{"id":343364,"date":"2015-05-05T02:00:00","date_gmt":"2015-05-05T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/melanome-avec-ou-sans-mutation-braf-de-nouveaux-traitements-dans-le-pipeline\/"},"modified":"2015-05-05T02:00:00","modified_gmt":"2015-05-05T00:00:00","slug":"melanome-avec-ou-sans-mutation-braf-de-nouveaux-traitements-dans-le-pipeline","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/melanome-avec-ou-sans-mutation-braf-de-nouveaux-traitements-dans-le-pipeline\/","title":{"rendered":"M\u00e9lanome avec ou sans mutation BRAF : de nouveaux traitements dans le pipeline"},"content":{"rendered":"

Les donn\u00e9es de deux \u00e9tudes de phase III (toutes deux men\u00e9es par le groupe de recherche du Dr Caroline Robert, Institut Gustave Roussy \u00e0 Villejuif, Paris), publi\u00e9es au d\u00e9but de cette ann\u00e9e, illustrent l’\u00e9volution rapide dans le domaine du m\u00e9lanome malin. Le nivolumab et le traitement combin\u00e9 dabrafenib-trametinib pourraient bient\u00f4t \u00eatre propos\u00e9s aux patients atteints de m\u00e9lanome m\u00e9tastatique. Le nivolumab donne \u00e9galement de bons r\u00e9sultats dans les cas de BRAF sauvage, tandis que la combinaison repr\u00e9sente une am\u00e9lioration pour les cas mut\u00e9s.<\/strong><\/p>\n

<\/p>\n

Un m\u00e9lanome m\u00e9tastatique r\u00e9fractaire \u00e0 l’ipilimumab r\u00e9pond mieux \u00e0 l’administration de nivolumab qu’\u00e0 la chimioth\u00e9rapie – c’est une certitude. La question de savoir si le nivolumab apporte \u00e9galement un avantage chez les patients atteints de m\u00e9lanome avanc\u00e9 qui n’avaient pas \u00e9t\u00e9 trait\u00e9s auparavant a maintenant \u00e9t\u00e9 \u00e9tudi\u00e9e en phase III. L’\u00e9tude CheckMate 066 a \u00e9t\u00e9 publi\u00e9e au d\u00e9but de l’ann\u00e9e dans le New England Journal of Medicine (en ligne depuis novembre) et a attir\u00e9 l’attention parce qu’il s’agit de la premi\u00e8re \u00e9tude randomis\u00e9e de phase III \u00e0 d\u00e9montrer un avantage en termes de survie du blocage de PD1 [1]. Depuis fin d\u00e9cembre 2014, le produit est autoris\u00e9 aux \u00c9tats-Unis. Dans l’UE (et en Suisse \u00e9galement), l’autorisation de mise sur le march\u00e9 pour le m\u00e9lanome avanc\u00e9 ne devrait plus tarder.<\/p>\n

Le blocage de PD1 prolonge la vie<\/h2>\n

Le nivolumab est un anticorps anti-PD1 (“programmed cell death protein 1”). Le blocage provoque une augmentation de la d\u00e9fense des cellules T contre les tumeurs. L’\u00e9tude a port\u00e9 sur 418 patients na\u00effs de traitement atteints de m\u00e9lanome m\u00e9tastatique de stade III ou IV (sans mutation de BRAF). Ils ont re\u00e7u soit du nivolumab, soit de la dacarbazine, l’agent chimioth\u00e9rapeutique standard en premi\u00e8re ligne au moment de la planification de l’\u00e9tude (2012). La dose \u00e9tait de 3 mg\/kgKG toutes les deux semaines dans le bras nivolumab et de 1000 mg\/m2<\/sup> toutes les trois semaines dans le bras dacarbazine. Les diff\u00e9rentes fr\u00e9quences th\u00e9rapeutiques ont \u00e9t\u00e9 compens\u00e9es au moyen d’un placebo, ce qui a permis de r\u00e9aliser un test en aveugle. Le crit\u00e8re d’\u00e9valuation principal \u00e9tait la survie globale (OS). En outre, la survie sans progression (PFS) et le taux de r\u00e9ponse (selon les crit\u00e8res RECIST 1,1) ont \u00e9t\u00e9 \u00e9valu\u00e9s.<\/p>\n

Pour en venir aux faits concrets, 72,9 vs. 42,1% (nivolumab vs. dacarbazine) des patients \u00e9taient encore en vie (OS) apr\u00e8s un an , ce qui repr\u00e9sente une r\u00e9duction consid\u00e9rable de 58% du risque de d\u00e9c\u00e8s (HR 0,42, 99,79% IC 0,25-0,73 ; p<0,001). La m\u00e9diane de la PFS \u00e9tait de 5,1 mois contre 2,2 mois. L’anticorps a donc r\u00e9duit le risque de progression ou de d\u00e9c\u00e8s de 57% (HR 0,43, IC \u00e0 95% 0,34-0,56 ; p<0,001). Le taux de r\u00e9ponse objective \u00e9tait de 40 vs. 13,9%. Les chances de r\u00e9ponse \u00e9taient donc quatre fois plus \u00e9lev\u00e9es sous nivolumab que sous dacarbazine (odds ratio 4,06 ; p<0,001). Les r\u00e9sultats \u00e9taient coh\u00e9rents dans tous les sous-groupes pr\u00e9-sp\u00e9cifi\u00e9s.<\/p>\n

La fatigue (20%), les naus\u00e9es (16,5%) et le prurit (17%) ont \u00e9t\u00e9 fr\u00e9quemment observ\u00e9s sous l’inhibiteur de point de contr\u00f4le immunitaire. Les effets secondaires de grade 3 et 4 ont \u00e9t\u00e9 moins fr\u00e9quents sous nivolumab, survenant dans 11,7 vs 17,6% des cas (dacarbazine). En outre, moins de patients ont abandonn\u00e9 le traitement dans le groupe nivolumab que dans le groupe chimioth\u00e9rapie.<\/p>\n

Combinaison – deux plus forts qu’un ?<\/h2>\n

Si CheckMate 066 concernait les patients porteurs d’une mutation BRAF de type sauvage, qui repr\u00e9sentent environ 60% de tous les patients atteints de m\u00e9lanome, une autre \u00e9tude publi\u00e9e en janvier 2015 s’est concentr\u00e9e sur les quelque 40% restants porteurs d’une mutation BRAF V600. Ces patients b\u00e9n\u00e9ficient de deux substances, le v\u00e9muraf\u00e9nib (Zelboraf\u00ae<\/sup>) et le dabraf\u00e9nib (Tafinlar\u00ae<\/sup>), \u00e9galement autoris\u00e9es en Suisse. Tous deux ont prouv\u00e9 leur efficacit\u00e9 \u00e0 plusieurs reprises.<\/p>\n

L’\u00e9tude de phase III s’est alors focalis\u00e9e sur la combinaison du dabrafenib et du tram\u00e9tinib, un inhibiteur de la MEK d\u00e9j\u00e0 autoris\u00e9 dans plusieurs pays, mais pas en Suisse [2]. L’\u00e9tude a port\u00e9 sur 704 patients atteints de m\u00e9lanome m\u00e9tastatique de stade IIIC\/IV avanc\u00e9 non trait\u00e9s auparavant et porteurs de la mutation V600 de BRAF (90% avec V600E et 10% avec V600K). Ils ont re\u00e7u soit la combinaison (dabrafenib 2\u00d7 150 mg\/j, trametinib 1\u00d7 2 mg\/j), soit la monoth\u00e9rapie par vemurafenib \u00e0 la dose standard (2\u00d7 960 mg\/j). Le crit\u00e8re d’\u00e9valuation principal \u00e9tait la survie globale.<\/p>\n

L’analyse int\u00e9rimaire pr\u00e9vue de l’OS a montr\u00e9 que 72 vs. 65% (combinaison vs. vemurafenib) des patients \u00e9taient vivants \u00e0 un an. Cela correspond \u00e0 une r\u00e9duction significative de 31% du risque li\u00e9 \u00e0 la combinaison (HR 0,69, IC \u00e0 95% 0,53-0,89 ; p=0,005). La m\u00e9diane de la PFS \u00e9tait de 11,4 mois contre 7,3 mois, soit l\u00e0 aussi une r\u00e9duction significative de 44% de la probabilit\u00e9 de progression\/d\u00e9c\u00e8s (HR 0,56, IC 95% 0,46-0,69, p<0,001). Le taux de r\u00e9ponse objective \u00e9tait de 64 vs. 51%, la diff\u00e9rence \u00e9tait significative.<\/p>\n

Le nombre d’effets secondaires graves et d’arr\u00eats de traitement \u00e9tait comparable dans les deux groupes d’\u00e9tude. Les tumeurs cutan\u00e9es secondaires sont un effet secondaire des inhibiteurs de BRAF qui ne met pas la vie en danger, mais qui est inqui\u00e9tant. L’association a obtenu de meilleurs r\u00e9sultats que la monoth\u00e9rapie en ce qui concerne cet effet secondaire : des carcinomes \u00e9pidermo\u00efdes cutan\u00e9s et des k\u00e9ratoacanthomes ne sont apparus que chez 1% des patients sous l’association th\u00e9rapeutique, contre 18% des patients dans le groupe v\u00e9muraf\u00e9nib.<\/p>\n

Le principal probl\u00e8me des inhibiteurs de kinase, seuls ou combin\u00e9s, reste toutefois le d\u00e9veloppement de r\u00e9sistances. Elle semble \u00eatre le prix \u00e0 payer pour obtenir une r\u00e9ponse et une r\u00e9mission rapides. Il n’est donc pas surprenant que les efforts de recherche dans ce domaine soient importants. Aucune solution \u00e0 plus long terme n’est en vue pour le moment. Malgr\u00e9 ce b\u00e9mol, l’allongement de la dur\u00e9e de vie en combinaison est remarquable et repr\u00e9sente un progr\u00e8s d\u00e9cisif dans le traitement du m\u00e9lanome \u00e0 mutations BRAF – d’autant plus que ce b\u00e9n\u00e9fice n’a pas \u00e9t\u00e9 obtenu au prix d’une toxicit\u00e9 accrue.<\/p>\n

\nLitt\u00e9rature :<\/p>\n

    \n
  1. Robert C, et al : Nivolumab in Previously Untreated Melanoma without BRAF Mutation. N Engl J Med 2015 ; 372 : 320-330.<\/li>\n
  2. Robert C, et al : Improved Overall Survival in Melanoma with Combined Dabrafenib and Trametinib. N Engl J Med 2015 ; 372 : 30-39.<\/li>\n<\/ol>\n

    DERMATOLOGIE PRATIQUE 2015 ; 25(2) : 19-20<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

    Les donn\u00e9es de deux \u00e9tudes de phase III (toutes deux men\u00e9es par le groupe de recherche du Dr Caroline Robert, Institut Gustave Roussy \u00e0 Villejuif, Paris), publi\u00e9es au d\u00e9but de…<\/p>\n","protected":false},"author":7,"featured_media":50718,"comment_status":"closed","ping_status":"","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"pmpro_default_level":"","cat_1_feature_home_top":false,"cat_2_editor_pick":false,"csco_eyebrow_text":"Nouvelles de la dermato-oncologie","footnotes":"","_members_access_role":[],"_members_access_error":""},"category":[11523,11362,11527,11389,11549],"tags":[46867,13668,46398,36266,46871,12368,23626,46875],"powerkit_post_featured":[],"class_list":["post-343364","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","category-actualites","category-dermatologie-et-venerologie","category-etudes","category-oncologie","category-rx-fr","tag-anti-pd1-fr","tag-braf-fr","tag-checkmate-fr","tag-dabrafenib-fr","tag-dacarbazine-fr","tag-melanome","tag-nivolumab-fr","tag-recist-fr","pmpro-has-access"],"acf":[],"publishpress_future_action":{"enabled":false,"date":"2026-07-26 19:48:29","action":"change-status","newStatus":"draft","terms":[],"taxonomy":"category","extraData":[]},"publishpress_future_workflow_manual_trigger":{"enabledWorkflows":[]},"wpml_current_locale":"fr_FR","wpml_translations":{"it_IT":{"locale":"it_IT","id":343374,"slug":"melanoma-con-o-senza-mutazione-braf-nuove-terapie-in-cantiere","post_title":"Melanoma con o senza mutazione BRAF - nuove terapie in cantiere","href":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/melanoma-con-o-senza-mutazione-braf-nuove-terapie-in-cantiere\/"},"pt_PT":{"locale":"pt_PT","id":343380,"slug":"melanoma-com-ou-sem-mutacao-braf-novas-terapias-em-preparacao","post_title":"Melanoma com ou sem muta\u00e7\u00e3o BRAF - novas terapias em prepara\u00e7\u00e3o","href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/melanoma-com-ou-sem-mutacao-braf-novas-terapias-em-preparacao\/"},"es_ES":{"locale":"es_ES","id":343385,"slug":"melanoma-con-o-sin-mutacion-braf-nuevas-terapias-en-proyecto","post_title":"Melanoma con o sin mutaci\u00f3n BRAF: nuevas terapias en proyecto","href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/melanoma-con-o-sin-mutacion-braf-nuevas-terapias-en-proyecto\/"}},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/343364","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=343364"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/343364\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=343364"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/category?post=343364"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=343364"},{"taxonomy":"powerkit_post_featured","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/powerkit_post_featured?post=343364"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}