{"id":344363,"date":"2014-10-22T08:00:00","date_gmt":"2014-10-22T06:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/des-projets-de-recherche-aux-implications-passionnantes\/"},"modified":"2014-10-22T08:00:00","modified_gmt":"2014-10-22T06:00:00","slug":"des-projets-de-recherche-aux-implications-passionnantes","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/des-projets-de-recherche-aux-implications-passionnantes\/","title":{"rendered":"Des projets de recherche aux implications passionnantes"},"content":{"rendered":"<p><strong>Le 24e Congr\u00e8s allemand sur le cancer de la peau s&#8217;est tenu du 11 au 13 septembre 2014 \u00e0 Francfort-sur-le-Main. Nous pr\u00e9sentons ci-dessous quelques casuistiques int\u00e9ressantes, des \u00e9tudes de cohorte, r\u00e9trospectives et prospectives de diff\u00e9rents h\u00f4pitaux allemands. Ils illustrent la dynamique qui r\u00e8gne actuellement dans ce domaine de recherche.  <\/strong><\/p>\n<p> <!--more--> <\/p>\n<p><em>(ag)<\/em>  Une \u00e9tude multicentrique de phase II \u00e0 un seul bras (DeCOG) a de nouveau \u00e9valu\u00e9 l&#8217;innocuit\u00e9 et l&#8217;efficacit\u00e9 de l&#8217;ipilimumab chez des patients atteints de m\u00e9lanome cutan\u00e9 et de formes plus rares. L&#8217;ipilimumab, un anticorps monoclonal autoris\u00e9 (anti-CTLA-4) pour l&#8217;immunoth\u00e9rapie, a certes d\u00e9j\u00e0 montr\u00e9 un b\u00e9n\u00e9fice en termes de survie globale dans deux \u00e9tudes de phase III chez des patients pr\u00e9c\u00e9demment trait\u00e9s et non trait\u00e9s atteints de m\u00e9lanome m\u00e9tastatique &#8211; mais l&#8217;objectif de DeCOG \u00e9tait de v\u00e9rifier une nouvelle fois si ces r\u00e9sultats \u00e9taient reproductibles dans la routine quotidienne ou si d&#8217;autres questions se posaient dans l&#8217;application, notamment dans les sous-groupes de m\u00e9lanome rares.<\/p>\n<p><strong>M\u00e9thode :<\/strong> L&#8217;\u00e9tude a port\u00e9 sur des patients pr\u00e9trait\u00e9s atteints de m\u00e9lanomes cutan\u00e9s, muqueux et oculaires, ainsi que de m\u00e9lanomes de tumeur primaire inconnue (MUP) de stade III ou IV avec une tumeur non r\u00e9s\u00e9cable. En outre, les patients non trait\u00e9s atteints d&#8217;un m\u00e9lanome oculaire m\u00e9tastatique ont \u00e9galement \u00e9t\u00e9 inclus. Les patients ont re\u00e7u quatre cycles d&#8217;ipilimumab (3&nbsp;mg\/kgKG \u00e0 trois semaines d&#8217;intervalle) et ont \u00e9t\u00e9 \u00e9valu\u00e9s au moment de la ligne de base et aux semaines 12, 24, 36 et 48 (\u00e9valuation selon RECIST 1,1). Le crit\u00e8re d&#8217;\u00e9valuation principal \u00e9tait la survie globale \u00e0 12 mois.<\/p>\n<p><strong>R\u00e9sultats :<\/strong> Dans 25 centres allemands, 156 patients ont \u00e9t\u00e9 inclus (83 avec un m\u00e9lanome cutan\u00e9, 7 avec un m\u00e9lanome muqueux, 53 avec un m\u00e9lanome oculaire et 13 avec un MUP). Les taux de survie \u00e0 12 mois \u00e9taient de 37% dans le groupe cutan\u00e9, 14% dans le groupe muqueux, 22% dans le groupe oculaire et 27% dans le groupe MUP. La m\u00e9diane de survie globale apr\u00e8s la premi\u00e8re dose \u00e9tait de 6,9 mois. Les taux de r\u00e9ponse globaux dans les 104 cas \u00e9valuables \u00e9taient de 16% (cutan\u00e9), 17% (muqueux), 9% (oculaire) et 11% (MUP). Il y avait un patient avec une r\u00e9ponse compl\u00e8te, 13 avec une r\u00e9ponse partielle et 23 avec une maladie stable. 68% des patients ont pr\u00e9sent\u00e9 des effets secondaires li\u00e9s au traitement (25% de grade 3 ou 4) et un d\u00e9c\u00e8s li\u00e9 au m\u00e9dicament est survenu (pancytop\u00e9nie).<\/p>\n<p><strong>Conclusion :<\/strong> les auteurs de l&#8217;\u00e9tude consid\u00e8rent l&#8217;ipilimumab comme une option de traitement pour les patients atteints de m\u00e9lanomes cutan\u00e9s, oculaires et muqueux ainsi que de MUP, et ce avec une toxicit\u00e9 contr\u00f4lable.<\/p>\n<h2 id=\"les-secondes-tumeurs-sont-elles-plus-frequentes-dans-les-lymphomes-cutanes-primaires\">Les secondes tumeurs sont-elles plus fr\u00e9quentes dans les lymphomes cutan\u00e9s primaires ?<\/h2>\n<p>Bien que les lymphomes cutan\u00e9s primaires \u00e0 cellules T et B constituent le deuxi\u00e8me groupe le plus fr\u00e9quent de lymphomes non hodgkiniens extranodaux, ils font plut\u00f4t partie des entit\u00e9s oncologiques les plus rares, avec une incidence d&#8217;environ 1 pour 100 000 habitants. Depuis un certain temps d\u00e9j\u00e0, on les soup\u00e7onne d&#8217;\u00eatre associ\u00e9s \u00e0 un taux plus \u00e9lev\u00e9 de tumeurs secondaires. Les lymphomes cutan\u00e9s \u00e0 cellules T (CTCL), en particulier, ont \u00e9t\u00e9 \u00e9tudi\u00e9s \u00e0 plusieurs reprises dans la litt\u00e9rature, mais les lymphomes B \u00e0 cellules B (CBCL) de m\u00eame nature l&#8217;ont \u00e9t\u00e9 moins.<\/p>\n<p><strong>M\u00e9thode :<\/strong> Dans le cadre d&#8217;une \u00e9tude de cohorte men\u00e9e en Allemagne, 213 patients chez qui un lymphome cutan\u00e9 avait \u00e9t\u00e9 diagnostiqu\u00e9 avec certitude ont \u00e9t\u00e9 examin\u00e9s \u00e0 la recherche de pathologies secondaires (r\u00e9parties en tumeurs solides, tumeurs cutan\u00e9es et n\u00e9oplasies lymphatiques\/h\u00e9matologiques). Leur apparition a \u00e9t\u00e9 document\u00e9e au cours de la p\u00e9riode pr\u00e9c\u00e9dant le diagnostic initial du lymphome cutan\u00e9. Les r\u00e9cidives ou les secondes tumeurs de la m\u00eame entit\u00e9 n&#8217;ont \u00e9t\u00e9 compt\u00e9es qu&#8217;une seule fois.<\/p>\n<p><strong>R\u00e9sultats :<\/strong> Au total, 92 tumeurs malignes se sont d\u00e9velopp\u00e9es en tant que n\u00e9oplasies secondaires ou tertiaires chez 63 patients, dont neuf m\u00e9lanomes, 28 tumeurs \u00e9pith\u00e9liales invasives et 24 tumeurs solides, huit M. Bowen et deux carcinomes in situ du col de l&#8217;ut\u00e9rus et du sein. Des n\u00e9oplasies lymphatiques\/h\u00e9matologiques ont \u00e9t\u00e9 observ\u00e9es chez 14 patients (6,6%).<\/p>\n<p><strong>Conclusion : <\/strong>il y a effectivement eu une augmentation de la fr\u00e9quence des secondes tumeurs dans ce collectif &#8211; surtout des n\u00e9oplasies h\u00e9matologiques, mais aussi des m\u00e9lanomes malins, plus fr\u00e9quents que la moyenne. En revanche, les tumeurs cutan\u00e9es \u00e9pith\u00e9liales \u00e9taient pr\u00e9sentes \u00e0 une fr\u00e9quence correspondant \u00e0 l&#8217;\u00e2ge. Parmi les tumeurs solides, les carcinomes de l&#8217;appareil g\u00e9nito-urinaire \u00e9taient remarquablement repr\u00e9sent\u00e9s.<\/p>\n<h2 id=\"administration-a-court-terme-de-vemurafenib-pendant-neuf-jours\">Administration \u00e0 court terme de v\u00e9muraf\u00e9nib pendant neuf jours<\/h2>\n<p>Une casuistique sur le v\u00e9muraf\u00e9nib, un inhibiteur de la s\u00e9rine-thr\u00e9onine-kinase BRAF, a illustr\u00e9 les effets d&#8217;une administration intermittente \u00e0 court terme chez une patiente de 79 ans atteinte d&#8217;un MUP malin de stade IV. Le v\u00e9muraf\u00e9nib est autoris\u00e9 pour le traitement des patients atteints de m\u00e9lanome non r\u00e9s\u00e9cable ou m\u00e9tastatique avec une mutation BRAF V600. Par rapport \u00e0 la dacarbazine, cette mol\u00e9cule a permis d&#8217;obtenir une am\u00e9lioration significative de la survie globale et de la survie sans progression dans les \u00e9tudes. Cependant, la plupart des patients d\u00e9veloppent une r\u00e9sistance et progressent apr\u00e8s six \u00e0 huit mois. Il n&#8217;existe que peu de rapports sur le succ\u00e8s d&#8217;une administration intermittente \u00e0 court terme et le m\u00e9canisme sous-jacent n&#8217;est pas encore clair.<\/p>\n<p><strong>Casuistique : <\/strong>La patiente examin\u00e9e a re\u00e7u un premier diagnostic de MUP en 2009. Elle a d\u00e9velopp\u00e9 des m\u00e9tastases ganglionnaires inguinales et r\u00e9trop\u00e9riton\u00e9ales et une m\u00e9tastase surr\u00e9nale &#8211; elles ont toutes \u00e9t\u00e9 enlev\u00e9es chirurgicalement. Six cycles de dacarbazine ont \u00e9t\u00e9 administr\u00e9s en cas d&#8217;apparition de m\u00e9tastases pulmonaires, pleurales et para-aortiques ; apr\u00e8s une progression et en cas de mutation positive de BRAF V600, un traitement par v\u00e9muraf\u00e9nib a \u00e9t\u00e9 initi\u00e9 (960&nbsp;mg 2\u00d7\/j). Peu de temps apr\u00e8s le d\u00e9but du traitement, apr\u00e8s dix jours, la patiente a d\u00e9velopp\u00e9 un exanth\u00e8me maculo-papulopustuleux (selon le grade CTC&nbsp;2), qui la d\u00e9mangeait violemment et qui a entra\u00een\u00e9 l&#8217;arr\u00eat du v\u00e9muraf\u00e9nib et une pause th\u00e9rapeutique prolong\u00e9e (les m\u00e9decins ont consid\u00e9r\u00e9 que cela \u00e9tait acceptable en raison de la faible charge tumorale). Un peu plus de trois mois plus tard, le scanner thoraco-abdominal a montr\u00e9 une diminution des filiations pulmonaires et des m\u00e9tastases ganglionnaires. M\u00eame 25 mois apr\u00e8s l&#8217;arr\u00eat du traitement par v\u00e9muraf\u00e9nib, les examens de staging n&#8217;ont montr\u00e9 aucun signe de nouvelle m\u00e9tastase, raison pour laquelle la mol\u00e9cule n&#8217;a pas \u00e9t\u00e9 r\u00e9utilis\u00e9e.<\/p>\n<p>Chez cette patiente \u00e0 faible charge tumorale, l&#8217;administration unique de v\u00e9muraf\u00e9nib pendant neuf jours a donc entra\u00een\u00e9 une r\u00e9mission compl\u00e8te de la tumeur, qui a dur\u00e9 25 mois au moment de la pr\u00e9sentation au congr\u00e8s. Les auteurs plaident donc en faveur d&#8217;\u00e9tudes cliniques sur l&#8217;administration intermittente \u00e0 court terme de la substance active. Ce n&#8217;est qu&#8217;ainsi que l&#8217;on pourra peut-\u00eatre mieux comprendre le m\u00e9canisme sous-jacent.<\/p>\n<h2 id=\"traitement-combine-de-vemurafenib-et-dipilimumab\">Traitement combin\u00e9 de v\u00e9muraf\u00e9nib et d&#8217;ipilimumab<\/h2>\n<p>Peu de temps apr\u00e8s les r\u00e9sultats impressionnants du v\u00e9muraf\u00e9nib et de l&#8217;ipilimumab, il a \u00e9t\u00e9 question de combiner les deux mol\u00e9cules, notamment en raison de l&#8217;apparition probable de r\u00e9sistances sous l&#8217;inhibition de BRAF. Suite \u00e0 la survenue d&#8217;une h\u00e9patotoxicit\u00e9 accrue, une \u00e9tude de phase I a d\u00fb \u00eatre interrompue chez dix patients. Seule nouvelle positive : les effets secondaires observ\u00e9s \u00e9taient tous r\u00e9versibles.<\/p>\n<p><strong>M\u00e9thode :<\/strong> Dans une nouvelle \u00e9tude men\u00e9e \u00e0 l&#8217;h\u00f4pital universitaire de Heidelberg, la th\u00e9rapie combin\u00e9e a \u00e9t\u00e9 \u00e0 nouveau test\u00e9e sur onze patients. Ils ont re\u00e7u une dose compl\u00e8te de v\u00e9muraf\u00e9nib dans le cadre d&#8217;une maladie symptomatique avec une charge tumorale \u00e9lev\u00e9e ; chez deux patients, la dose a d\u00fb \u00eatre r\u00e9duite par la suite en raison d&#8217;effets secondaires cutan\u00e9s. Apr\u00e8s au moins quatre semaines d&#8217;administration de v\u00e9muraf\u00e9nib seul (m\u00e9diane de 12&nbsp;semaines), ils ont commenc\u00e9 un traitement suppl\u00e9mentaire par ipilimumab (4 cycles de 3&nbsp;mg\/kg PC).<\/p>\n<p><strong>R\u00e9sultats : <\/strong>Dans l&#8217;ensemble, le traitement combin\u00e9 a \u00e9t\u00e9 bien tol\u00e9r\u00e9. Six des onze patients ont pr\u00e9sent\u00e9 des taux \u00e9lev\u00e9s de transaminases, trois un exanth\u00e8me et trois une diarrh\u00e9e. Ainsi, bien que l&#8217;h\u00e9patotoxicit\u00e9 ait \u00e9t\u00e9 l&#8217;effet secondaire le plus pertinent, elle n&#8217;a jamais \u00e9t\u00e9 associ\u00e9e \u00e0 une d\u00e9t\u00e9rioration de l&#8217;\u00e9tat g\u00e9n\u00e9ral. Elle a toujours \u00e9t\u00e9 r\u00e9versible apr\u00e8s l&#8217;arr\u00eat du v\u00e9muraf\u00e9nib. Sept patients sur onze ont obtenu une r\u00e9mission partielle ou une maladie stable gr\u00e2ce au traitement combin\u00e9. La dur\u00e9e m\u00e9diane de survie sans progression a \u00e9t\u00e9 de six mois et la dur\u00e9e m\u00e9diane de survie globale de onze mois.<\/p>\n<p><strong>Conclusion : <\/strong>bien que les responsables de l&#8217;\u00e9tude aient fait r\u00e9f\u00e9rence \u00e0 l&#8217;h\u00e9patotoxicit\u00e9 accrue qui s&#8217;est produite de mani\u00e8re analogue \u00e0 l&#8217;\u00e9tude mentionn\u00e9e, ils l&#8217;ont consid\u00e9r\u00e9e comme cliniquement bien ma\u00eetrisable. Le diagnostic diff\u00e9rentiel avec une h\u00e9patite auto-immune induite par l&#8217;ipilimumab serait toutefois plus difficile \u00e0 \u00e9tablir. Dans l&#8217;ensemble, les r\u00e9sultats disponibles parlent en faveur de l&#8217;association, selon les auteurs : elle peut tout \u00e0 fait \u00eatre consid\u00e9r\u00e9e comme une option th\u00e9rapeutique, en particulier chez les patients qui ne peuvent pas prendre l&#8217;ipilimumab en premi\u00e8re ligne en raison d&#8217;une maladie fortement \u00e9volutive.<\/p>\n<h2 id=\"remission-complete-sous-inhibition-braf-et-apres\">R\u00e9mission compl\u00e8te sous inhibition BRAF &#8211; et apr\u00e8s ?<\/h2>\n<p>Un consensus s&#8217;est d\u00e9gag\u00e9 sur le fait que l&#8217;inhibition de BRAF chez les patients atteints de m\u00e9lanome m\u00e9tastatique inop\u00e9rable avec mutation de BRAF pr\u00e9sente des taux de r\u00e9ponse \u00e9lev\u00e9s (r\u00e9mission partielle dans 50% des cas, r\u00e9mission compl\u00e8te dans 3 \u00e0 6% des cas). Mais combien de temps faut-il continuer \u00e0 administrer la substance active apr\u00e8s une r\u00e9mission compl\u00e8te ou quelle est l&#8217;\u00e9volution apr\u00e8s l&#8217;arr\u00eat de l&#8217;inhibition ? Cette question n&#8217;est toujours pas r\u00e9solue et a fait l&#8217;objet de discussions lors du congr\u00e8s.<\/p>\n<p><strong>M\u00e9thode :<\/strong> Dix patients atteints de m\u00e9lanome malin m\u00e9tastatique inop\u00e9rable et en r\u00e9mission compl\u00e8te ont \u00e9t\u00e9 \u00e9tudi\u00e9s r\u00e9trospectivement. Neuf avaient re\u00e7u du v\u00e9muraf\u00e9nib, un du dabraf\u00e9nib. Les personnes concern\u00e9es avaient toutes arr\u00eat\u00e9 l&#8217;inhibition de BRAF \u00e0 un moment ou \u00e0 un autre &#8211; six en raison d&#8217;effets secondaires, quatre \u00e0 leur propre demande.<\/p>\n<p><strong>R\u00e9sultats :<\/strong> En moyenne, la r\u00e9mission compl\u00e8te est survenue apr\u00e8s 8,75 mois. Chez cinq patients, l&#8217;inhibition de BRAF a \u00e9t\u00e9 poursuivie au-del\u00e0 de la p\u00e9riode de r\u00e9mission compl\u00e8te (13 mois en moyenne). Chez six des dix patients, une r\u00e9cidive du m\u00e9lanome malin a \u00e9t\u00e9 observ\u00e9e en moyenne 7,2 mois apr\u00e8s l&#8217;arr\u00eat du traitement, et a \u00e9t\u00e9 trait\u00e9e chez cinq d&#8217;entre eux par une nouvelle administration de l&#8217;inhibiteur de BRAF. Ces cinq patients ont \u00e9t\u00e9 suivis, trois d&#8217;entre eux ont obtenu une nouvelle r\u00e9mission compl\u00e8te et un est rest\u00e9 inchang\u00e9.<\/p>\n<p><strong>Conclusion :<\/strong> selon les chercheurs, chez au moins la moiti\u00e9 des patients en r\u00e9mission, une r\u00e9cidive peut donc survenir apr\u00e8s l&#8217;arr\u00eat, mais celle-ci semble bien r\u00e9pondre \u00e0 une nouvelle initiation.<\/p>\n<h2 id=\"des-taux-de-reponse-a-long-terme-sont-possibles\">Des taux de r\u00e9ponse \u00e0 long terme sont possibles<\/h2>\n<p>L&#8217;ipilimumab et le v\u00e9muraf\u00e9nib pr\u00e9sentent tous deux des taux de r\u00e9ponse \u00e0 plus long terme chez des groupes de patients plus restreints. Le centre du cancer de la peau de Mayence a voulu r\u00e9\u00e9valuer cette situation.<\/p>\n<p><strong>M\u00e9thode : <\/strong>Une enqu\u00eate r\u00e9trospective a examin\u00e9 les donn\u00e9es de tous les patients (n=83) atteints de m\u00e9lanome cutan\u00e9 m\u00e9tastatique non r\u00e9s\u00e9cable trait\u00e9s par ipilimumab (n=41) ou vemurafenib (n=42) \u00e0 la clinique de Mayence entre mai 2010 et f\u00e9vrier 2014. Les patients ayant re\u00e7u les deux mol\u00e9cules au cours de leur maladie ont \u00e9t\u00e9 exclus. L&#8217;\u00e9valuation a pris en compte la survie globale, la dur\u00e9e du traitement et la r\u00e9ponse finale. La survie \u00e0 long terme a \u00e9t\u00e9 d\u00e9finie comme la survie pendant au moins 18 mois apr\u00e8s le d\u00e9but du traitement.<\/p>\n<p><strong>R\u00e9sultats :<\/strong> En moyenne, la survie globale \u00e9tait de 11,5 mois (0-42 mois) dans le groupe ipilimumab et de 9,8 mois (1-43 mois) dans le groupe vemurafenib. Neuf patients du groupe ipilimumab (22%) et six patients du groupe vemurafenib (14,3%) ont \u00e9t\u00e9 consid\u00e9r\u00e9s comme des survivants \u00e0 long terme. 33,3% des r\u00e9pondeurs \u00e0 long terme \u00e0 l&#8217;ipilimumab ont re\u00e7u un traitement de r\u00e9induction, tandis que 66,6% des r\u00e9pondeurs \u00e0 long terme au vermurafenib \u00e9taient encore sous traitement au moment de la pr\u00e9sentation. Quatre patients ont obtenu une r\u00e9mission compl\u00e8te sous ipilimumab et cinq sous vemurafenib.<\/p>\n<p><strong>Conclusion : <\/strong>selon les auteurs de l&#8217;\u00e9tude, la pratique quotidienne montre donc \u00e9galement que des taux de r\u00e9ponse \u00e0 long terme sont possibles dans le m\u00e9lanome avanc\u00e9. 22, soit 14,3% des patients trait\u00e9s, ont obtenu une survie d&#8217;au moins 18 mois. L&#8217;objectif devrait \u00eatre de d\u00e9terminer, avant le traitement, quels patients sont des r\u00e9pondeurs potentiels \u00e0 long terme gr\u00e2ce \u00e0 des analyses de sous-groupes sur de grands collectifs et de les affecter ensuite au meilleur traitement possible.  &nbsp;<\/p>\n<p><em>Source : 24e Congr\u00e8s allemand sur le cancer de la peau, 11-13 septembre 2014, Francfort-sur-le-Main<\/em><\/p>\n<p>InFo ONKOLOGIE &amp; H\u00c4MATOLOGIE 2014 ; 2(8) : 28-30<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Le 24e Congr\u00e8s allemand sur le cancer de la peau s&#8217;est tenu du 11 au 13 septembre 2014 \u00e0 Francfort-sur-le-Main. 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