{"id":343615,"date":"2015-03-20T01:00:00","date_gmt":"2015-03-20T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/un-comprime-pas-de-chimiotherapie\/"},"modified":"2015-03-20T01:00:00","modified_gmt":"2015-03-20T00:00:00","slug":"un-comprime-pas-de-chimiotherapie","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/un-comprime-pas-de-chimiotherapie\/","title":{"rendered":"Un comprim\u00e9 &#8211; pas de chimioth\u00e9rapie"},"content":{"rendered":"<p><strong>Existera-t-il bient\u00f4t un comprim\u00e9 \u00e0 prendre une fois par jour qui rendra la chimioth\u00e9rapie superflue dans le cas d&#8217;h\u00e9mopathies malignes telles que la leuc\u00e9mie my\u00e9lo\u00efde aigu\u00eb ? C&#8217;est la question \u00e0 laquelle tente de r\u00e9pondre une \u00e9tude de phase I actuellement en cours, pr\u00e9sent\u00e9e au congr\u00e8s de l&#8217;ASH \u00e0 San Francisco (et pr\u00e9c\u00e9demment au congr\u00e8s de l&#8217;EHA \u00e0 Milan). Les r\u00e9sultats pr\u00e9liminaires sont porteurs d&#8217;espoir.<\/strong><\/p>\n<p> <!--more--> <\/p>\n<p>La substance active qui fait bouger les choses dans le domaine des h\u00e9mopathies malignes porte le nom d&#8217;AG-221. Il s&#8217;agit du premier repr\u00e9sentant d&#8217;une nouvelle classe de m\u00e9dicaments : les inhibiteurs s\u00e9lectifs r\u00e9versibles oraux de la mutation IDH2. Des mutations dans les enzymes m\u00e9taboliques isocitrate d\u00e9shydrog\u00e9nase 1 et 2 (IDH1\/IDH2) ont \u00e9t\u00e9 identifi\u00e9es dans un large \u00e9ventail de tumeurs solides et d&#8217;h\u00e9mopathies malignes :<\/p>\n<ul>\n<li>Les mutations IDH2 sont pr\u00e9sentes chez environ 9 \u00e0 13% des patients atteints de leuc\u00e9mie my\u00e9lo\u00efde aigu\u00eb (LMA) et chez 3 \u00e0 6% des patients atteints du syndrome my\u00e9lodysplasique (SMD).<\/li>\n<li>Les mutations IDH1 sont pr\u00e9sentes chez environ 6 \u00e0 10 % des patients atteints de LAM et chez 3 % des patients atteints de SMD.<\/li>\n<\/ul>\n<p>Ces mutations entra\u00eenent une accumulation de l&#8217;oncom\u00e9tabolite 2-hydroxyglutarate (2-HG), qui a lui-m\u00eame un effet canc\u00e9rog\u00e8ne. Lors du congr\u00e8s de l&#8217;ASH, de nouvelles donn\u00e9es issues de l&#8217;\u00e9tude de phase I en cours ont \u00e9t\u00e9 pr\u00e9sent\u00e9es et laissent esp\u00e9rer qu&#8217;une approche non cytotoxique pourrait un jour rendre possible un traitement sans chimioth\u00e9rapie de la LAM, par exemple.<\/p>\n<h2 id=\"quelle-est-la-dose-correcte-pour-la-phase-ii\">Quelle est la dose correcte pour la phase II ?<\/h2>\n<p>Ont \u00e9t\u00e9 inclus les patients atteints d&#8217;une h\u00e9mopathie maligne et pr\u00e9sentant une mutation IDH2 confirm\u00e9e (LMA ou SMD non trait\u00e9s, r\u00e9fractaires ou r\u00e9cidivants). Ils ont re\u00e7u le nouvel inhibiteur une ou deux fois par jour en cycles mensuels (28 jours). Comme il s&#8217;agissait \u00e9galement de trouver la dose maximale tol\u00e9rable (DMT), on a commenc\u00e9 dans la premi\u00e8re cohorte avec 2\u00d7 30 mg\/j et augment\u00e9 progressivement le r\u00e9gime de dose. Depuis le d\u00e9but de l&#8217;\u00e9tude en septembre 2013, la substance active a \u00e9t\u00e9 administr\u00e9e \u00e0 73 patients au total &#8211; dont ceux qui prenaient le m\u00e9dicament une ou deux fois par jour, parfois \u00e0 des doses cumul\u00e9es allant jusqu&#8217;\u00e0 300&nbsp;mg\/jour. Quatre cohortes d&#8217;expansion ont \u00e9t\u00e9 recrut\u00e9es jusqu&#8217;en octobre 2014 (1\u00d7 100&nbsp;mg\/j). Il s&#8217;agit de trouver la dose ad\u00e9quate pour une \u00e9tude de phase II ult\u00e9rieure. L&#8217;escalade des doses se poursuit.<\/p>\n<p>Les 73 patients avaient un \u00e2ge m\u00e9dian de 67 ans et la grande majorit\u00e9 d&#8217;entre eux souffraient d&#8217;une LAM r\u00e9cidivante ou r\u00e9fractaire (55 personnes). La r\u00e9partition par sexe \u00e9tait \u00e9quilibr\u00e9e. La plupart des patients avaient un statut de performance ECOG de 1 (limitation \u00e0 l&#8217;effort physique, marche possible, travail physique l\u00e9ger), ce qui signifie qu&#8217;ils \u00e9taient relativement en bonne sant\u00e9. Aucun patient n&#8217;avait un statut ECOG sup\u00e9rieur \u00e0 2 (capable de marcher, de prendre soin de lui-m\u00eame mais pas de travailler, capable de se lever pendant plus de 50% du temps d&#8217;\u00e9veil).<\/p>\n<p>Des examens de la moelle osseuse ont \u00e9t\u00e9 effectu\u00e9s aux jours 15, 29 et 57, puis tous les 56 jours. Il s&#8217;agissait principalement de la s\u00e9curit\u00e9 et de la d\u00e9termination de la dose pour les \u00e9tudes ult\u00e9rieures. L&#8217;activit\u00e9 clinique ainsi que la pharmacocin\u00e9tique et la pharmacodynamie du 2-HG ont \u00e9t\u00e9 \u00e9tudi\u00e9es secondairement, les donn\u00e9es d&#8217;efficacit\u00e9 devant \u00eatre interpr\u00e9t\u00e9es comme provisoires.<\/p>\n<h2 id=\"bonne-tolerance\">Bonne tol\u00e9rance<\/h2>\n<p>Ce qui est encourageant : La tol\u00e9rance est syst\u00e9matiquement bonne et le MDT n&#8217;a pas encore \u00e9t\u00e9 atteint. Les effets secondaires de grade 1 et 2 \u00e9taient les plus fr\u00e9quents, notamment les naus\u00e9es, la fi\u00e8vre, la diarrh\u00e9e et la fatigue (tous associ\u00e9s \u00e0 la maladie plut\u00f4t qu&#8217;au traitement). Une hypoxie de grade 5 (2\u00d7 100 mg\/d) s&#8217;est produite, mais elle n&#8217;\u00e9tait pas li\u00e9e \u00e0 la m\u00e9dication. Sur les onze d\u00e9c\u00e8s, neuf \u00e9taient ind\u00e9pendants du traitement et dans deux cas seulement (une fois sepsis\/hypoxie, une fois flutter auriculaire), on ne pouvait exclure la possibilit\u00e9 qu&#8217;ils soient li\u00e9s \u00e0 la substance active. Sur un total de 13 patients, 21 effets secondaires graves, potentiellement li\u00e9s aux m\u00e9dicaments, ont \u00e9t\u00e9 observ\u00e9s, dont des leucocytoses, des coagulopathies intravasculaires diss\u00e9min\u00e9es et un syndrome de lyse tumorale. Selon les auteurs, la leucocytose s\u00e9v\u00e8re doit \u00eatre particuli\u00e8rement surveill\u00e9e.<\/p>\n<p>En ce qui concerne la pharmacocin\u00e9tique\/dynamique, les analyses effectu\u00e9es jusqu&#8217;\u00e0 pr\u00e9sent ont montr\u00e9 une bonne absorption de l&#8217;AG-221 pour les doses de 2\u00d7 30- 75&nbsp;mg\/d ou 1\u00d7 100 mg\/d. L&#8217;absorption de l&#8217;AG-221 n&#8217;a pas \u00e9t\u00e9 observ\u00e9e pour les doses de 2\u00d7 30- 75 mg\/d ou 1\u00d7 100 mg\/d. L&#8217;accumulation \u00e9tait \u00e9lev\u00e9e apr\u00e8s plusieurs doses et la demi-vie moyenne dans le plasma \u00e9tait de &gt;40 heures. Sur le plan pharmacodynamique, on a constat\u00e9 une suppression persistante, parfois sup\u00e9rieure \u00e0 90%, de la 2-HG, en particulier chez les patients porteurs d&#8217;une mutation IDH2-R140. Cela favorise \u00e0 son tour la diff\u00e9renciation des blastes, ce qui les transforme en cellules sanguines matures fonctionnelles. Les mod\u00e8les pr\u00e9cliniques avaient d\u00e9j\u00e0 mis en \u00e9vidence une approche totalement nouvelle dans le traitement de la LAM.<\/p>\n<h2 id=\"reponse-globale-de-56\">R\u00e9ponse globale de 56<\/h2>\n<p>L&#8217;efficacit\u00e9 a \u00e9galement pu \u00eatre test\u00e9e chez 45 des 73 patients recrut\u00e9s. Six d&#8217;entre eux ont eu une r\u00e9ponse compl\u00e8te, dix une r\u00e9ponse partielle. Quatre ont r\u00e9pondu compl\u00e8tement dans la mesure de la moelle osseuse (&lt;5% de blastes), mais n&#8217;ont pas r\u00e9cup\u00e9r\u00e9 sur le plan h\u00e9matologique. Quatre ont pr\u00e9sent\u00e9 une r\u00e9ponse compl\u00e8te sans r\u00e9cup\u00e9ration plaquettaire compl\u00e8te (&#8220;complete response, incomplete platelet recovery&#8221;, CRp), un&nbsp; une r\u00e9ponse compl\u00e8te sans r\u00e9cup\u00e9ration h\u00e9matologique (&#8220;complete response, incomplete hematologic recovery&#8221;, CRi). Le taux de r\u00e9ponse global calcul\u00e9 sur cette base \u00e9tait de 56% (25 patients sur 45, IC 95% 40-70%) &#8211; un r\u00e9sultat tr\u00e8s impressionnant selon les auteurs dans cette population difficile \u00e0 traiter. La meilleure r\u00e9ponse a \u00e9t\u00e9 obtenue dans le groupe recevant une dose quotidienne cumul\u00e9e de 100&nbsp;mg. C&#8217;est aussi la raison pour laquelle les quatre cohortes d&#8217;expansion ont \u00e9t\u00e9 recrut\u00e9es \u00e0 cette dose. La maladie de 17 patients \u00e9tait stable, seuls deux d&#8217;entre eux ont connu une progression.<\/p>\n<h2 id=\"un-etat-desprit-enthousiaste\">Un \u00e9tat d&#8217;esprit enthousiaste<\/h2>\n<p>En raison des r\u00e9sultats prometteurs, les auteurs consid\u00e8rent cet inhibiteur comme une future option th\u00e9rapeutique possible pour les h\u00e9mopathies malignes avanc\u00e9es. La r\u00e9ponse est tr\u00e8s bonne et semble durable : plus de huit mois dans la p\u00e9riode d&#8217;\u00e9tude observ\u00e9e et toujours soutenue au moment de la pr\u00e9sentation. &#8220;C&#8217;est impressionnant et cela donne de l&#8217;espoir&#8221;, a d\u00e9clar\u00e9 le directeur de l&#8217;\u00e9tude, Eytan M. Stein, MD, New York. Certains patients hospitalis\u00e9s au d\u00e9but sont m\u00eame rentr\u00e9s chez eux et poursuivent leurs activit\u00e9s normales.<\/p>\n<p>D&#8217;autres experts pr\u00e9sents au congr\u00e8s de l&#8217;ASH \u00e9taient d&#8217;accord avec cette opinion, les r\u00e9sultats \u00e9tant effectivement excellents en termes de r\u00e9ponse et de s\u00e9curit\u00e9. Mais il a \u00e9galement \u00e9t\u00e9 soulign\u00e9 qu&#8217;il fallait maintenant attendre les phases suivantes de l&#8217;\u00e9tude et ne pas se laisser aveugler par l&#8217;enthousiasme actuel.<\/p>\n<p><em>Source : 56e r\u00e9union annuelle de l&#8217;ASH, 6-9 d\u00e9cembre 2014, San Francisco<\/em><\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p><em>InFo ONKOLOGIE &amp; H\u00c4MATOLOGIE 2015 ; 3(2) : 26-28<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Existera-t-il bient\u00f4t un comprim\u00e9 \u00e0 prendre une fois par jour qui rendra la chimioth\u00e9rapie superflue dans le cas d&#8217;h\u00e9mopathies malignes telles que la leuc\u00e9mie my\u00e9lo\u00efde aigu\u00eb ? 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