{"id":343567,"date":"2015-03-31T02:00:00","date_gmt":"2015-03-31T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/la-mise-a-jour-dibis-1-donne-des-resultats-prometteurs\/"},"modified":"2015-03-31T02:00:00","modified_gmt":"2015-03-31T00:00:00","slug":"la-mise-a-jour-dibis-1-donne-des-resultats-prometteurs","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/la-mise-a-jour-dibis-1-donne-des-resultats-prometteurs\/","title":{"rendered":"La mise \u00e0 jour d’IBIS-1 donne des r\u00e9sultats prometteurs"},"content":{"rendered":"

Lors du symposium sur le cancer du sein \u00e0 San Antonio, les participants ont discut\u00e9 des possibilit\u00e9s de pr\u00e9vention chez les femmes pr\u00e9sentant un risque \u00e9lev\u00e9 de cancer du sein. Le tamoxif\u00e8ne continue de montrer une r\u00e9duction significative de l’incidence des carcinomes mammaires ER-positifs (IBIS-1) 16 ans apr\u00e8s l’arr\u00eat du traitement. Si cela se produit malgr\u00e9 tout, les inhibiteurs de PI3K pourraient \u00e0 l’avenir aider \u00e0 retarder la r\u00e9sistance aux th\u00e9rapies endocriniennes. Cependant, une \u00e9tude de phase II (FERGI) dans ce domaine a donn\u00e9 des r\u00e9sultats mitig\u00e9s.<\/strong><\/p>\n

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Le tamoxif\u00e8ne, un anti-\u0153strog\u00e8ne, a d\u00e9j\u00e0 \u00e9t\u00e9 \u00e9valu\u00e9 dans quatre essais randomis\u00e9s pour la pr\u00e9vention du cancer du sein chez les femmes en bonne sant\u00e9 et a montr\u00e9 qu’il pouvait r\u00e9duire consid\u00e9rablement le risque de maladie au cours des dix premi\u00e8res ann\u00e9es de suivi. Lors du San Antonio Breast Cancer Symposium 2014, les donn\u00e9es de suivi en aveugle d’une dur\u00e9e m\u00e9diane de 16 ans de l’\u00e9tude IBIS-I, qui a \u00e9valu\u00e9 la pr\u00e9vention \u00e0 long terme avec le tamoxif\u00e8ne, ont \u00e9t\u00e9 pr\u00e9sent\u00e9es. 7154 femmes pr\u00e9- et post-m\u00e9nopaus\u00e9es pr\u00e9sentant un risque accru de cancer du sein, principalement en raison d’ant\u00e9c\u00e9dents familiaux, ont \u00e9t\u00e9 randomis\u00e9es pour recevoir 20 mg\/d de tamoxif\u00e8ne ou un placebo pendant cinq ans. Le crit\u00e8re d’\u00e9valuation principal \u00e9tait la survenue d’un cancer du sein (carcinome invasif et canalaire in situ), les crit\u00e8res d’\u00e9valuation secondaires \u00e9tant la mortalit\u00e9 totale, les autres types de cancer et la mortalit\u00e9 sp\u00e9cifique au cancer du sein.<\/p>\n

R\u00e9duction de l’incidence, mais incertitude sur la mortalit\u00e9<\/h2>\n

Apr\u00e8s 16,2 ans, 589 cancers du sein \u00e9taient apparus – nettement moins dans le groupe tamoxif\u00e8ne (246) que dans le groupe t\u00e9moin (343). Cela se refl\u00e8te \u00e9galement dans le rapport de risque : sous tamoxif\u00e8ne, le risque de cancer du sein, tous types confondus, \u00e9tait inf\u00e9rieur de 29% \u00e0 celui sous placebo (HR=0,71[0,60\u20130,83], p<0,0001). Si l’on regarde de plus pr\u00e8s les sous-groupes de cancer du sein, il est remarquable que seuls les carcinomes mammaires invasifs \u00e0 r\u00e9cepteurs d’\u0153strog\u00e8nes (RE) positifs \u00e9taient significativement moins fr\u00e9quents sous tamoxif\u00e8ne (HR=0,65[0,53\u20130,80], p<0,0001), alors que les types \u00e0 RE n\u00e9gatifs ne pr\u00e9sentaient aucun effet de ce type (HR=1,06[0,71\u20131,58], p=0,8). Pour les carcinomes ductaux in situ, une r\u00e9duction non significative de 30 % du risque a \u00e9t\u00e9 observ\u00e9e. La mortalit\u00e9 totale a augment\u00e9 dans le groupe tamoxif\u00e8ne, mais n’a pas atteint un niveau significatif (OR=1,10[0,88\u20131,38], p=0,4). De m\u00eame, aucun effet significatif du verum n’a \u00e9t\u00e9 observ\u00e9 sur la mortalit\u00e9 sp\u00e9cifique au cancer du sein. L’influence de la substance active sur la mortalit\u00e9 reste donc incertaine, selon les auteurs.<\/p>\n

Dans l’ensemble, d’autres cancers sont apparus un peu plus fr\u00e9quemment sous tamoxif\u00e8ne, notamment le cancer de l’endom\u00e8tre (un effet secondaire connu du tamoxif\u00e8ne), le cancer de la peau non-m\u00e9lanome et le cancer du poumon. Cependant, l’augmentation des autres types de cancer n’\u00e9tait pas non plus significative (350 vs. 315, OR=1,12[0,95\u20131,32], p=0,2).<\/p>\n

Ni le statut (pr\u00e9\/post-m\u00e9nopausique) ni la dur\u00e9e du suivi n’ont eu d’influence sur les r\u00e9sultats, ce qui signifie que, globalement, la r\u00e9duction du risque au cours des dix premi\u00e8res ann\u00e9es de suivi \u00e9tait la m\u00eame que celle observ\u00e9e au cours des dix ann\u00e9es suivantes (environ 30%). Les femmes qui suivaient un traitement hormonal substitutif pendant le traitement en tiraient significativement moins de b\u00e9n\u00e9fices que celles qui ne suivaient pas ce traitement.<\/p>\n

Augmenter la sensibilisation<\/h2>\n

Selon les auteurs, la mise \u00e0 jour de l’\u00e9tude IBIS-I montre que le tamoxif\u00e8ne exerce un effet pr\u00e9ventif m\u00eame apr\u00e8s l’arr\u00eat du traitement pendant une longue p\u00e9riode, tant chez les femmes pr\u00e9m\u00e9nopaus\u00e9es que chez les femmes postm\u00e9nopaus\u00e9es. Compte tenu de “l’ampleur de l’\u00e9pid\u00e9mie” de cancer du sein, les approches pr\u00e9ventives qui pr\u00e9sentent un bilan co\u00fbts\/b\u00e9n\u00e9fices globalement positif seraient tr\u00e8s pertinentes. Bien entendu, il ne faut pas oublier les effets secondaires qui sont apparus, surtout pendant la phase de traitement actif de l’\u00e9tude. Il sera toujours difficile de faire en sorte que les femmes en bonne sant\u00e9 prennent ce m\u00e9dicament. Selon le professeur Jack Cuzick de Londres, responsable de l’\u00e9tude, il est urgent d’am\u00e9liorer la sensibilisation dans ce domaine : Alors qu’il est normal d’anticiper les conditions \u00e0 risque cardiovasculaire telles que l’hypertension ou l’hypercholest\u00e9rol\u00e9mie, il semble que la sensibilisation pr\u00e9ventive au cancer du sein soit encore trop peu pr\u00e9sente, tant chez les m\u00e9decins que chez les patientes.<\/p>\n

L’\u00e9tude a \u00e9t\u00e9 publi\u00e9e dans le Lancet Oncology parall\u00e8lement \u00e0 sa pr\u00e9sentation au congr\u00e8s [1].<\/p>\n

Inhibition de PI3K : contourner la r\u00e9sistance ?<\/h2>\n

La voie de signalisation de la phosphoinositide-3-kinase (PI3K) semble jouer un r\u00f4le central dans le cancer du sein ER-positif. D’apr\u00e8s les donn\u00e9es pr\u00e9cliniques et cliniques, on pense qu’il joue un r\u00f4le cl\u00e9 dans la r\u00e9sistance aux th\u00e9rapies endocriniennes. D’o\u00f9 le concept de contourner les m\u00e9canismes de r\u00e9sistance en utilisant un inhibiteur de PI3K en m\u00eame temps que le traitement endocrinien. L’\u00e9tude FERGI est la premi\u00e8re \u00e9tude randomis\u00e9e de phase II \u00e0 tester cette hypoth\u00e8se. L’ajout de 340 mg\/j de pictilisib (GDC-0941) ou d’un placebo au traitement endocrinien par fulvestrant (500 mg, jours 1 et 15) a \u00e9t\u00e9 compar\u00e9 chez 168 femmes m\u00e9nopaus\u00e9es atteintes d’un cancer du sein ER-positif et HER2-n\u00e9gatif avanc\u00e9 ou m\u00e9tastatique. Certaines de ces patientes pr\u00e9sentaient des tumeurs mut\u00e9es PIK3CA, mais pas toutes. Des mutations dans le g\u00e8ne PIK3CA sont associ\u00e9es \u00e0 des transmissions de signaux incontr\u00f4l\u00e9es dans la voie de signalisation PI3K. Le crit\u00e8re d’inclusion obligatoire \u00e9tait l’\u00e9chec pr\u00e9alable d’un traitement par inhibiteur de l’aromatase en situation adjuvante ou m\u00e9tastatique. Le crit\u00e8re d’\u00e9valuation principal \u00e9tait la survie sans progression.<\/p>\n

Par rapport au bras contr\u00f4le, la survie m\u00e9diane sans progression a \u00e9t\u00e9 prolong\u00e9e avec l’ajout de l’inhibiteur PI3K (3,8 contre 6,2 mois), ce qui correspond \u00e0 une r\u00e9duction non significative du risque de 23%. Le statut mutationnel a jou\u00e9 un r\u00f4le dans la mesure o\u00f9 les patientes de type sauvage ont l\u00e9g\u00e8rement plus b\u00e9n\u00e9fici\u00e9 de la combinaison (3,6 vs. 5,8 mois, HR, 0,64 ; IC \u00e0 95%, 0,35-1,17) que celles pr\u00e9sentant une mutation (5,1 vs. 6,2 mois, HR, 0,92 ; IC \u00e0 95%, 0,48-1,76). Dans l’ensemble, les diff\u00e9rences \u00e9taient toutefois trop faibles pour pouvoir r\u00e9ellement d\u00e9finir le statut de mutation comme un facteur pertinent, ce qui a donn\u00e9 lieu \u00e0 de nombreuses discussions lors du congr\u00e8s. On s’attendait g\u00e9n\u00e9ralement \u00e0 ce que le g\u00e9notype PIK3CA soit d\u00e9terminant pour l’issue.<\/p>\n

Les effets secondaires \u00e9taient conformes aux attentes, il s’agissait principalement d’\u00e9ruptions cutan\u00e9es et de probl\u00e8mes gastro-intestinaux tels qu’ils \u00e9taient connus lors des \u00e9tudes individuelles de phase I avec les substances actives. N\u00e9anmoins, ils ont souvent conduit \u00e0 une r\u00e9duction de la dose ou \u00e0 l’arr\u00eat du traitement, ce qui indique que la dose optimale n’a peut-\u00eatre pas \u00e9t\u00e9 atteinte. Aucune interaction entre les deux substances actives n’a \u00e9t\u00e9 mise en \u00e9vidence. Aucun d\u00e9c\u00e8s li\u00e9 au traitement n’a \u00e9t\u00e9 enregistr\u00e9.<\/p>\n

Quel sous-groupe en a particuli\u00e8rement b\u00e9n\u00e9fici\u00e9 ?<\/h2>\n

Une analyse de sous-groupe non planifi\u00e9e a montr\u00e9 que les patientes atteintes d’un cancer du sein positif au r\u00e9cepteur ER et au r\u00e9cepteur de la progest\u00e9rone (PR) \u00e9taient les principales b\u00e9n\u00e9ficiaires de la combinaison (3,7 vs. 7,2 mois, HR, 0,46), ind\u00e9pendamment du statut de la mutation PIK3CA. Ce sous-groupe repr\u00e9sentait environ 70% de tous les cas \u00e9tudi\u00e9s. Bien entendu, les r\u00e9sultats doivent \u00eatre v\u00e9rifi\u00e9s en raison de la petite taille de l’\u00e9chantillon. Cependant, si l’on en croit l’\u00e9tude, il existe dans tous les cas une synergie potentielle entre les deux substances actives. Des efforts de recherche suppl\u00e9mentaires sont donc justifi\u00e9s. Les \u00e9tudes futures se tourneront probablement vers des inhibiteurs de PI3K autres que le pictilisib.<\/p>\n

Source : San Antonio Breast Cancer Symposium, 9-13 d\u00e9cembre 2014, San Antonio<\/em><\/p>\n

Litt\u00e9rature :<\/p>\n

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  1. Cuzick J, et al : Tamoxifen for prevention of breast cancer : extended longterm follow-up of the IBIS-I breast cancer prevention trial. Lancet Oncol 2015 Jan ; 16(1) : 67-75.<\/li>\n<\/ol>\n

    SP\u00c9CIAL CONGR\u00c8S 2015 ; 6(1) : 2-3<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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