{"id":342466,"date":"2015-11-09T01:00:00","date_gmt":"2015-11-09T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/lanalyse-des-mutations-est-cruciale-pour-le-choix-du-traitement\/"},"modified":"2015-11-09T01:00:00","modified_gmt":"2015-11-09T00:00:00","slug":"lanalyse-des-mutations-est-cruciale-pour-le-choix-du-traitement","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/lanalyse-des-mutations-est-cruciale-pour-le-choix-du-traitement\/","title":{"rendered":"L’analyse des mutations est cruciale pour le choix du traitement"},"content":{"rendered":"

Trois \u00e9tudes int\u00e9ressantes ont \u00e9t\u00e9 pr\u00e9sent\u00e9es lors de l’European Lung Cancer Conference \u00e0 Gen\u00e8ve. Deux se sont consacr\u00e9s au groupe de patients atteints de NSCLC avec une mutation activant l’EGFR. L’erlotinib en n\u00e9oadjuvant permet-il d’obtenir un down-staging et un sizing aussi bons qu’avec une chimioth\u00e9rapie d’induction ? Et tient-on suffisamment compte du profil mutationnel du patient dans le choix du traitement palliatif ? La troisi\u00e8me \u00e9tude portait sur l’utilisation de “m\u00e9dicaments contre le m\u00e9lanome” dans le cas beaucoup plus rare d’ad\u00e9nocarcinomes pulmonaires avec mutations BRAF.<\/strong><\/p>\n

<\/p>\n

L’\u00e9tude sur l’erlotinib a port\u00e9 sur 25 patients na\u00effs de traitement atteints d’un cancer du poumon non \u00e0 petites cellules (NSCLC) de stade IIIA-N2. Tous pr\u00e9sentaient une mutation activant l’EGFR dans l’exon 19 ou 21 et un statut de performance ECOG de grade 1. Le stade IIIA-N2 du NSCLC avait \u00e9t\u00e9 confirm\u00e9 par une \u00e9chographie endobronchique. L’\u00e9tude de phase II \u00e0 un bras visait \u00e0 \u00e9valuer l’efficacit\u00e9 et la s\u00e9curit\u00e9 de l’erlotinib \u00e0 une dose orale de 150 mg\/j pendant 56 jours en tant que traitement n\u00e9oadjuvant. Le traitement d’induction par erlotinib est-il aussi efficace que la chimioth\u00e9rapie d’induction dans cette population en termes de down-staging et de sizing ?<\/p>\n

Le crit\u00e8re d’\u00e9valuation principal \u00e9tait le taux de r\u00e9section radicale. Seuls les patients qui ont montr\u00e9 un b\u00e9n\u00e9fice du traitement par erlotinib et dont les tumeurs \u00e9taient r\u00e9s\u00e9cables apr\u00e8s la phase n\u00e9oadjuvante ont \u00e9t\u00e9 op\u00e9r\u00e9s. Les crit\u00e8res d’\u00e9valuation secondaires de l’\u00e9tude comprenaient le taux de r\u00e9ponse objective, la survie sans maladie (DFS) et la r\u00e9ponse pathologique compl\u00e8te (pCR).<\/p>\n

Taux de r\u00e9section de 60<\/h2>\n

Sur les 25 patients inclus, 32% ont r\u00e9pondu au traitement par erlotinib. Le “disease control rate” (DCR) \u00e9tait de 76%. 16 patients ont subi une r\u00e9section, c’est-\u00e0-dire que leurs tumeurs ont \u00e9t\u00e9 jug\u00e9es r\u00e9s\u00e9cables  – une r\u00e9section R0 a pu \u00eatre r\u00e9alis\u00e9e chez 15 d’entre eux. Par cons\u00e9quent, le crit\u00e8re d’\u00e9valuation principal, le taux de r\u00e9section radicale, \u00e9tait de 60% (15\/25). Le pCR \u00e9tait de 6,3% dans le groupe chirurgie.<\/p>\n

Apr\u00e8s l’op\u00e9ration, les patients ont \u00e9t\u00e9 suivis \u00e0 long terme. Ils ont pass\u00e9 un scanner tous les trimestres pendant deux ans. La m\u00e9diane de la DFS postop\u00e9ratoire \u00e9tait de 10,4 mois et la survie sans progression de 7,9 mois. Les donn\u00e9es sur la survie globale n’\u00e9taient pas encore disponibles. Le statut mutationnel de l’EGFR est rest\u00e9 le m\u00eame avant et apr\u00e8s l’op\u00e9ration chez la plupart des patients. Dans trois cas seulement, une d\u00e9l\u00e9tion de l’exon 19 a \u00e9volu\u00e9 vers un EGFR sauvage.<\/p>\n

Dans l’ensemble, il y a eu peu d’effets secondaires apr\u00e8s le traitement par erlotinib, la plupart d’entre eux \u00e9tant d’intensit\u00e9 l\u00e9g\u00e8re. Sept patients (28%) ont pr\u00e9sent\u00e9 une \u00e9ruption cutan\u00e9e (grade I-II) et une personne a souffert de diarrh\u00e9e de grade I apr\u00e8s le traitement par erlotinib. Un patient atteint d’une h\u00e9patite a pr\u00e9sent\u00e9 une fonction h\u00e9patique anormale de grade IV et un autre a subi un infarctus c\u00e9r\u00e9bral pendant le traitement n\u00e9oadjuvant par erlotinib.<\/p>\n

En raison de sa toxicit\u00e9 tol\u00e9rable (\u00e0 l’exception du seul cas grave) et de son bon contr\u00f4le de la maladie, l’\u00e9rolitinib semble \u00eatre une option raisonnable pour le traitement n\u00e9oadjuvant du CBNPC IIIA-N2. La majorit\u00e9 des tumeurs \u00e9taient ensuite r\u00e9s\u00e9cables et les patients pouvaient \u00eatre op\u00e9r\u00e9s.<\/p>\n

Certains experts pr\u00e9sents au congr\u00e8s ont toutefois fait remarquer que les donn\u00e9es de survie (PFS et DFS) obtenues jusqu’\u00e0 pr\u00e9sent n’\u00e9taient pas encore convaincantes. En outre, la majorit\u00e9 des patients n’ont pas re\u00e7u les quatre cycles habituels de chimioth\u00e9rapie adjuvante, ce qui rend impossible toute comparaison avec le traitement standard. Des \u00e9tudes suppl\u00e9mentaires en phase III sont donc indiqu\u00e9es.<\/p>\n

Le traitement anti-EGFR est souvent lanc\u00e9 avant les r\u00e9sultats des tests<\/h2>\n

Depuis l’introduction d’inhibiteurs cibl\u00e9s de la tyrosine kinase de l’EGFR, qui n’agissent que sur les cancers du poumon pr\u00e9sentant certaines mutations dans le g\u00e8ne EGFR, des tests g\u00e9n\u00e9tiques de diagnostic sont effectu\u00e9s \u00e0 cet effet. En principe, tous les patients atteints de CBNPC dont l’histologie est non squameuse et qui sont suffisamment aptes \u00e0 recevoir un traitement pour une tumeur avanc\u00e9e doivent \u00eatre test\u00e9s. L’analyse doit \u00eatre effectu\u00e9e rapidement afin de ne pas retarder le choix du traitement de premi\u00e8re ligne. Si l’on ne proc\u00e8de pas rapidement \u00e0 l’analyse g\u00e9n\u00e9tique, on risque au pire d’aggraver les r\u00e9sultats du patient en le privant de l’acc\u00e8s \u00e0 un traitement sp\u00e9cifique qui pourrait lui offrir un avantage en termes de survie.<\/p>\n

Ces derniers temps, des rapports anecdotiques ont montr\u00e9 que les tests n\u00e9cessaires pour d\u00e9terminer le statut mutationnel des patients atteints de cancer du poumon laissaient \u00e0 d\u00e9sirer. Les examens requis ne semblent pas toujours \u00eatre effectu\u00e9s dans leur int\u00e9gralit\u00e9. D’une part, il est normal que les innovations th\u00e9rapeutiques soient int\u00e9gr\u00e9es dans la pratique clinique \u00e0 des rythmes diff\u00e9rents selon les pays. Cependant, la mise en \u0153uvre insuffisante des tests g\u00e9n\u00e9tiques est probablement due au fait que cette innovation a repr\u00e9sent\u00e9 pour de nombreuses institutions un changement important par rapport \u00e0 la pathologie traditionnelle, qui consistait auparavant principalement en des examens microscopiques des tissus tumoraux. Les connaissances et les comp\u00e9tences en pathologie mol\u00e9culaire devaient d’abord \u00eatre consolid\u00e9es et diffus\u00e9es de mani\u00e8re universelle.<\/p>\n

Une \u00e9quipe du King’s College de Londres a voulu en avoir le c\u0153ur net et a lanc\u00e9 une enqu\u00eate en ligne \u00e0 laquelle ont particip\u00e9 562 oncologues de dix pays, dont des Nord-Am\u00e9ricains, des Europ\u00e9ens et des Asiatiques. Les chercheurs ont ainsi pu avoir un aper\u00e7u r\u00e9aliste de la pratique clinique actuelle. Celle-ci se pr\u00e9sente comme suit :<\/p>\n

    \n
  • Chez 81% des patients atteints de NSCLC de stade IIIb\/IV, un test a \u00e9t\u00e9 demand\u00e9 avant l’introduction du traitement de premi\u00e8re ligne.<\/li>\n
  • Dans 77% des cas, le r\u00e9sultat du test \u00e9tait disponible au moment de l’initiation du traitement de premi\u00e8re ligne (avec des diff\u00e9rences significatives selon les pays : France 51%, Japon 89%). Pour les 23% restants, le r\u00e9sultat n’\u00e9tait pas encore disponible et le traitement a tout de m\u00eame \u00e9t\u00e9 initi\u00e9.<\/li>\n
  • 80% des patients pr\u00e9sentant des mutations ont \u00e9t\u00e9 trait\u00e9s par des inhibiteurs de tyrosine kinase. L\u00e0 encore, la fourchette \u00e9tait large, allant de 60% au Canada \u00e0 91% \u00e0 Ta\u00efwan.<\/li>\n
  • Seuls 49% des oncologues ont d\u00e9clar\u00e9 que le statut mutationnel avait influenc\u00e9 leur choix th\u00e9rapeutique (y compris celui de l’inhibiteur sp\u00e9cifique).<\/li>\n<\/ul>\n

    D’une part, il appara\u00eet donc que tous les patients dont le statut mutationnel aurait d\u00fb \u00eatre test\u00e9 ne l’ont pas \u00e9t\u00e9. D’autre part, pour un patient test\u00e9 sur quatre (23%), les r\u00e9sultats n’ont pas \u00e9t\u00e9 attendus et le statut EGFR n’a donc pas \u00e9t\u00e9 pris en compte dans le choix du traitement. En outre, il y a eu des cas paradoxaux o\u00f9, bien que les r\u00e9sultats du test aient \u00e9t\u00e9 disponibles, la d\u00e9cision d’utiliser un inhibiteur de l’EGFR ou une chimioth\u00e9rapie en premi\u00e8re ligne a \u00e9t\u00e9 prise sans r\u00e9f\u00e9rence claire \u00e0 l’analyse de la mutation.<\/p>\n

    Pourquoi les r\u00e9sultats des analyses de mutation de l’EGFR ne sont-ils pas pris en compte ?<\/h2>\n

    L’\u00e9tude soul\u00e8ve des questions, d’autant plus que les r\u00e9sultats ne peuvent pas \u00eatre expliqu\u00e9s uniquement par les diff\u00e9rences de pratiques de traitement dans les diff\u00e9rents pays (bien qu’il y ait \u00e9videmment eu de grandes diff\u00e9rences au niveau international). Il s’agit certes d’une enqu\u00eate et non d’une observation, ce qui en limite quelque peu la port\u00e9e. Il semble n\u00e9anmoins n\u00e9cessaire d’agir. Quels sont donc les probl\u00e8mes li\u00e9s \u00e0 l’analyse des mutations de l’EGFR ou pourquoi de nombreuses personnes pr\u00e9sentant des mutations de l’EGFR continuent-elles \u00e0 recevoir une chimioth\u00e9rapie de premi\u00e8re ligne ? Enfin, il a \u00e9t\u00e9 d\u00e9montr\u00e9 r\u00e9cemment que le traitement par un inhibiteur de tyrosine kinase adapt\u00e9 au profil de mutation sp\u00e9cifique offrait un avantage de survie pertinent.<\/p>\n

    Certaines personnes interrog\u00e9es ont indiqu\u00e9 que l’attente des r\u00e9sultats des tests prenait tout simplement trop de temps. En outre, le mauvais \u00e9tat des performances a \u00e9t\u00e9 cit\u00e9 comme une cause de l’absence de test, en particulier en Europe et en Am\u00e9rique du Nord. En outre, le tissu \u00e9tait parfois insuffisant. Une solution \u00e0 ces probl\u00e8mes serait une meilleure connaissance des donn\u00e9es et une plus grande s\u00e9curit\u00e9 dans l’utilisation des inhibiteurs de l’EGFR, ainsi que des \u00e9quipes d’oncologie multidisciplinaires. Il serait \u00e9galement relativement facile de fournir les r\u00e9sultats des tests en temps voulu.<\/p>\n

    Les inhibiteurs de BRAF sont-ils efficaces contre le cancer du poumon ?<\/h2>\n

    Environ 2% des ad\u00e9nocarcinomes pulmonaires pr\u00e9sentent une mutation BRAF. Les inhibiteurs de BRAF v\u00e9muraf\u00e9nib et dabraf\u00e9nib, qui ne sont pas autoris\u00e9s dans cette indication et qui sont habituellement utilis\u00e9s dans le m\u00e9lanome multipare, sont-ils peut-\u00eatre efficaces dans ce cas ? Une \u00e9tude de cohorte multicentrique r\u00e9trospective montre maintenant qu’il peut y avoir un b\u00e9n\u00e9fice. Les tumeurs des 35 personnes examin\u00e9es pr\u00e9sentaient des mutations sp\u00e9cifiques du g\u00e8ne BRAF (83% BRAF V600E, 17% d’autres mutations BRAF). Dans tous les cas, le traitement par un inhibiteur de BRAF (majoritairement le v\u00e9muraf\u00e9nib) a eu lieu en dehors d’un essai clinique. En effet, la plupart des patients avaient d\u00e9j\u00e0 \u00e9t\u00e9 trait\u00e9s et n’\u00e9taient pas \u00e9ligibles pour \u00eatre inclus dans une \u00e9tude.<\/p>\n

    Les crit\u00e8res RECIST ont permis de constater une r\u00e9ponse chez 53% des patients. La survie sans progression a \u00e9t\u00e9 de cinq mois. Il n’y a pas eu d’effets secondaires nouveaux ou surprenants. La tol\u00e9rance \u00e9tait globalement bonne. Les auteurs ont conclu que les m\u00e9decins devraient \u00e9galement surveiller les mutations driver dites “rares” dans le cancer du poumon et les faire tester aux patients, car dans certains cas individuels, un b\u00e9n\u00e9fice peut \u00eatre tir\u00e9 d’une th\u00e9rapie cibl\u00e9e. Il faut bien s\u00fbr tenir compte des limites d’une \u00e9tude aussi petite et r\u00e9trospective, mais il sera de toute fa\u00e7on difficile de r\u00e9aliser des \u00e9tudes ad\u00e9quates en phase sup\u00e9rieure dans cette population en raison de la raret\u00e9 de cette mutation. Plus les donn\u00e9es sont collect\u00e9es, mieux c’est”, conclut-il.<\/p>\n

    Source : European Lung Cancer Conference (ELCC), 15-18 avril 2015, Gen\u00e8ve<\/em><\/p>\n

     <\/p>\n

    InFo ONKOLOGIE & H\u00c4MATOLOGIE 2015 ; 3(6) : 24-26<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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