{"id":341654,"date":"2016-04-16T02:00:00","date_gmt":"2016-04-16T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/de-nouveaux-medicaments-reduisent-la-morbidite-et-la-mortalite\/"},"modified":"2016-04-16T02:00:00","modified_gmt":"2016-04-16T00:00:00","slug":"de-nouveaux-medicaments-reduisent-la-morbidite-et-la-mortalite","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/de-nouveaux-medicaments-reduisent-la-morbidite-et-la-mortalite\/","title":{"rendered":"De nouveaux m\u00e9dicaments r\u00e9duisent la morbidit\u00e9 et la mortalit\u00e9"},"content":{"rendered":"

Le traitement de l’hypertension art\u00e9rielle pulmonaire (HTAP) comprend des mesures non sp\u00e9cifiques (traitement de fond) et des m\u00e9dicaments sp\u00e9cifiques (vasodilatateurs pulmonaires s\u00e9lectifs). Un traitement de base d\u00e9velopp\u00e9, comprenant notamment une anticoagulation orale, un contr\u00f4le du rythme, des mesures de r\u00e9\u00e9ducation et un soutien psychosocial en cas de sympt\u00f4mes d\u00e9pressifs, est essentiel. Les vasodilatateurs sp\u00e9cifiques r\u00e9duisent la morbidit\u00e9 et la mortalit\u00e9 de l’HTAP. Actuellement, plusieurs substances sont disponibles pour influencer l’une des trois voies de signalisation de l’HTAP : Cascade de l’endoth\u00e9line, du NO ou de la prostacycline. Les substances qui affectent la m\u00eame voie de signalisation (par exemple, le riociguat et le sild\u00e9nafil ou le macitentan et le bosentan) ne doivent pas \u00eatre combin\u00e9es.<\/strong><\/p>\n

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L’hypertension art\u00e9rielle pulmonaire (HTAP) est une maladie des vaisseaux pulmonaires p\u00e9riph\u00e9riques qui, en l’absence de traitement, entra\u00eene une augmentation progressive de la r\u00e9sistance vasculaire pulmonaire et une r\u00e9duction de la taille de la circulation pulmonaire. Le pronostic est d\u00e9termin\u00e9 par la capacit\u00e9 du ventricule droit \u00e0 tol\u00e9rer cette augmentation de la postcharge.<\/p>\n

Il y a environ 30 ans, la survie m\u00e9diane apr\u00e8s le diagnostic d’une “hypertension pulmonaire primaire” \u00e9tait de 2,8 ans [1]. Depuis les premi\u00e8res approches th\u00e9rapeutiques avec les antagonistes du calcium et l’anticoagulation orale, les possibilit\u00e9s th\u00e9rapeutiques se sont multipli\u00e9es. Si, au d\u00e9but, les mesures non sp\u00e9cifiques telles que le traitement de l’insuffisance cardiaque droite par diur\u00e9tiques et digoxine \u00e9taient au premier plan, des m\u00e9dicaments ont \u00e9t\u00e9 d\u00e9velopp\u00e9s entre-temps, qui agissent s\u00e9lectivement sur diff\u00e9rentes voies de signalisation de la vasoconstriction pulmonaire et inhibent la progression de la maladie. Dix substances sont d\u00e9sormais autoris\u00e9es pour le traitement de l’HTAP [2]. Outre cette vasodilatation pulmonaire s\u00e9lective, le traitement de fond adapt\u00e9 \u00e0 chaque patient n’a cependant pas perdu de son importance et devrait compl\u00e9ter tout traitement sp\u00e9cifique de l’HTAP (figure 1).<\/strong><\/p>\n

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Vasodilatateurs pulmonaires s\u00e9lectifs<\/h2>\n

Le dysfonctionnement endoth\u00e9lial et le d\u00e9s\u00e9quilibre qui en r\u00e9sulte entre les vasoconstricteurs et les vasodilatateurs est un aspect important de la pathogen\u00e8se de l’HTAP. Le dysfonctionnement endoth\u00e9lial affecte le remodelage vasculaire de la circulation pulmonaire ainsi que l’h\u00e9mostase et la coagulation, qui contribuent \u00e0 leur tour \u00e0 la progression de l’HTAP. Les m\u00e9dicaments contre l’HTAP utilis\u00e9s aujourd’hui ciblent l’une des trois voies de signalisation connues qui influencent la pression pulmonaire : Prostacycline (PGI2<\/sub>) [3], Azote (NO) [4] et la voie de signalisation de l’endoth\u00e9line 1 [5] (Fig. 2).<\/strong><\/p>\n

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L’HTAP se caract\u00e9rise par une r\u00e9gulation \u00e9lev\u00e9e des vasoconstricteurs (par ex. l’endoth\u00e9line-1) et une r\u00e9duction des vasodilatateurs (par ex. PGI2<\/sub> et NO).<\/p>\n

Depuis 2004, nous disposons de vasodilatateurs pulmonaires issus des trois voies de signalisation. Ces derni\u00e8res ann\u00e9es, des m\u00e9dicaments ont \u00e9t\u00e9 test\u00e9s, soit en tant qu’\u00e9volutions de mol\u00e9cules existantes (p. ex. macitentan), soit en tant que nouveaux points de la cascade de signalisation (p. ex. riociguat), soit en tant que nouvelle mol\u00e9cule capable de se lier \u00e0 des r\u00e9cepteurs identiques \u00e0 ceux des substances existantes (p. ex. selexipag). On esp\u00e8re que ces nouvelles substances actives auront des propri\u00e9t\u00e9s pharmacocin\u00e9tiques am\u00e9lior\u00e9es qui faciliteront la prise, augmenteront l’efficacit\u00e9 et\/ou s’accompagneront d’un profil d’effets secondaires plus faible.<\/p>\n

Macitentan<\/h2>\n

Le macitentan (Opsumit\u00ae<\/sup>) est la derni\u00e8re substance active du groupe des antagonistes des r\u00e9cepteurs de l’endoth\u00e9line. Les autres antagonistes des r\u00e9cepteurs de l’endoth\u00e9line autoris\u00e9s en Suisse sont le bosentan (Tracleer\u00ae<\/sup>) et l’ambrisentan (Volibris\u00ae<\/sup>). L’endoth\u00e9line-1 a un fort potentiel vasoconstricteur et des effets de stimulation des leucocytes. La vasoconstriction des art\u00e8res pulmonaires est m\u00e9di\u00e9e par la liaison aux isoformes A (ETA) et B (ETB) des r\u00e9cepteurs de l’endoth\u00e9line coupl\u00e9s aux prot\u00e9ines G des cellules musculaires lisses. Comme le bosentan, le macitentan agit par un double blocage des r\u00e9cepteurs. En raison de m\u00e9tabolites actifs plus longtemps et d’une dissociation retard\u00e9e des r\u00e9cepteurs, un meilleur effet antihypertenseur est postul\u00e9 pour le macitentan [6].<\/p>\n

L’efficacit\u00e9 du macitentan a \u00e9t\u00e9 \u00e9valu\u00e9e dans une \u00e9tude de phase III (essai SERAPHIN) chez 742 patients [7]. Ils ont re\u00e7u un placebo, du macitentan 3 mg\/jour ou du macitentan 10 mg\/jour dans un rapport de 1:1:1. En outre, un traitement par prostano\u00efdes ou inhibiteurs de la phosphodiest\u00e9rase pouvait \u00eatre utilis\u00e9. SERAPHIN est la plus grande \u00e9tude \u00e0 long terme, randomis\u00e9e, en double aveugle et contr\u00f4l\u00e9e par placebo jamais r\u00e9alis\u00e9e sur des patients atteints d’HTAP et pr\u00e9sente une approche innovante en tant qu’\u00e9tude de r\u00e9sultats bas\u00e9e sur les \u00e9v\u00e9nements. Sur la base de ces donn\u00e9es, il a \u00e9t\u00e9 d\u00e9montr\u00e9 que le macitentan r\u00e9duit de 45% le crit\u00e8re combin\u00e9 de morbidit\u00e9 et\/ou de mortalit\u00e9 chez les patients atteints d’HTAP par rapport au placebo.<\/p>\n

La figure 3<\/strong> pr\u00e9sente les graphiques de Kaplan-Meier sur l’effet \u00e0 long terme en termes de morbidit\u00e9 et de mortalit\u00e9 chez les patients recevant ou non un traitement combin\u00e9 avec d’autres vasodilatateurs pulmonaires.
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Sur la base de ces donn\u00e9es d’\u00e9tude, le macitentan 10 mg par jour est approuv\u00e9 depuis f\u00e9vrier 2014 pour le traitement de l’HTAP avec une classe fonctionnelle II-III selon la d\u00e9finition de l’OMS. Compar\u00e9 au bosentan \u00e9tabli, il induit moins d’interactions m\u00e9dicamenteuses et a moins d’effets secondaires, notamment les transaminases qui ne doivent pas \u00eatre contr\u00f4l\u00e9es tous les mois. Les effets secondaires les plus fr\u00e9quents sont la rhinopharyngite, l’an\u00e9mie et les maux de t\u00eate.<\/p>\n

Le macitentan est principalement d\u00e9grad\u00e9 dans le foie via le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4). Il faut donc savoir que les inducteurs du CYP3A4 (millepertuis, anticonvulsivants, rifampicine, etc.) et les inhibiteurs du CYP3A4 (jus de pamplemousse, antibiotiques macrolides, m\u00e9tronidazole, antifongiques, HAART, etc.) peuvent entra\u00eener des modifications des taux de m\u00e9dicaments.<\/p>\n

Riociguat<\/h2>\n

Le riociguat fait partie d’une nouvelle classe de m\u00e9dicaments utilis\u00e9s dans le traitement de l’HTAP. Comme les inhibiteurs traditionnels de la phosphodiest\u00e9rase 5 (PDE-5), il agit par la voie de signalisation vasodilatatrice de l’oxyde nitrique (NO). Le riociguat stimule la guanylate cyclase ind\u00e9pendamment du NO, ce qui entra\u00eene une augmentation de la guanosine monophosphate cyclique intracellulaire (cGMP). Le GMPc, quant \u00e0 lui, influence la concentration de calcium et donc la contractilit\u00e9 des cellules musculaires lisses des art\u00e8res pulmonaires. Les inhibiteurs traditionnels de la PDE-5 inhibent la d\u00e9gradation de la GMPc. Leur action suppose donc une production de GMPc basale, m\u00e9di\u00e9e par le NO. Comme l’HTAP est associ\u00e9e \u00e0 une diminution de la production endog\u00e8ne de NO, cela pourrait limiter le profil d’action des inhibiteurs de la PDE-5. Cet inconv\u00e9nient th\u00e9orique est contourn\u00e9 par le riociguat.<\/p>\n

De grandes \u00e9tudes contr\u00f4l\u00e9es par placebo ont d\u00e9montr\u00e9 l’efficacit\u00e9 du riociguat en termes d’am\u00e9lioration de la distance de marche au test de marche de 6 minutes pour les patients atteints d’HTAP (\u00e9tude PATENT) [8] et pour les patients atteints d’hypertension pulmonaire thromboembolique chronique inop\u00e9rable ou persistante\/r\u00e9currente apr\u00e8s thrombendart\u00e9riectomie (\u00e9tude CHEST) [9]. Les deux \u00e9tudes de phase III ont confirm\u00e9 un bon profil de s\u00e9curit\u00e9, avec quelques cas d’h\u00e9morragies pulmonaires.<\/p>\n

La posologie du riociguat doit \u00eatre d\u00e9termin\u00e9e individuellement ; la dose maximale est de 2,5 mg trois fois par jour. Les effets secondaires les plus fr\u00e9quents sont l’hypotension, les maux de t\u00eate, les vertiges et les troubles gastro-intestinaux, y compris les troubles de l’estomac. Dyspepsie. L’association avec des inhibiteurs de la PDE-5 ou des pr\u00e9parations \u00e0 base de NO est contre-indiqu\u00e9e et les combinaisons avec des antiagr\u00e9gants plaquettaires doivent \u00eatre bien \u00e9valu\u00e9es au cas par cas.<\/p>\n

Selexipag<\/h2>\n

Le s\u00e9lexipag est le premier agoniste des r\u00e9cepteurs de la prostaglandine I2 disponible sous forme de comprim\u00e9s et qui, de plus, n’est pas constitu\u00e9 d’une mol\u00e9cule de prostacycline. Jusqu’\u00e0 pr\u00e9sent, seuls les analogues de la prostacycline pouvaient \u00eatre utilis\u00e9s. En raison de leur demi-vie tr\u00e8s courte, ils devaient \u00eatre administr\u00e9s en continu par voie intraveineuse ou sous-cutan\u00e9e, ou inhal\u00e9s toutes les trois heures.<\/p>\n

La voie de signalisation de la prostacycline joue un r\u00f4le particulier dans le traitement de l’HTAP dans la mesure o\u00f9, jusqu’\u00e0 pr\u00e9sent, seul l’\u00e9poprost\u00e9nol (analogue de la prostaglandine I2 administr\u00e9 par voie intraveineuse continue) a permis de documenter une r\u00e9duction directe de la mortalit\u00e9 dans une \u00e9tude contr\u00f4l\u00e9e par placebo [10]. Les prostacyclines administr\u00e9es en continu sont le traitement de choix de l’HTAP d\u00e9compens\u00e9e.<\/p>\n

L’effet du selexipag a d’abord \u00e9t\u00e9 \u00e9valu\u00e9 dans une petite \u00e9tude de phase II portant sur 43 patients d\u00e9j\u00e0 sous traitement de l’HTAP par des antagonistes des r\u00e9cepteurs de l’endoth\u00e9line ou des inhibiteurs de la PDE-5 (ou les deux) [11]. Sous selexipag, une r\u00e9duction de la r\u00e9sistance pulmonaire de >30% a \u00e9t\u00e9 obtenue, que les patients aient \u00e9t\u00e9 pr\u00e9trait\u00e9s ou non.<\/p>\n

L’\u00e9tude de phase III Griphon, qui a port\u00e9 sur plus de 1 100 patients et dont le crit\u00e8re d’\u00e9valuation clinique combin\u00e9 (mortalit\u00e9 et morbidit\u00e9) a une nouvelle fois d\u00e9montr\u00e9 les avantages du selexipag, ind\u00e9pendamment du sexe, de la m\u00e9dication pr\u00e9existante, de la s\u00e9v\u00e9rit\u00e9 de la baisse de performance, de l’\u00e2ge et de la cause de l’HTAP. Le crit\u00e8re d’\u00e9valuation principal a \u00e9t\u00e9 atteint par 42% des patients sous placebo contre 27% des patients sous s\u00e9lexipag apr\u00e8s une moyenne de 70 semaines [12].<\/p>\n

En supposant que la densit\u00e9 des r\u00e9cepteurs de la prostacycline est variable d’un patient \u00e0 l’autre et que, par cons\u00e9quent, des doses individuelles diff\u00e9rentes sont n\u00e9cessaires pour obtenir un blocage maximal, une titration de la dose de s\u00e9lexipag a \u00e9t\u00e9 pr\u00e9vue (400-3200 \u00b5g\/j). En cas de survenue d’effets ind\u00e9sirables (maux de t\u00eate, diarrh\u00e9e, naus\u00e9es ou douleurs \u00e0 la m\u00e2choire), la dose inf\u00e9rieure suivante a \u00e9t\u00e9 choisie comme dose d’entretien. \u00c9tant donn\u00e9 qu’aucune diff\u00e9rence n’a \u00e9t\u00e9 observ\u00e9e entre les patients recevant des doses \u00e9lev\u00e9es et ceux recevant des doses faibles lors de l’analyse du crit\u00e8re d’\u00e9valuation, on peut supposer que ce concept a fait ses preuves (figure 4).<\/strong><\/p>\n

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Le selexipag sera autoris\u00e9 en Suisse \u00e0 partir de mi-2016. Comme le riociguat, il s’agira d’un autre m\u00e9dicament contre l’HTAP qui ne sera pas prescrit \u00e0 dose fixe, mais devra \u00eatre titr\u00e9 individuellement. Comme toutes les autres substances, il ne devrait \u00eatre prescrit que par des m\u00e9decins exp\u00e9riment\u00e9s dans le traitement de l’HTAP, id\u00e9alement par des centres \u00e9tablis de traitement de l’HTAP.<\/p>\n

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Litt\u00e9rature :<\/p>\n

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  1. Rich S, et al. : Hypertension pulmonaire primaire. Une \u00e9tude prospective nationale. Ann Intern Med 1987 ; 107(2) : 216-223.<\/li>\n
  2. Humbert M, et al : Advances in Therapeutic Interventions for Patients With Pulmonary Arterial Hypertension. Circulation 2014 ; 130(24) : 2189-2208.<\/li>\n
  3. Giaid A, Saleh D : R\u00e9duction de l’expression de la nitric oxide synthase endoth\u00e9liale dans les poumons des patients atteints d’hypertension pulmonaire. N Engl J Med 1995 ; 333(4) : 214-221.<\/li>\n
  4. Christman BW, et al : An imbalance between the excretion of thromboxane and prostacyclin metabolites in pulmonary hypertension. N Engl J Med 1992 ; 327(2) : 70-75.<\/li>\n
  5. Giaid A, et al : Expression de l’endoth\u00e9line-1 dans les poumons des patients atteints d’hypertension pulmonaire. N Engl J Med 1993 ; 328(24) : 1732-1739.<\/li>\n
  6. Iglarz M, et al : Comparaison de l’activit\u00e9 pharmacologique du macitentan et du bosentan dans des mod\u00e8les pr\u00e9cliniques d’hypertension syst\u00e9mique et pulmonaire. Life Sci 2014 ; 118(2) : 333-339.<\/li>\n
  7. Pulido T, et al : Macitentan and morbidity and mortality in pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2013 ; 369(9) : 809-818.<\/li>\n
  8. Ghofrani HA, et al : Riociguat for the treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2013 ; 369(4) : 330-340.<\/li>\n
  9. Ghofrani HA, et al : Riociguat for the treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension. N Engl J Med 2013 ; 369(4) : 319-329.<\/li>\n
  10. Barst RJ, et al. : A comparison of continuous intravenous epoprostenol (prostacyclin) with conventional therapy for primary pulmonary hypertension. The Primary Pulmonary Hypertension Study Group. N Engl J Med 1996 ; 334(5) : 296-302.<\/li>\n
  11. Simonneau G, et al : Selexipag : un agoniste oral et s\u00e9lectif des r\u00e9cepteurs de la prostacycline pour le traitement de l’hypertension art\u00e9rielle pulmonaire. Eur Respir J 2012 ; 40(4) : 874-880.<\/li>\n
  12. Sitbon O, et al : Selexipag pour le traitement de l’hypertension art\u00e9rielle pulmonaire. N Engl J Med 2015 ; 373(26) : 2522-2533.<\/li>\n<\/ol>\n

     <\/p>\n

    CARDIOVASC 2016 ; 15(2) : 6-10<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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