{"id":342477,"date":"2015-11-16T01:00:00","date_gmt":"2015-11-16T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/comment-combiner-les-substances-disponibles\/"},"modified":"2015-11-16T01:00:00","modified_gmt":"2015-11-16T00:00:00","slug":"comment-combiner-les-substances-disponibles","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/comment-combiner-les-substances-disponibles\/","title":{"rendered":"Comment combiner les substances disponibles ?"},"content":{"rendered":"

Lors des Medidays de cette ann\u00e9e, une conf\u00e9rence principale a \u00e9t\u00e9 consacr\u00e9e \u00e0 l’hyperlipid\u00e9mie et \u00e0 l’hypertension. Dans le domaine de la premi\u00e8re affection, les inhibiteurs de PCSK9, entre autres, font parler d’eux. Le professeur Edouard Battegay, Zurich, a donn\u00e9 un aper\u00e7u des options th\u00e9rapeutiques actuelles. Au cours du traitement de l’hypertension, on a souvent recours \u00e0 des th\u00e9rapies combin\u00e9es. Comment combiner au mieux les substances actives et qu’est-ce qui est le plus important en termes de dur\u00e9e d’action ou d’efficacit\u00e9 ? de la pression art\u00e9rielle nocturne ? PD Dr. med. Lukas Zimmerli, Olten, a abord\u00e9 ces questions plus en d\u00e9tail.<\/strong><\/p>\n

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Le professeur Edouard Battegay, Zurich, a parl\u00e9 du traitement de l’hyperlipid\u00e9mie. Certains aspects s\u00e9lectionn\u00e9s de son expos\u00e9 sont repris ci-dessous.<\/p>\n

Les modifications du mode de vie sont prioritaires en cas de dyslipid\u00e9mie. En outre, les statines sont consid\u00e9r\u00e9es comme le traitement de choix. En pr\u00e9vention secondaire, ils r\u00e9duisent \u00e0 la fois la mortalit\u00e9 cardiovasculaire et la mortalit\u00e9 totale. En pr\u00e9vention primaire, les statines r\u00e9duisent de mani\u00e8re significative la mortalit\u00e9 cardiovasculaire, mais il n’y a pas de r\u00e9sultats coh\u00e9rents sur la r\u00e9duction de la mortalit\u00e9 globale. Si l’on passe en revue les donn\u00e9es disparates des m\u00e9ta-analyses, on constate que le traitement par statine entra\u00eene une r\u00e9duction relative modeste du risque de mortalit\u00e9 globale, de l’ordre de 10% environ. Le risque de base est d\u00e9terminant pour le b\u00e9n\u00e9fice (et le rapport co\u00fbt-efficacit\u00e9) du traitement : plus le risque cardiovasculaire est \u00e9lev\u00e9, plus le b\u00e9n\u00e9fice est important. En cas de risque faible, les changements de mode de vie sont dans tous les cas prioritaires. Le tableau 1 r\u00e9sume <\/strong>les patients qui b\u00e9n\u00e9ficient particuli\u00e8rement du statu quo.<\/p>\n

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Une alternative au traitement par statine \u00e0 haute dose est l’association d’\u00e9z\u00e9timibe et d’une statine. Des \u00e9tudes ont montr\u00e9 que la simvastatine et l’\u00e9z\u00e9timibe permettent ensemble une forte r\u00e9duction du C-LDL. Dans IMPROVE-IT [1], la plus grande et la plus longue \u00e9tude dans ce domaine, une r\u00e9duction significative du crit\u00e8re d’\u00e9valuation primaire combin\u00e9 a \u00e9t\u00e9 d\u00e9montr\u00e9e sur la base des donn\u00e9es de 18 144 participants hospitalis\u00e9s dans les dix jours pr\u00e9c\u00e9dents en raison d’un syndrome coronarien aigu et d’un suivi d’environ sept ans (simvastatine 40 mg\/\u00e9z\u00e9timibe 10 mg vs simvastatine 40 mg : HR 0,936, p=0,016, NNT=50). Celui-ci consistait en un d\u00e9c\u00e8s d’origine cardiovasculaire, un infarctus du myocarde, un angor instable document\u00e9 avec r\u00e9hospitalisation, une revascularisation coronarienne (\u226530 jours apr\u00e8s la randomisation) ou un AVC.<\/p>\n

Inhibiteurs de PCSK9 – des donn\u00e9es prometteuses<\/h2>\n

Les inhibiteurs de PCSK9 constituent un nouveau principe de r\u00e9duction du LDL. Ceux-ci montrent une grande efficacit\u00e9 tout en ayant peu d’effets secondaires. Normalement, le r\u00e9cepteur LDL \u00e0 la surface des cellules h\u00e9patiques est recycl\u00e9 environ 100 fois et ramen\u00e9 \u00e0 la surface de la cellule. PCSK9 est une prot\u00e9ine qui inhibe le transport en retour du r\u00e9cepteur LDL, et donc son efficacit\u00e9, et favorise au contraire sa d\u00e9gradation. Les inhibiteurs de la prot\u00e9ine emp\u00eachent cette d\u00e9gradation et augmentent le nombre de r\u00e9cepteurs des LDL et donc l’absorption du LDL-C par le foie \u00e0 partir du sang.<\/p>\n

L’ann\u00e9e derni\u00e8re, CARDIOVASC 5\/2014 a parl\u00e9 du programme d’\u00e9tude ODYSSEY qui a attir\u00e9 l’attention lors de l’ESC 2014. Cette \u00e9tude portait sur l’alirocumab, un inhibiteur de PCSK9. Une \u00e9tude \u00e0 long terme [2] faisant partie de ce programme et portant sur 2341 participants (risque cardiovasculaire \u00e9lev\u00e9 et LDL-C \u226570 mg\/dL ou 1,8 mmol\/l) a montr\u00e9 que les patients recevant l’alirocumab en plus de leur traitement actuel ont obtenu une r\u00e9duction moyenne de 61% du LDL-C apr\u00e8s 24 semaines, tandis que les patients sous placebo (traitement par statine ou association de statines uniquement) ont vu leur taux augmenter de 0,8% (p<0,001). De plus, l’effet du traitement a persist\u00e9 : La diff\u00e9rence est rest\u00e9e significative pendant 78 semaines. Le profil d’innocuit\u00e9 a \u00e9galement \u00e9t\u00e9 favorable : une analyse post-hoc a montr\u00e9 une r\u00e9duction significative du taux d’\u00e9v\u00e9nements cardiovasculaires graves sous alirocumab (1,7% contre 3,3% sous placebo ou sous traitement par statine\/traitement combin\u00e9 pur).<\/p>\n

Dans une m\u00e9ta-analyse publi\u00e9e en juillet, les inhibiteurs de PCSK9 ont globalement r\u00e9duit \u00e0 la fois la mortalit\u00e9 totale et la mortalit\u00e9 cardiovasculaire [3]. Et qu’en est-il de l’augmentation du HDL ? “L’augmentation du HDL n’est efficace qu’avec des modifications du mode de vie. Les approches m\u00e9dicamenteuses n’ont pas eu de succ\u00e8s clinique jusqu’\u00e0 pr\u00e9sent. Malheureusement, l’inhibition de la CETP n’a pas donn\u00e9 de r\u00e9sultats convaincants”, a d\u00e9clar\u00e9 le professeur Battegay.<\/p>\n

Hypertension : un traitement combin\u00e9 est g\u00e9n\u00e9ralement n\u00e9cessaire<\/h2>\n

La figure 1<\/strong> donne un aper\u00e7u de la s\u00e9lection des substances. En cas de risque l\u00e9ger\/mod\u00e9r\u00e9 et de pression art\u00e9rielle systolique de 140-159 et\/ou diastolique de 90-99 mmHg, une monoth\u00e9rapie est indiqu\u00e9e. Celle-ci peut encore \u00eatre utilis\u00e9e \u00e0 \u2265160 (systolique) ou \u2265100 mmHg (diastolique) en alternative au traitement combin\u00e9. En cas de risque \u00e9lev\u00e9 ou tr\u00e8s \u00e9lev\u00e9 et pour les premi\u00e8res valeurs de pression art\u00e9rielle, la monoth\u00e9rapie et la th\u00e9rapie combin\u00e9e sont toutes deux possibles, tandis que pour une pression art\u00e9rielle plus \u00e9lev\u00e9e, une th\u00e9rapie combin\u00e9e est certainement indiqu\u00e9e.<\/p>\n

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En cas de r\u00e9sistance \u00e0 un traitement par un bloqueur du SRAA, un diur\u00e9tique et un antagoniste du calcium, l’administration d’un b\u00eatabloquant, d’un alpha-bloquant ou d’un sympathisant \u00e0 action centrale peut \u00e9galement \u00eatre \u00e9valu\u00e9e. Les contre-indications et les interactions m\u00e9dicamenteuses doivent bien entendu toujours \u00eatre prises en compte. En outre, il convient d’utiliser des diur\u00e9tiques \u00e0 faible dose en raison du risque d’hypokali\u00e9mie.<\/p>\n

“Comme la monoth\u00e9rapie seule ne suffit souvent pas, la question de savoir quelle th\u00e9rapie combin\u00e9e est indiqu\u00e9e se pose g\u00e9n\u00e9ralement assez rapidement au cours du traitement”, explique le Dr Zimmerli. “Faut-il utiliser en combinaison double A (inhibiteur de l’ECA ou ARA) + C (antagoniste du calcium) ou plut\u00f4t A + D (diur\u00e9tique) ?” Selon une \u00e9tude randomis\u00e9e en double aveugle [4] portant sur 11 506 patients \u00e0 haut risque, l’association A\/C est clairement sup\u00e9rieure \u00e0 l’association A\/D : Sur le crit\u00e8re d’\u00e9valuation primaire composite comprenant le d\u00e9c\u00e8s d’origine cardiovasculaire et divers \u00e9v\u00e9nements cardiovasculaires, le b\u00e9naz\u00e9pril\/amlodipine a permis de r\u00e9duire le risque de 20 pour cent par rapport au b\u00e9naz\u00e9pril\/hydrochlorothiazide (HR 0,80 ; IC \u00e0 95% : 0,72-0,90 ; p<0,001).<\/p>\n

La deuxi\u00e8me question qui se pose est la suivante : inhibiteurs de l’ECA ou ARA ? Selon une m\u00e9ta-analyse de 2012 [5], les inhibiteurs de l’ECA pr\u00e9sentent une r\u00e9duction significativement plus importante de la mortalit\u00e9 totale (HR 0,9, p=0,004 vs HR 0,99 ; p=0,683 sous ARA). Une analyse Number-Needed-to-Treat r\u00e9alis\u00e9e en 2015 a abouti \u00e0 des conclusions similaires [6] : Les inhibiteurs de l’ECA, mais pas les ARA, r\u00e9duisent la mortalit\u00e9 totale et la mortalit\u00e9 cardiovasculaire.<\/p>\n

Une troisi\u00e8me question possible concerne la diff\u00e9rence entre les diur\u00e9tiques thiazidiques et les diur\u00e9tiques de type thiazidique. Jusqu’\u00e0 pr\u00e9sent, il n’existe aucune preuve d’un b\u00e9n\u00e9fice du thiazide \u00e0 faible dose par rapport au placebo. Compar\u00e9 \u00e0 d’autres substances, le thiazide \u00e0 faible dose s’est r\u00e9v\u00e9l\u00e9 inf\u00e9rieur (voir les \u00e9tudes ANBP2, ASCOT et ACCOMPLISH). En revanche, il existe de bonnes preuves d’un b\u00e9n\u00e9fice cardiovasculaire pour les thiazides \u00e0 des doses plus \u00e9lev\u00e9es et pour les diur\u00e9tiques de type thiazide, la chlortalidone et l’indapamide.<\/p>\n

Quelle combinaison de trois ?<\/h2>\n

Les guidelines donnent des recommandations l\u00e9g\u00e8rement diff\u00e9rentes (tableau 2). <\/strong>Une chose est s\u00fbre, les associations fixes sont prometteuses : elles augmentent l’observance et peuvent avoir un effet b\u00e9n\u00e9fique sur le contr\u00f4le de la pression art\u00e9rielle et les effets secondaires [7].<\/p>\n

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Dans tous les cas, il faut veiller \u00e0 ce que la dur\u00e9e d’action soit suffisamment longue (surtout en cas de dosage unique quotidien) [8]. En ce qui concerne la chronopharmacoth\u00e9rapie, les patients souffrant d’hypertension r\u00e9fractaire peuvent tirer un b\u00e9n\u00e9fice particulier d’une prise d’antihypertenseurs le soir. Enfin, la baisse nocturne de la pression art\u00e9rielle est particuli\u00e8rement importante pour le pronostic cardiovasculaire.<\/p>\n

Bloqueurs du SRAA : <\/strong>efficacit\u00e9 accrue en cas de prise le soir en raison de l’activit\u00e9 accrue du SRAA au petit matin<\/p>\n

Antagonistes du calcium :<\/strong> r\u00e9duction accrue de la pression art\u00e9rielle nocturne, diminution significative de l’\u0153d\u00e8me p\u00e9riph\u00e9rique<\/p>\n

B\u00eata-bloquants :<\/strong> \u00e0 donner id\u00e9alement pendant la journ\u00e9e (le syst\u00e8me sympathique est particuli\u00e8rement actif pendant la journ\u00e9e, moins pertinent pendant la nuit).<\/p>\n

Les diab\u00e9tiques qui prennent plus d’un antihypertenseur doivent se voir administrer une ou plusieurs substances le soir. Cela se traduit par un meilleur contr\u00f4le de la pression art\u00e9rielle sur 24 heures et une r\u00e9duction de la morbidit\u00e9 et de la mortalit\u00e9 cardiovasculaires [9].<\/p>\n

Source : Medidays, 31 ao\u00fbt au 4 septembre 2015, Zurich<\/em><\/p>\n

Litt\u00e9rature :<\/p>\n

    \n
  1. Cannon CP, et al : Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med 2015 juin 18 ; 372(25) : 2387-2397.<\/li>\n
  2. Robinson JG, et al : Efficacit\u00e9 et s\u00e9curit\u00e9 de l’alirocumab dans la r\u00e9duction des lipides et des \u00e9v\u00e9nements cardiovasculaires. N Engl J Med 2015 Apr 16 ; 372(16) : 1489-1499.<\/li>\n
  3. Navarese EP, et al : Effects of Proprotein Convertase Subtilisin\/Kexin Type 9 Antibodies in Adults With Hypercholesterolemia : A Systematic Review and Meta-analysis. Ann Intern Med 2015 Jul 7 ; 163(1) : 40-51.<\/li>\n
  4. Jamerson K, et al : Benazepril plus amlodipine ou hydrochlorothiazide pour l’hypertension chez les patients \u00e0 haut risque. N Engl J Med 2008 Dec 4 ; 359(23) : 2417-2428.<\/li>\n
  5. van Vark LC, et al : Angiotensin-converting enzyme inhibitors reduce mortality in hypertension : a meta-analysis of randomized clinical trials of renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors involving 158,998 patients. Eur Heart J 2012 ao\u00fbt ; 33(16) : 2088-2097.<\/li>\n
  6. Brugts JJ, et al : Impact of renin-angiotensin system inhibitors on mortality and major cardiovascular endpoints in hypertension : A number-needed-to-treat analysis. Int J Cardiol 2015 Feb 15 ; 181 : 425-429.<\/li>\n
  7. Gupta AK, Arshad S, Poulter NR : Compliance, safety, and effectiveness of fixed-dose combinations of antihypertensive agents : a meta-analysis. Hypertension 2010 Feb ; 55(2) : 399-407.<\/li>\n
  8. Flack JM, Nasser SA : B\u00e9n\u00e9fices des th\u00e9rapies \u00e0 usage unique dans le traitement de l’hypertension. Vasc Health Risk Manag 2011 ; 7 : 777-787.<\/li>\n
  9. Hermida RC, et al : Influence de l’heure de la journ\u00e9e du traitement hypotenseur sur le risque cardiovasculaire chez les patients hypertendus atteints de diab\u00e8te de type 2. Diabetes Care 2011 Jun ; 34(6) : 1270-1276.<\/li>\n<\/ol>\n

    PRATIQUE DU M\u00c9DECIN DE FAMILLE 2015 ; 10(11) : 38-40<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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