{"id":343280,"date":"2015-06-02T02:00:00","date_gmt":"2015-06-02T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/developpements-recents-dans-la-recherche-sur-la-demence\/"},"modified":"2015-06-02T02:00:00","modified_gmt":"2015-06-02T00:00:00","slug":"developpements-recents-dans-la-recherche-sur-la-demence","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/developpements-recents-dans-la-recherche-sur-la-demence\/","title":{"rendered":"D\u00e9veloppements r\u00e9cents dans la recherche sur la d\u00e9mence"},"content":{"rendered":"

Apr\u00e8s des ann\u00e9es d’essais infructueux avec des anticorps monoclonaux dirig\u00e9s contre certaines formes de b\u00eata-amylo\u00efde, il semble que l’on dispose pour la premi\u00e8re fois d’un candidat prometteur pour le traitement de la d\u00e9mence d’Alzheimer – du moins pour les formes pr\u00e9coces de la maladie. Lors du congr\u00e8s de l’American Academy of Neurology \u00e0 Washington, les r\u00e9sultats de l’\u00e9tude PRIME ont \u00e9t\u00e9 rediscut\u00e9s et ventil\u00e9s en fonction du statut de l’ApoE4 et du stade de la maladie. En mati\u00e8re de diagnostic, des tests cutan\u00e9s pourraient \u00eatre disponibles \u00e0 l’avenir.<\/strong><\/p>\n

<\/p>\n

En ouverture du congr\u00e8s, une \u00e9tude \u00e9pid\u00e9miologique a donn\u00e9 une image saisissante de l’importance des affections neurologiques dans les statistiques de la maladie au niveau mondial. En se basant sur les donn\u00e9es de 1990 \u00e0 2013, les auteurs ont conclu que le nombre de d\u00e9c\u00e8s attribu\u00e9s aux maladies neurologiques avait augment\u00e9 de 50% depuis 1990. En 2013, 6,4 millions de d\u00e9c\u00e8s ont \u00e9t\u00e9 caus\u00e9s par des accidents vasculaires c\u00e9r\u00e9braux et 2 millions d’autres affections neurologiques – dont la plus dominante est la d\u00e9mence (d’Alzheimer), qui a repr\u00e9sent\u00e9 85% des d\u00e9c\u00e8s. Mesur\u00e9es par les ann\u00e9es de vie corrig\u00e9es de l’incapacit\u00e9 (DALY), qui regroupent en un seul chiffre \u00e0 la fois la mortalit\u00e9 et la morbidit\u00e9, les maladies neurologiques repr\u00e9sentent tout de m\u00eame 8% de la charge mondiale de morbidit\u00e9. Les auteurs tirent donc une conclusion plut\u00f4t pessimiste : m\u00eame si le nombre de d\u00e9c\u00e8s dus aux attaques c\u00e9r\u00e9brales diminue, la mortalit\u00e9 due aux maladies neurologiques continuera d’augmenter de mani\u00e8re drastique en raison du vieillissement de la population.<\/p>\n

Il serait donc d’autant plus important de disposer d’outils permettant de contr\u00f4ler efficacement des maladies aussi redoutables que la d\u00e9mence d’Alzheimer. On en est encore loin. Cependant, un nouvel agent modificateur de la maladie, l’aducanumab (BIIB037), est actuellement \u00e0 l’\u00e9tude dans le cadre d’un essai de phase Ib contre la d\u00e9mence d’Alzheimer. Il s’agit d’un anticorps monoclonal humain qui est s\u00e9lectif pour les formes agr\u00e9g\u00e9es du peptide b\u00eata-amylo\u00efde. L’\u00e9tude a pour but d’\u00e9valuer l’innocuit\u00e9, la tol\u00e9rance, la pharmacocin\u00e9tique et la pharmacodynamie de la mol\u00e9cule chez des patients atteints de d\u00e9mence prodromique ou l\u00e9g\u00e8re de type Alzheimer.<\/p>\n

Une analyse int\u00e9rimaire a \u00e9t\u00e9 pr\u00e9sent\u00e9e au congr\u00e8s. Les r\u00e9sultats ont \u00e9t\u00e9 analys\u00e9s s\u00e9par\u00e9ment en fonction du stade de la maladie et du statut de l’ApoE4. L’ApoE4 est un all\u00e8le que les personnes qui d\u00e9veloppent la maladie d’Alzheimer sont plus susceptibles de pr\u00e9senter que celles qui n’en sont pas atteintes. Il s’agit donc d’un g\u00e8ne facteur de risque qui augmente la probabilit\u00e9 de d\u00e9velopper une d\u00e9mence de type Alzheimer – mais la physiopathologie exacte n’est pas (encore) connue.<\/p>\n

PRIME : structure<\/h2>\n

L’essai multicentrique contr\u00f4l\u00e9 randomis\u00e9 s’appelle PRIME. Les patients participant \u00e0 l’\u00e9tude \u00e9taient \u00e2g\u00e9s de 50 \u00e0 90 ans, pr\u00e9sentaient un PET-scan Florbetapir (18F-AV-45) positif pour l’amylo\u00efde et r\u00e9pondaient aux crit\u00e8res cliniques de la maladie d’Alzheimer prodromique ou l\u00e9g\u00e8re. En d\u00e9tectant les amylo\u00efdes, on voulait s’assurer de ne pas inclure des patients qui n’\u00e9taient pas \u00e9ligibles pour l’\u00e9tude. On estime que dans certaines \u00e9tudes ant\u00e9rieures sur les anticorps monoclonaux, jusqu’\u00e0 30% des patients pr\u00e9sentaient une charge amylo\u00efde trop faible pour que l’on puisse en d\u00e9duire des effets significatifs.<\/p>\n

Les participants ont re\u00e7u de l’aducanumab (par voie intraveineuse) ou un placebo une fois par mois pendant la phase en double aveugle contr\u00f4l\u00e9e par placebo, pour une dur\u00e9e totale de 52 semaines. Les r\u00e9sultats interm\u00e9diaires pr\u00e9sent\u00e9s se rapportent aux donn\u00e9es de la semaine 26. Les patients examin\u00e9s avaient d\u00e9j\u00e0 subi les contr\u00f4les qui avaient lieu \u00e0 ce moment-l\u00e0. La conception comprenait sept bras de traitement avec des augmentations de dose progressives et \u00e9tait stratifi\u00e9e selon le statut ApoE4 (porteur\/non-porteur).<\/p>\n

Effets secondaires d\u00e9pendant du statut g\u00e9n\u00e9tique et de la dose<\/h2>\n

La d\u00e9mence d’Alzheimer de 59% des 165 participants \u00e9valuables a \u00e9t\u00e9 class\u00e9e comme l\u00e9g\u00e8re, 41% \u00e9taient en phase prodromique. 65% portaient l’all\u00e8le ApoE4, 35% ne le portaient pas. Les effets secondaires li\u00e9s \u00e0 la s\u00e9curit\u00e9 les plus fr\u00e9quents, bas\u00e9s sur l’examen IRM, \u00e9taient des anomalies d’imagerie li\u00e9es \u00e0 l’amylo\u00efde (ARIA) telles que l’\u0153d\u00e8me, la micro-h\u00e9morragie ou l’h\u00e9mochromatose ARIA. L’\u00e9tude a montr\u00e9 que ces effets secondaires d\u00e9pendaient \u00e0 la fois de la dose d’aducanumab utilis\u00e9e et du statut de l’ApoE4. Tout d’abord, les r\u00e9sultats pour les porteurs de l’ApoE4 :
\nGroupe 1 :<\/strong> 40 personnes ont re\u00e7u un placebo. 8% d’entre eux ont subi une ARIA.
\nGroupe 2 : <\/strong>31 personnes ont re\u00e7u 1 mg\/kg d’aducanumab. 11% d’entre eux ont subi une ARIA.
\nGroupe 3 : <\/strong>33 personnes ont re\u00e7u 3 mg\/kg d’aducanumab. 14% d’entre eux ont subi une ARIA.
\nGroupe 4 :<\/strong> 30 personnes ont re\u00e7u 6 mg\/kg d’aducanumab. 43% d’entre eux ont subi une ARIA.
\nGroupe 5 :<\/strong> 32 personnes ont re\u00e7u 10 mg\/kg d’aducanumab. 65% d’entre eux ont subi une ARIA.<\/p>\n

Les effets secondaires augmentent donc avec la dose. Chez les personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer mais ne pr\u00e9sentant pas d’all\u00e8le ApoE4, un ARIA analogue \u00e0 l’augmentation de la dose est survenu chez 8%, 18%, 11% et 17% des patients. Pour le placebo, le taux \u00e9tait de 0%. Les porteurs de l’ApoE4 sont donc plus touch\u00e9s par les effets secondaires que les patients ne poss\u00e9dant pas cet all\u00e8le. Dans l’ensemble, le taux d’ARIA est relativement \u00e9lev\u00e9 – un probl\u00e8me pertinent qui doit encore \u00eatre r\u00e9solu. Une chose est s\u00fbre : il ne faut pas trop augmenter la dose.<\/p>\n

Autre enseignement de l’\u00e9tude : la r\u00e9duction des plaques b\u00eata-amylo\u00efdes dans le cerveau associ\u00e9e au temps et au traitement (reconnaissable \u00e0 la r\u00e9duction du SUVR, “standardized uptake value ratio”) \u00e9tait d’une ampleur comparable pour les doses test\u00e9es dans les deux groupes de statut g\u00e9n\u00e9tique. Il n’y avait pas non plus de diff\u00e9rence entre les patients atteints de la maladie d’Alzheimer prodromique et ceux atteints de la maladie d’Alzheimer l\u00e9g\u00e8re.<\/p>\n

Fin mars 2015, les r\u00e9sultats de l’\u00e9tude PRIME avaient d\u00e9j\u00e0 fait couler beaucoup d’encre lors de la conf\u00e9rence internationale sur la maladie d’Alzheimer et de Parkinson \u00e0 Nice. On a pu montrer qu’apr\u00e8s 26 semaines, l’aducanumab provoque des modifications significatives du SUVR dans six r\u00e9gions du cerveau \u00e0 partir de la dose de 3 mg\/kg et que les r\u00e9ductions se sont encore accentu\u00e9es jusqu’\u00e0 la semaine 52. Ils \u00e9taient tous dose-d\u00e9pendants. Des am\u00e9liorations significatives ont \u00e9galement \u00e9t\u00e9 observ\u00e9es par rapport au placebo dans le Mini-Mental-State et le Clinical-Dementia-Rating (la dose la plus efficace \u00e9tait \u00e0 chaque fois la plus \u00e9lev\u00e9e). N\u00e9anmoins, plusieurs experts ont fait remarquer lors du congr\u00e8s que l’euphorie \u00e9tait pr\u00e9matur\u00e9e et qu’il fallait dans tous les cas attendre d’autres phases, car de nombreuses substances actives ont souvent d\u00e9\u00e7u par la suite apr\u00e8s avoir donn\u00e9 de bons r\u00e9sultats initiaux.<\/p>\n

Des tests cutan\u00e9s pour am\u00e9liorer le diagnostic de la maladie d’Alzheimer ?<\/h2>\n

La pr\u00e9sentation d’une nouvelle m\u00e9thode de diagnostic de la maladie d’Alzheimer a \u00e9galement \u00e9t\u00e9 int\u00e9ressante : des chercheurs mexicains ont montr\u00e9 que les \u00e9chantillons de biopsie cutan\u00e9e pr\u00e9lev\u00e9s sur des sujets atteints de la maladie d’Alzheimer pr\u00e9sentaient des niveaux de prot\u00e9ine tau (p-Tau) significativement plus \u00e9lev\u00e9s que les biopsies cutan\u00e9es de sujets sains ou atteints de d\u00e9mence non d\u00e9g\u00e9n\u00e9rative. L’hypoth\u00e8se de d\u00e9part \u00e9tait que le cerveau et la peau avaient la m\u00eame origine embryonnaire et que les d\u00e9p\u00f4ts de prot\u00e9ines anormales devaient donc se retrouver dans les deux organes. Cette hypoth\u00e8se a \u00e9t\u00e9 \u00e9tay\u00e9e par des \u00e9chantillons de biopsie cutan\u00e9e r\u00e9tro-auriculaire pr\u00e9lev\u00e9s sur 65 personnes au total : 20 atteintes de la maladie d’Alzheimer, 16 de la maladie de Parkinson, 17 de d\u00e9mence non neurod\u00e9g\u00e9n\u00e9rative et 12 t\u00e9moins sains appari\u00e9s).<\/p>\n

Le test immunohistochimique pourrait \u00e0 l’avenir \u00eatre utilis\u00e9 en compl\u00e9ment du diagnostic. Fourni en routine par les laboratoires standard, il pourrait faciliter le diagnostic diff\u00e9rentiel. Ce serait un progr\u00e8s consid\u00e9rable de pouvoir d\u00e9tecter les fibrilles tau agr\u00e9g\u00e9es caract\u00e9ristiques de la maladie d’Alzheimer non seulement post mortem dans le tissu c\u00e9r\u00e9bral, mais aussi dans la peau des malades vivants. L’objectif est maintenant d’exp\u00e9rimenter le test sur de plus grands groupes de personnes.<\/p>\n

Source : Assembl\u00e9e annuelle de l’Amercian Academy of Neurology, 18-25 avril 2015, Washington, \u00c9tats-Unis.<\/em><\/p>\n

\nInFo NEUROLOGIE & PSYCHIATRIE 2015 ; 13(3) : 22-24<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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