{"id":344661,"date":"2014-09-18T12:16:00","date_gmt":"2014-09-18T10:16:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/librutinib-nest-pas-le-seul-a-attirer-lattention\/"},"modified":"2014-09-18T12:16:00","modified_gmt":"2014-09-18T10:16:00","slug":"librutinib-nest-pas-le-seul-a-attirer-lattention","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/librutinib-nest-pas-le-seul-a-attirer-lattention\/","title":{"rendered":"L’ibrutinib n’est pas le seul \u00e0 attirer l’attention"},"content":{"rendered":"

Pour les patients atteints de leuc\u00e9mie lympho\u00efde chronique r\u00e9fractaire ou r\u00e9cidivante, plusieurs mol\u00e9cules sont actuellement \u00e0 l’\u00e9tude et donnent des r\u00e9sultats prometteurs. Lors du congr\u00e8s de l’EHA \u00e0 Milan, les discussions ont principalement port\u00e9 sur l’ibrutinib, un inhibiteur de kinase, et sur l’ABT-199, un inhibiteur de BCL-2. Les deux pr\u00e9sentent des taux de r\u00e9ponse \u00e9lev\u00e9s avec un profil de s\u00e9curit\u00e9 contr\u00f4lable.<\/strong><\/p>\n

<\/p>\n

(ag) <\/em>Dans la leuc\u00e9mie lympho\u00efde chronique (LLC), le processus d’apoptose ne se d\u00e9roule pas normalement. Les cellules CLL surexpriment la prot\u00e9ine BCL-2. BCL-2 est \u00e0 son tour anti-apoptotique. La surexpression dans les cellules canc\u00e9reuses favorise donc la croissance tumorale et l’inhibition de BCL-2 pousse les cellules \u00e0 l’apoptose. Les mim\u00e9tiques BH3 inhibent en principe toutes les prot\u00e9ines BCL anti-apoptotiques qui expriment BH3. Cela conduit certes \u00e0 l’apoptose, mais aussi dans des cellules que l’on souhaite en fait \u00e9pargner (plaquettes, via BCL-XL). C’est pourquoi l’inhibiteur s\u00e9lectif ABT-199 a \u00e9t\u00e9 d\u00e9velopp\u00e9 pour cibler uniquement les cellules canc\u00e9reuses exprimant BCL-2. Il s’agit donc d’un inhibiteur s\u00e9lectif et puissant de BCL-2, \u00e9tudi\u00e9 entre autres en monoth\u00e9rapie dans la LLC r\u00e9fractaire ou r\u00e9cidivante. Les r\u00e9sultats pr\u00e9liminaires d’une telle \u00e9tude de phase I, qui est toujours en cours, ont \u00e9t\u00e9 pr\u00e9sent\u00e9s par le professeur John Seymour, MD, Melbourne, lors du congr\u00e8s de l’EHA de cette ann\u00e9e \u00e0 Milan.<\/p>\n

Il s’agissait principalement de donn\u00e9es relatives \u00e0 la s\u00e9curit\u00e9 et \u00e0 la pharmacocin\u00e9tique. En outre, la dose maximale tol\u00e9r\u00e9e et la dose recommand\u00e9e pour les \u00e9tudes de phase II devraient \u00eatre trouv\u00e9es. Les donn\u00e9es pr\u00e9liminaires d’efficacit\u00e9 \u00e9taient l’objectif secondaire de l’\u00e9tude.<\/p>\n

En avril, 105 patients avaient \u00e9t\u00e9 inclus. En m\u00e9diane, ils avaient d\u00e9j\u00e0 re\u00e7u quatre th\u00e9rapies pr\u00e9c\u00e9dentes. 78 d’entre eux ont pu \u00eatre \u00e9valu\u00e9s et ont obtenu des taux de r\u00e9ponse tr\u00e8s \u00e9lev\u00e9s : Le taux de r\u00e9ponse global \u00e9tait d’environ 77, le taux de r\u00e9ponse complet d’environ 23%. Selon le professeur Seymour, cela est remarquable dans une population aussi fortement pr\u00e9trait\u00e9e, et l’efficacit\u00e9 \u00e9tait en outre ind\u00e9pendante du statut 17p. Compar\u00e9 \u00e0 l’ibrutinib, ABT-199 semble entra\u00eener une destruction beaucoup plus rapide des cellules canc\u00e9reuses, m\u00eame chez les patients atteints de LLC \u00e0 haut risque, selon le professeur Seymour.
\nUne analyse pr\u00e9liminaire chez 11 des 18 patients ayant pr\u00e9sent\u00e9 une r\u00e9ponse compl\u00e8te n’a r\u00e9v\u00e9l\u00e9 aucun signe de maladie r\u00e9siduelle chez six personnes et des signes mineurs chez quatre autres. Une disparition de la maladie r\u00e9siduelle minimale a m\u00eame \u00e9t\u00e9 observ\u00e9e dans des sous-groupes \u00e0 haut risque pr\u00e9sentant une anomalie chromosomique del(17p), un g\u00e8ne de cha\u00eene riche en immunoglobulines non mut\u00e9 (IGHV) et chez des patients dont la maladie est r\u00e9fractaire \u00e0 la fludarabine.<\/p>\n

En outre, un taux de survie sans progression de 59% a \u00e9t\u00e9 calcul\u00e9 pour les patients trait\u00e9s pendant deux ans avec au moins 400 mg d’ABT-199.<\/p>\n

Risque accru de syndrome de lyse tumorale ?<\/h2>\n

Le syndrome de lyse tumorale (TLS) est une d\u00e9sint\u00e9gration tr\u00e8s rapide du tissu tumoral qui peut entra\u00eener de graves troubles m\u00e9taboliques en raison de l’augmentation du nombre de m\u00e9tabolites dans le sang. L’\u00e9quipe du professeur Seymour a donc proc\u00e9d\u00e9 \u00e0 une escalade de la dose d’ABT-199 sous surveillance \u00e9troite (20 mg \u00e0 la semaine 1 \u00e0 400 mg \u00e0 la semaine 5).<\/p>\n

Sept patients (7%) ont d\u00e9velopp\u00e9 un TLS avant le r\u00e9gime d’escalade de dose, mais il n’y a plus eu de cas apr\u00e8s l’introduction du nouveau r\u00e9gime. 400 mg est actuellement d\u00e9finie et \u00e9tudi\u00e9e comme la dose d’extension la plus s\u00fbre.<\/p>\n

Selon le professeur Seymour, le profil d’innocuit\u00e9 \u00e0 long terme est tr\u00e8s bon, peu de patients ayant arr\u00eat\u00e9 le m\u00e9dicament apr\u00e8s les premi\u00e8res semaines en raison de toxicit\u00e9s. En avril, on comptait 37 interruptions au total, 22 en raison de la progression de la maladie, 12 en raison d’effets secondaires, 2 en raison de la possibilit\u00e9 d’une transplantation et 1 en raison de la n\u00e9cessit\u00e9 d’un traitement par warfarine. Les effets secondaires les plus fr\u00e9quents ont \u00e9t\u00e9 les naus\u00e9es, la diarrh\u00e9e, la fatigue et l’an\u00e9mie.
\nA l’avenir, de tels m\u00e9dicaments pourraient \u00eatre combin\u00e9s avec d’autres mol\u00e9cules ou anticorps afin d’am\u00e9liorer encore les r\u00e9sultats, a-t-il ajout\u00e9. Des \u00e9tudes de phase II et III sont en cours pour tester ABT-199 \u00e9galement en combinaison avec des anticorps anti-CD20 et la chimioth\u00e9rapie standard.<\/p>\n

Et o\u00f9 en est-on avec l’ibrutinib ?<\/h2>\n

Il y a \u00e9galement des nouvelles concernant l’ibrutinib, un inhibiteur de la tyrosine kinase de Bruton qui bloque la voie de signalisation du r\u00e9cepteur des cellules B via le site de commutation de la kinase. Une \u00e9tude internationale multicentrique de phase III (RESONATE) a \u00e9valu\u00e9 la monoth\u00e9rapie par rapport \u00e0 l’ofatumumab, un anticorps anti-CD-20, chez des patients atteints de LLC r\u00e9fractaire ou r\u00e9cidivante ou de lymphome lymphocytique (“small lymphocytic lymphoma”, SLL). 391 patients chez qui un ou plusieurs traitements ant\u00e9rieurs avaient \u00e9t\u00e9 inefficaces ont \u00e9t\u00e9 randomis\u00e9s soit dans le groupe ibrutinib (420 mg\/j jusqu’\u00e0 la progression), soit dans le groupe ofatumumab (300\/2000 mg en douze doses). Les r\u00e9sultats ont \u00e9t\u00e9 pr\u00e9sent\u00e9s par le Dr Peter Hillmen, Leeds, lors du congr\u00e8s de l’EHA. Le crit\u00e8re d’\u00e9valuation principal \u00e9tait la survie sans progression, les crit\u00e8res secondaires \u00e9tant la survie globale, le taux de r\u00e9ponse et la s\u00e9curit\u00e9.<\/p>\n

    \n
  • Le groupe ibrutinib comprenait 195 personnes (avec une m\u00e9diane de trois traitements ant\u00e9rieurs) et le groupe ofatumumab 196 personnes (avec une m\u00e9diane de deux traitements ant\u00e9rieurs).<\/li>\n
  • L’ibrutinib a significativement prolong\u00e9 la survie sans progression par rapport \u00e0 l’ofatumumab. Cela repr\u00e9sentait une r\u00e9duction de 78,5 % du risque de maladie progressive ou de d\u00e9c\u00e8s dans le groupe ibrutinib.<\/li>\n
  • La survie globale a \u00e9galement \u00e9t\u00e9 significativement prolong\u00e9e sous l’inhibiteur de kinase (les deux bras n’ont pas atteint la m\u00e9diane, p=0,0049), ce qui repr\u00e9sente une r\u00e9duction du risque de 56,6%.<\/li>\n
  • Le taux de r\u00e9ponse global \u00e9tait significativement plus \u00e9lev\u00e9 sous ibrutinib (42,6 vs 4,1%, p<0,0001).<\/li>\n
  • Les patients avec del(17p) ont \u00e9galement b\u00e9n\u00e9fici\u00e9 d’un b\u00e9n\u00e9fice en termes de survie sans progression, de survie globale et de r\u00e9ponse.<\/li>\n
  • L’ibrutinib a provoqu\u00e9 plus de diarrh\u00e9es et de naus\u00e9es que l’ofatumumab. La fibrillation auriculaire et les \u00e9v\u00e9nements h\u00e9morragiques \u00e9taient \u00e9galement plus fr\u00e9quents sous ibrutinib. Dans l’ensemble, les effets secondaires ayant entra\u00een\u00e9 l’arr\u00eat du traitement \u00e9taient toutefois \u00e0 peu pr\u00e8s aussi fr\u00e9quents dans les deux bras.<\/li>\n<\/ul>\n

    Il a ajout\u00e9 que le profil de s\u00e9curit\u00e9 \u00e9tait comparable \u00e0 celui d\u00e9j\u00e0 connu [1], qu’il \u00e9tait facile \u00e0 g\u00e9rer et qu’il entra\u00eenait rarement des r\u00e9ductions de dose ou des interruptions. 86,2% dans le groupe ibrutinib poursuivent le traitement et 57 patients ont chang\u00e9 d’agent apr\u00e8s avoir progress\u00e9 dans le groupe ofatumumab. En conclusion, le Dr Hillmen a d\u00e9clar\u00e9 que l’ibrutinib pr\u00e9sentait un avantage significatif pour les patients atteints de LLC\/SLL r\u00e9fractaire ou r\u00e9cidivante, quel que soit leur statut del(17p).<\/p>\n

    Source : Congr\u00e8s EHA 2014, 12-15 juin 2014, Milan<\/em><\/p>\n

    Litt\u00e9rature :<\/strong><\/p>\n

      \n
    1. Byrd JC, et al : Targeting BTK with Ibrutinib in Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med 2013 ; 369 : 32-42.<\/li>\n<\/ol>\n

      InFo Oncologie & H\u00e9matologie 2014 ; 7(2) : 31-31<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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