paralysie c\u00e9r\u00e9brale, l’utilisation pr\u00e9coce de la toxine botulique facilite l’apprentissage d’une motricit\u00e9 physiologique. Chez les patients victimes d’un AVC ou d’une scl\u00e9rose en plaques, la r\u00e9duction pr\u00e9coce (d\u00e8s le d\u00e9but) de la spasticit\u00e9 par la toxine botulique favorise la r\u00e9cup\u00e9ration rapide de la fonction motrice physiologique. En Suisse, l’utilisation de la toxine botulique en cas de spasticit\u00e9 est limit\u00e9e \u00e0 la paralysie c\u00e9r\u00e9brale et \u00e0 la spasticit\u00e9 apr\u00e8s un accident vasculaire c\u00e9r\u00e9bral, de sorte que pour les autres causes, une garantie de prise en charge des co\u00fbts doit \u00eatre demand\u00e9e \u00e0 la caisse-maladie.<\/p>\n

Malheureusement, la plupart des patients ne sont envoy\u00e9s en th\u00e9rapie par toxine botulique que des ann\u00e9es apr\u00e8s le d\u00e9but de la spasticit\u00e9. Dans ce cas, les patients ont souvent d\u00e9j\u00e0 acquis des sch\u00e9mas de mouvements non physiologiques et des contractures sont parfois d\u00e9j\u00e0 apparues, avec des s\u00e9quelles.<\/p>\n

Pour les patients souffrant de spasticit\u00e9, il est \u00e9galement recommand\u00e9 d’\u00e9tablir un accord avec le patient. Pour cela, il est important de savoir ce qu’il est possible de faire actuellement avec le membre spastique et ce que la th\u00e9rapie \u00e0 la toxine botulique doit am\u00e9liorer (soulager la douleur, faciliter les soins, am\u00e9liorer la fonction). Dans le cas de la spasticit\u00e9, une \u00e9troite collaboration avec les physioth\u00e9rapeutes et les ergoth\u00e9rapeutes est \u00e9galement tr\u00e8s utile et peut avoir une influence favorable sur le succ\u00e8s du traitement.<\/p>\n

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Litt\u00e9rature :<\/p>\n

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  4. Tsui JK, et al : A pilot study on the use of botulinum toxin in spasmodic torticollis. Can J Neurol Sci 1985 ; 12(4) : 314-316.<\/li>\n
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  13. Rana AQ, et al : Dystonie focale de la main droite avec mouvements en miroir lors de l’utilisation du bras gauche. J Coll Physicians Surg Pak 2013 ; 23(5) : 362-363.<\/li>\n<\/ol>\n

    \nInFo NEUROLOGIE & PSYCHIATRIE 2016 ; 14(5) : 29-32<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

    La toxine botulique est principalement utilis\u00e9e pour le traitement des dystonies focales et segmentaires. Pour que le traitement soit efficace, les muscles impliqu\u00e9s dans le sch\u00e9ma de mouvement dystonique doivent…<\/p>\n","protected":false},"author":7,"featured_media":60026,"comment_status":"closed","ping_status":"","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"pmpro_default_level":"","cat_1_feature_home_top":false,"cat_2_editor_pick":false,"csco_eyebrow_text":"Traitement des troubles du mouvement","footnotes":"","_members_access_role":[],"_members_access_error":""},"category":[11531,11383,11464,11549],"tags":[24470,40801,40805,16933],"powerkit_post_featured":[],"class_list":["post-340826","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","category-formation-continue","category-neurologie-fr","category-pharmacologie-et-toxicologie","category-rx-fr","tag-botox-fr","tag-crampe","tag-dystonie-fr","tag-spasticite","pmpro-has-access"],"acf":[],"publishpress_future_action":{"enabled":false,"date":"2026-08-03 05:53:55","action":"change-status","newStatus":"draft","terms":[],"taxonomy":"category","extraData":[]},"publishpress_future_workflow_manual_trigger":{"enabledWorkflows":[]},"wpml_current_locale":"fr_FR","wpml_translations":{"it_IT":{"locale":"it_IT","id":340837,"slug":"terapia-con-tossina-botulinica-per-distonia-e-spasticita","post_title":"Terapia con tossina botulinica per distonia e spasticit\u00e0","href":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/terapia-con-tossina-botulinica-per-distonia-e-spasticita\/"},"pt_PT":{"locale":"pt_PT","id":340846,"slug":"terapia-com-toxinas-botulinicas-para-distonia-e-espasticidade","post_title":"Terapia com toxinas botul\u00ednicas para distonia e espasticidade","href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/terapia-com-toxinas-botulinicas-para-distonia-e-espasticidade\/"},"es_ES":{"locale":"es_ES","id":340854,"slug":"terapia-con-toxina-botulinica-para-la-distonia-y-la-espasticidad","post_title":"Terapia con toxina botul\u00ednica para la diston\u00eda y la espasticidad","href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/terapia-con-toxina-botulinica-para-la-distonia-y-la-espasticidad\/"}},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/340826","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=340826"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/340826\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=340826"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/category?post=340826"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=340826"},{"taxonomy":"powerkit_post_featured","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/powerkit_post_featured?post=340826"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}