{"id":341814,"date":"2016-03-14T01:00:00","date_gmt":"2016-03-14T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/nouvelle-utilisation-du-rituximab\/"},"modified":"2016-03-14T01:00:00","modified_gmt":"2016-03-14T00:00:00","slug":"nouvelle-utilisation-du-rituximab","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/nouvelle-utilisation-du-rituximab\/","title":{"rendered":"Nouvelle utilisation du rituximab"},"content":{"rendered":"

Le congr\u00e8s de l’ASH s’est tenu l’ann\u00e9e derni\u00e8re \u00e0 Orlando. Cette fois-ci, il s’agissait notamment de l’efficacit\u00e9 du rituximab chez les patients adultes atteints de leuc\u00e9mie lympho\u00efde aigu\u00eb (LLA) \u00e0 pr\u00e9curseur B. Le rituximab a \u00e9t\u00e9 utilis\u00e9 pour traiter des patients atteints de LSA. Jusqu’\u00e0 50% des personnes atteintes expriment le CD20 et pourraient donc b\u00e9n\u00e9ficier de l’anticorps anti-CD20. La th\u00e9rapie avec des cellules T modifi\u00e9es reste \u00e9galement prometteuse. Il semble que ces derniers entra\u00eenent une r\u00e9ponse rapide et prolong\u00e9e, m\u00eame dans un collectif fortement pr\u00e9trait\u00e9 o\u00f9 les autres options th\u00e9rapeutiques ne sont gu\u00e8re plus efficaces. Enfin, les r\u00e9sultats de l’\u00e9tude SWOG S0777, qui ont soulign\u00e9 les avantages de la trith\u00e9rapie dans le my\u00e9lome multiple nouvellement diagnostiqu\u00e9, ont \u00e9galement \u00e9t\u00e9 au centre des d\u00e9bats.<\/strong><\/p>\n

<\/p>\n

L’\u00e9tude randomis\u00e9e de phase III GRAALL-R 2005 a fait l’objet de nombreuses discussions. Les experts pr\u00e9sents au congr\u00e8s se sont accord\u00e9s \u00e0 dire que les r\u00e9sultats auront un impact imm\u00e9diat sur la pratique clinique. Le rituximab, qui a obtenu de si bons r\u00e9sultats dans GRAALL-R 2005, est bien connu, a fait l’objet de nombreuses recherches et est bien \u00e9tabli sur le march\u00e9. Dans le cas des lymphomes non hodgkiniens (LNH) \u00e0 cellules B, y compris les formes particuli\u00e8rement agressives, il a entra\u00een\u00e9 des am\u00e9liorations significatives dans le traitement. GRAALL-R 2005 s’adresse d\u00e9sormais \u00e0 un nouveau groupe cible : Les adultes atteints de leuc\u00e9mie lympho\u00efde aigu\u00eb (LLA) pr\u00e9curseur B. Alors que la LAL pr\u00e9curseur B est une maladie relativement facile \u00e0 traiter chez les enfants, les r\u00e9sultats restent mauvais chez les personnes \u00e2g\u00e9es atteintes. Au moment du diagnostic, l’antig\u00e8ne CD20 est exprim\u00e9 par 30 \u00e0 50 % des patients \u00e0 l’\u00e2ge adulte. Des \u00e9tudes ont montr\u00e9 qu’il aggrave le pronostic, raison pour laquelle le rituximab, un anticorps anti-CD20, est depuis longtemps consid\u00e9r\u00e9 comme une option th\u00e9rapeutique potentielle dans cette population. GRAALL-R 2005 est la premi\u00e8re \u00e9tude randomis\u00e9e sur le sujet.<\/p>\n

L’\u00e9tude a port\u00e9 sur 209 patients atteints d’une LLC \u00e0 pr\u00e9curseur B Ph-n\u00e9gatif r\u00e9cemment diagnostiqu\u00e9e et non trait\u00e9e auparavant, avec une expression confirm\u00e9e de CD20 (dans plus de 20% des blastes leuc\u00e9miques). En compl\u00e9ment de la chimioth\u00e9rapie intensive (protocole GRAALL), le rituximab a \u00e9t\u00e9 administr\u00e9 \u00e0 105 patients \u00e0 la dose de 375 mg\/m2<\/sup> en 16 \u00e0 18 perfusions au total. Les deux bras de traitement \u00e9taient comparables avant le d\u00e9but du traitement. L’\u00e2ge m\u00e9dian des participants \u00e9tait de 40 ans et une grande partie d’entre eux (67%) avaient une LAL \u00e0 haut risque. Une allogreffe de cellules souches a \u00e9t\u00e9 propos\u00e9e aux patients ayant un donneur disponible et au moins un crit\u00e8re de haut risque conventionnel lors de la premi\u00e8re phase de r\u00e9mission compl\u00e8te.<\/p>\n

Apr\u00e8s un suivi de 30 mois, le rituximab a montr\u00e9 un taux de survie sans \u00e9v\u00e9nement \u00e0 2 ans (crit\u00e8re d’\u00e9valuation principal) de 65% contre 52% sous chimioth\u00e9rapie standard. Cela correspond \u00e0 une r\u00e9duction significative du risque de 34% (p=0,038). Comme le rituximab a surtout entra\u00een\u00e9 moins de r\u00e9cidives, mais pas de baisse de la mortalit\u00e9 sans r\u00e9cidive, la mortalit\u00e9 globale n’a pas \u00e9t\u00e9 significativement diff\u00e9rente entre les deux groupes.<\/p>\n

B\u00e9n\u00e9fice \u00e9galement confirm\u00e9 par l’analyse multivari\u00e9e<\/h2>\n

Dans le groupe rituximab, un nombre significativement plus \u00e9lev\u00e9 de patients avaient re\u00e7u une greffe de cellules souches allog\u00e9niques au cours de la premi\u00e8re phase de r\u00e9mission. Cela pourrait-il avoir fauss\u00e9 le r\u00e9sultat final ? Il semble que non. En effet, si l’on exclut de l’\u00e9valuation les patients ayant subi une telle transplantation, on constate une r\u00e9duction du risque \u00e0 2 ans encore plus importante que dans le bras contr\u00f4le, \u00e0 savoir 41% (p=0,021) pour la survie sans \u00e9v\u00e9nement, et cette fois-ci \u00e9galement une r\u00e9duction significative de 45% pour la survie globale (p=0,018). L’analyse multivari\u00e9e a confirm\u00e9 l’avantage significatif du nouveau sch\u00e9ma th\u00e9rapeutique, m\u00eame en tenant compte du facteur “transplantation pendant la premi\u00e8re phase de r\u00e9mission”. Le rituximab a \u00e9t\u00e9 globalement bien tol\u00e9r\u00e9, il n’y a pas eu plus d’effets secondaires graves li\u00e9s \u00e0 l’infection dans le bras \u00e9tudi\u00e9 que dans le bras t\u00e9moin.<\/p>\n

En raison de ces r\u00e9sultats convaincants, les participants au congr\u00e8s se sont accord\u00e9s \u00e0 dire que l’ajout du rituximab devrait devenir le nouveau standard dans cette indication. Cependant, le sch\u00e9ma de dosage optimal pour l’administration de l’anticorps fait encore l’objet de discussions, tout comme la s\u00e9lection ad\u00e9quate des patients et l’\u00e9valuation de la r\u00e9ponse.<\/p>\n

Les cellules T modifi\u00e9es toujours \u00e0 la mode<\/h2>\n

Le principe de la th\u00e9rapie cellulaire T modifi\u00e9e consiste \u00e0 pr\u00e9lever des cellules T chez le patient, \u00e0 les doter de certains r\u00e9cepteurs antig\u00e9niques, puis \u00e0 les administrer au malade par une nouvelle perfusion. L’ensemble du processus prend environ dix jours. Pour obtenir un effet th\u00e9rapeutique contre la leuc\u00e9mie, on modifie concr\u00e8tement les cellules T de deux mani\u00e8res :<\/p>\n

    \n
  • Ajout d’un r\u00e9cepteur qui cible l’antig\u00e8ne CD19. Le CD19 est pr\u00e9sent sur la plupart des cellules leuc\u00e9miques, ce qui en fait une cible optimale pour les lymphocytes T modifi\u00e9s.<\/li>\n
  • D\u00e9veloppement d’un m\u00e9canisme viral permettant aux cellules T modifi\u00e9es de s’\u00e9tendre et de prolif\u00e9rer apr\u00e8s s’\u00eatre arrim\u00e9es aux cellules leuc\u00e9miques. Cela permet de poursuivre la destruction de la n\u00e9oplasie.<\/li>\n<\/ul>\n

    Lorsque les premi\u00e8res \u00e9tudes sur cette nouvelle approche ont \u00e9t\u00e9 publi\u00e9es et pr\u00e9sent\u00e9es, entre autres, au congr\u00e8s de l’ASH 2013, l’excitation \u00e9tait grande et l’espoir dans ce nouveau principe actif encore plus grand. Soudain, il \u00e9tait possible de cibler les cellules d\u00e9g\u00e9n\u00e9r\u00e9es et non plus d’agir sur l’ensemble du corps comme dans le cas des greffes de moelle osseuse.<\/p>\n

    Aujourd’hui, deux ans plus tard, les attentes vis-\u00e0-vis des th\u00e9rapies \u00e0 base de cellules T modifi\u00e9es restent \u00e9lev\u00e9es : on parle de r\u00e9missions profondes continues et de r\u00e9ponses sans pr\u00e9c\u00e9dent, m\u00eame dans le cas d’une maladie r\u00e9fractaire et tr\u00e8s agressive, et on \u00e9voque m\u00eame une gu\u00e9rison. Apr\u00e8s plusieurs petites \u00e9tudes pilotes, des recherches plus importantes sont en cours pour apporter plus de clart\u00e9 sur les b\u00e9n\u00e9fices r\u00e9els.<\/p>\n

    Les personnes d\u00e9j\u00e0 transplant\u00e9es en b\u00e9n\u00e9ficient \u00e9galement<\/h2>\n

    Entre-temps, les d\u00e9veloppeurs de cette technique proposent d\u00e9j\u00e0 de nouvelles applications : Une nouvelle \u00e9tude a estim\u00e9 que les cellules T modifi\u00e9es avaient un potentiel non seulement en tant qu’alternative ou “pont” jusqu’\u00e0 la transplantation de cellules souches, mais aussi chez les patients d\u00e9j\u00e0 transplant\u00e9s et dont la maladie persiste. L’\u00e9tude pr\u00e9sent\u00e9e \u00e0 l’ASH 2015 a test\u00e9 l’approche chez 20 transplant\u00e9s pr\u00e9sentant une malignit\u00e9 des cellules B CD19-positives. Ils ont re\u00e7u une seule perfusion de cellules T modifi\u00e9es et – ce qui est \u00e9galement nouveau – aucune chimioth\u00e9rapie concomitante (ce qui a permis d’utiliser des doses beaucoup plus \u00e9lev\u00e9es). Les cellules T initiales avaient \u00e9t\u00e9 pr\u00e9lev\u00e9es sur le donneur et non sur le patient lui-m\u00eame. Elles ont \u00e9t\u00e9 d\u00e9velopp\u00e9es en huit jours en cellules T allog\u00e9niques anti-CD19 “chimeric antigen-receptor” (CAR) et inject\u00e9es au malade (dose maximale de 107 cellules\/kg).<\/p>\n

      \n
    • Quatre patients sur cinq atteints de LAL ont obtenu une r\u00e9mission compl\u00e8te sans aucun signe de maladie r\u00e9siduelle minimale (MRD). Deux d’entre eux ont r\u00e9cidiv\u00e9 plus tard, un est toujours en r\u00e9mission apr\u00e8s 18 mois et un a subi une deuxi\u00e8me greffe de cellules souches allog\u00e9niques pendant la phase de r\u00e9mission.<\/li>\n
    • Un patient sur cinq atteint de leuc\u00e9mie lympho\u00efde chronique (LLC) a obtenu une r\u00e9mission compl\u00e8te, un autre une r\u00e9mission partielle. Les deux r\u00e9missions sont \u00e9galement observ\u00e9es apr\u00e8s 36 resp. 18 mois. Un autre patient a pr\u00e9sent\u00e9 une maladie stable (“stable diase”) et deux une progression.<\/li>\n
    • Un patient sur cinq atteint de lymphome des cellules du manteau a obtenu une r\u00e9mission compl\u00e8te, un autre une r\u00e9mission partielle. La maladie des trois autres participants \u00e9tait stable. La r\u00e9mission compl\u00e8te se poursuit toujours apr\u00e8s 31 mois.<\/li>\n
    • Un patient sur cinq atteint d’un lymphome diffus \u00e0 grandes cellules B a obtenu une r\u00e9mission compl\u00e8te. La maladie de trois participants \u00e9tait stable, l’un d’entre eux a connu une progression.<\/li>\n
    • La r\u00e9ponse s’est manifest\u00e9e tr\u00e8s rapidement, dans les sept \u00e0 dix jours suivant l’injection. Les patients pr\u00e9sentant un niveau \u00e9lev\u00e9 de cellules CAR T ont r\u00e9pondu significativement plus souvent.<\/li>\n
    • Aucune r\u00e9action aigu\u00eb du greffon contre l’h\u00f4te n’a \u00e9t\u00e9 observ\u00e9e. Plus d’un an apr\u00e8s l’injection, alors que les cellules CAR T n’\u00e9taient d\u00e9j\u00e0 plus d\u00e9tectables dans l’organisme, un patient a d\u00e9velopp\u00e9 une r\u00e9action chronique tr\u00e8s l\u00e9g\u00e8re du greffon contre l’h\u00f4te au niveau de l’\u0153il. Les toxicit\u00e9s neurologiques ont \u00e9t\u00e9 rares et l\u00e9g\u00e8res (une aphasie l\u00e9g\u00e8re). Cependant, les patients pr\u00e9sentant une charge tumorale \u00e9lev\u00e9e ont parfois pr\u00e9sent\u00e9 des syndromes s\u00e9v\u00e8res (r\u00e9versibles) de s\u00e9cr\u00e9tion de cytokines, avec fi\u00e8vre, tachycardie et hypotension.<\/li>\n<\/ul>\n

      Conclusion positive<\/h2>\n

      Dans l’ensemble, l’approche reste prometteuse : neuf des 20 patients atteints d’une maladie tr\u00e8s avanc\u00e9e – normalement une population pour laquelle il n’existe pratiquement plus d’options th\u00e9rapeutiques – ont obtenu une r\u00e9mission compl\u00e8te ou partielle avec une seule perfusion et sans chimioth\u00e9rapie ni r\u00e9action du greffon contre l’h\u00f4te.<\/p>\n

      Certes, des lymphocytes de donneurs sont d\u00e9j\u00e0 utilis\u00e9s en cas de persistance de la maladie apr\u00e8s la transplantation, mais sans \u00eatre manipul\u00e9s, ce qui s’accompagne d’une morbidit\u00e9 et d’une mortalit\u00e9 plus \u00e9lev\u00e9es et d’un risque accru de r\u00e9action du greffon contre l’h\u00f4te. Les effets positifs ne sont pas non plus comparables \u00e0 ceux des lymphocytes modifi\u00e9s.<\/p>\n

      De nombreuses autres pr\u00e9sentations portant sur les cellules CAR T ont \u00e9t\u00e9 faites lors du congr\u00e8s. Par exemple, cette approche est d\u00e9sormais \u00e9galement \u00e9tudi\u00e9e dans le my\u00e9lome multiple, o\u00f9 les cellules T ciblent l’antig\u00e8ne de maturation des cellules B (BCMA).<\/p>\n

      SWOG S0777 : la combinaison triple devrait devenir le nouveau standard<\/h2>\n

      Enfin, les r\u00e9sultats d’une grande \u00e9tude randomis\u00e9e de phase III d\u00e9montrent que la triple combinaison de bort\u00e9zomib, l\u00e9nalidomide et dexam\u00e9thasone est plus efficace que le l\u00e9nalidomide et la dexam\u00e9thasone seuls dans le my\u00e9lome multiple non trait\u00e9 auparavant et devrait donc, selon les auteurs, devenir le futur standard de traitement.<\/p>\n

      L’analyse de survie pr\u00e9sent\u00e9e dans SWOG S0777 comprenait les donn\u00e9es de 474 patients. Le traitement d’induction consistait soit en six cycles de la double combinaison, soit en huit cycles de la triple combinaison. Tous ont ensuite re\u00e7u la bith\u00e9rapie en traitement d’entretien. Le r\u00e9gime de traitement est pr\u00e9sent\u00e9 dans le tableau 1<\/strong>.<\/p>\n

      \"\"<\/p>\n

        \n
      • Le crit\u00e8re d’\u00e9valuation principal, la survie sans progression, \u00e9tait de 43 mois en m\u00e9diane dans le groupe triple association et de 31 mois dans le groupe double association. Cela correspond \u00e0 une r\u00e9duction significative du risque de 26%.<\/li>\n
      • La survie globale a \u00e9galement \u00e9t\u00e9 significativement am\u00e9lior\u00e9e avec la triple combinaison (r\u00e9duction du risque de mortalit\u00e9 de 34%).<\/li>\n
      • Le profil de s\u00e9curit\u00e9 des deux r\u00e9gimes \u00e9tait similaire. Les effets ind\u00e9sirables h\u00e9matologiques fr\u00e9quents de grade 3 ou plus \u00e9taient les suivants : h\u00e9moglobine basse (combinaison de trois m\u00e9dicaments 13% vs. combinaison de deux m\u00e9dicaments 16%), leucop\u00e9nie (14% vs. 16%), lymphop\u00e9nie (23% vs. 18%), neutrop\u00e9nie (19% vs. 21%) et thrombocytop\u00e9nie (18% vs. 14%). Comme pr\u00e9vu, les neuropathies de grade 3 ou plus \u00e9taient significativement plus fr\u00e9quentes avec la triple association (24% vs 5%). Les autres effets secondaires non h\u00e9matologiques de grade \u22653 comprenaient : fatigue (16% vs 14%), hyperglyc\u00e9mie (7% vs 11%), thrombose (8% vs 9%), hypocalc\u00e9mie (9% vs 6%), faiblesse musculaire (7% vs 4%) et diarrh\u00e9e (8% vs 2%).<\/li>\n<\/ul>\n

        \"\"<\/p>\n

        Dans l’ensemble, les r\u00e9sultats sont clairement en faveur de la trith\u00e9rapie. En outre, comme le bort\u00e9zomib peut d\u00e9sormais \u00eatre administr\u00e9 non seulement par voie intraveineuse comme dans SWOG S0777, mais aussi par voie sous-cutan\u00e9e, et que le sch\u00e9ma posologique a donc \u00e9t\u00e9 adapt\u00e9, on peut s’attendre \u00e0 une tol\u00e9rance encore meilleure que dans SWOG S0777 (les neuropathies p\u00e9riph\u00e9riques, notamment, sont moins fr\u00e9quentes).<\/p>\n

        Source : Congr\u00e8s ASH, 5-8 d\u00e9cembre 2015, Orlando<\/em><\/p>\n

        \nLitt\u00e9rature :<\/p>\n

          \n
        1. Burger JA, et al : Ibrutinib as Initial Therapy for Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia. NEJM 6 d\u00e9cembre 2015. DOI : 10.1056\/NEJMoa1509388.<\/li>\n
        2. San Miguel J, et al. : Pembrolizumab en association avec le l\u00e9nalidomide et la dexam\u00e9thasone \u00e0 faible dose pour le my\u00e9lome multiple en rechute\/r\u00e9fractaire (RRMM) : Keynote-023. ASH 2015 ; Abstract 505.<\/li>\n<\/ol>\n

          \nInFo ONKOLOGIE & H\u00c4MATOLOGIE 2016 ; 4(1) : 42-44<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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