{"id":345128,"date":"2014-06-12T00:00:00","date_gmt":"2014-06-11T22:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/progres-dans-le-melanome-malin-metastatique-2\/"},"modified":"2014-06-12T00:00:00","modified_gmt":"2014-06-11T22:00:00","slug":"progres-dans-le-melanome-malin-metastatique-2","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/progres-dans-le-melanome-malin-metastatique-2\/","title":{"rendered":"Progr\u00e8s dans le m\u00e9lanome malin m\u00e9tastatique"},"content":{"rendered":"

Les nouvelles d\u00e9couvertes en biologie et immunologie des tumeurs ainsi qu’en pathologie mol\u00e9culaire ont permis de faire progresser rapidement le d\u00e9veloppement d’anticorps immunomodulateurs et d’agents th\u00e9rapeutiques dits “cibl\u00e9s” [1]. Le traitement du m\u00e9lanome avanc\u00e9 devient ainsi un d\u00e9fi interdisciplinaire. Le traitement moderne du m\u00e9lanome avanc\u00e9 est donc de plus en plus personnalis\u00e9 et s’oriente \u00e9galement sur le statut mutationnel de la tumeur.<\/strong><\/p>\n

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La r\u00e9section chirurgicale reste une option valable en cas de m\u00e9tastases d’organes solitaires et peut permettre une survie sans r\u00e9cidive pendant de nombreuses ann\u00e9es, tout comme la perfusion lourde des extr\u00e9mit\u00e9s avec des cytostatiques et de l’interf\u00e9ron-\u03b1. Diverses chimioth\u00e9rapies, en particulier pour les m\u00e9lanomes sans mutation \u00e0 vis\u00e9e th\u00e9rapeutique, comprennent par exemple la dacarbacine, la vinblastine, le cisplatine, le taxol et la bl\u00e9omycine, et parfois le tamoxif\u00e8ne comme hormonoth\u00e9rapie. Les taux de r\u00e9ponse mod\u00e9r\u00e9s se font au d\u00e9triment de la toxicit\u00e9, sans affecter significativement la survie globale. Le t\u00e9mozolomide, un alkylant dont le taux de r\u00e9ponse est comparable \u00e0 celui de la dacarbazine, peut \u00eatre fr\u00e9quemment utilis\u00e9 pour traiter les m\u00e9tastases c\u00e9r\u00e9brales en raison de son passage dans le LCR, m\u00eame si moins de 10% des patients r\u00e9pondent de mani\u00e8re objectivable \u00e0 ce traitement.<\/p>\n

Immunoth\u00e9rapies<\/h2>\n

En raison de la nature antig\u00e9nique et immunog\u00e8ne du m\u00e9lanome malin, diff\u00e9rentes tentatives de traitement par des substances immunomodulatrices ont \u00e9t\u00e9 men\u00e9es depuis longtemps. Outre les vaccins peptidiques (souvent avec adjuvant oligonucl\u00e9otidique CpG), des cytokines (par exemple l’IL-2 recombinante) sont test\u00e9es et des m\u00e9thodes d’immunoth\u00e9rapie telles que le transfert adoptif de cellules T avec des TIL (lymphocytes infiltrant la tumeur) et des lymphocytes du sang p\u00e9riph\u00e9rique (PBL) ou des cellules T g\u00e9n\u00e9tiquement modifi\u00e9es “engineered” (“chimeric antigen receptor” et TCR) sont d\u00e9velopp\u00e9es. L’IL-2 \u00e0 haute dose (et la combinaison d’IL-2 et de gp100) a permis d’obtenir des r\u00e9missions de longue dur\u00e9e chez un petit nombre de patients, mais elle est principalement \u00e9tablie aux \u00c9tats-Unis [2]. Plusieurs \u00e9tudes sont actuellement en cours sur le transfert adoptif de cellules T et les cellules modifi\u00e9es par TCR, ainsi que sur les blocages de points de contr\u00f4le.<\/p>\n

Anticorps CTLA-4 : la m\u00e9thode de blocage des points de contr\u00f4le (par exemple le blocage CTLA-4) a permis avec succ\u00e8s d’identifier de nouvelles cibles pour un traitement immunomodulateur. L’antig\u00e8ne 4 associ\u00e9 aux lymphocytes T cytotoxiques (CTLA-4) entre en comp\u00e9tition avec CD28 pour se lier aux cellules pr\u00e9sentatrices d’antig\u00e8nes, ce qui entra\u00eene l’inhibition des signaux de costimulation de l’activation des lymphocytes T. Les cellules de l’antig\u00e8ne 4 se lient aux cellules de l’antig\u00e8ne 4, ce qui entra\u00eene l’inhibition des signaux de costimulation de l’activation des cellules de l’antig\u00e8ne 4. Mais si CTLA-4 est bloqu\u00e9 par un anticorps monoclonal IgG1 humain sp\u00e9cifique comme l’ipilimumab, un “frein” des cellules de d\u00e9fense de l’organisme est lev\u00e9 et la r\u00e9ponse tumorale m\u00e9di\u00e9e par les cellules T est renforc\u00e9e. L’ipilimumab (Yervoy\u00ae<\/sup>) est le premier anticorps dirig\u00e9 contre CTLA-4 \u00e0 avoir d\u00e9montr\u00e9 une survie significativement prolong\u00e9e, m\u00eame en combinaison avec un vaccin peptidique gp100 (survie m\u00e9diane de 10,1 contre 6,4 Monte pour le contr\u00f4le vaccinal), et a \u00e9t\u00e9 approuv\u00e9 par l’EMA pour le traitement du m\u00e9lanome m\u00e9tastatique depuis 2011 [3]. De m\u00eame, l’association de la dacarbacine et du blocage de CTLA-4 a entra\u00een\u00e9 des r\u00e9missions compl\u00e8tes durables (taux de survie \u00e0 3 ans d’environ 20%) et offre pour la premi\u00e8re fois la perspective d’une survie \u00e0 long terme malgr\u00e9 un faible taux de r\u00e9ponse (environ 15%). Comme la r\u00e9ponse \u00e0 l’ipilimumab ne peut survenir que douze semaines apr\u00e8s le d\u00e9but du traitement et que le m\u00e9dicament induit parfois de graves effets secondaires \u00e0 m\u00e9diation immunitaire, le fait qu’aucun marqueur pronostique ne permette \u00e0 ce jour de s\u00e9lectionner les patients constitue un inconv\u00e9nient. Il est donc important de poser un diagnostic pr\u00e9coce et de g\u00e9rer en temps utile les effets secondaires des ent\u00e9rocolites, h\u00e9patites, thyro\u00efdites, hypophysites, n\u00e9vrites et dermatites auto-immunes, qui sont fr\u00e9quentes (tableau 1).<\/strong>
\n <\/p>\n

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Anticorps PD-1 et PD-L1 (PD-1 et PD-L1-AK) : dans le but d’optimiser davantage la r\u00e9ponse immunitaire endog\u00e8ne contre les cellules tumorales, des anticorps inhibant le r\u00e9cepteur inhibiteur “Programmed Death 1” (PD-1) \u00e0 la surface des lymphocytes T activ\u00e9s ont \u00e9t\u00e9 r\u00e9cemment d\u00e9velopp\u00e9s. En effet, si la prolif\u00e9ration des cellules T est inhib\u00e9e par la liaison du ligand-1 du PD au r\u00e9cepteur PD-1 du lymphocyte T, les anticorps anti-PD-1 lambrolizumab et nivolumab, en cours d’essai depuis 2013, peuvent lever cette restriction de la “phase effectrice”. Les r\u00e9sultats des premi\u00e8res \u00e9tudes sur le nivolumab ont montr\u00e9 une r\u00e9ponse remarquable chez 31% des patients atteints de m\u00e9lanome pr\u00e9trait\u00e9s [4]. Tout comme le blocage du CTLA-4, les anticorps anti-PD-1 induisent des r\u00e9missions stables avec toutefois beaucoup moins d’effets secondaires li\u00e9s \u00e0 l’auto-immunit\u00e9. De plus, une r\u00e9ponse est g\u00e9n\u00e9ralement observ\u00e9e quelques semaines apr\u00e8s le d\u00e9but du traitement, l’expression du ligand PD-1 \u00e0 la surface des cellules tumorales \u00e9tant soup\u00e7onn\u00e9e d’\u00eatre un biomarqueur pr\u00e9dictif possible. Le lambrolizumab et les anticorps directs contre le ligand PD-1 (PD-L1-AK) sont actuellement en phase de test clinique. L’utilisation simultan\u00e9e d’anticorps bloquant le CTLA-4 et le PD-1 pr\u00e9sente en outre des effets synergiques.<\/p>\n

Traitement cibl\u00e9 sur la base du statut de la mutation<\/h2>\n

Au cours de la derni\u00e8re d\u00e9cennie, les m\u00e9thodes mol\u00e9culaires et l’analyse des mutations ont permis d’identifier plusieurs interfaces pour un traitement innovant du m\u00e9lanome m\u00e9tastatique. La mutation la plus fr\u00e9quente (environ 50%) dans les cellules de m\u00e9lanome est une mutation ponctuelle dans le g\u00e8ne codant pour la kinase BRAF. BRAF est une kinase importante dans la voie de signalisation MAPK (“Mitogen-Activated Protein Kinase”) et est en partie responsable de la prolif\u00e9ration et de la croissance des cellules tumorales. Les mutations activatrices du g\u00e8ne BRAF V600 entra\u00eenent une suractivation de cette voie de signalisation, ce qui se traduit par une croissance cellulaire excessive. Des mutations de NRAS, une kinase situ\u00e9e en dessous de BRAF, sont \u00e9galement pr\u00e9sentes chez jusqu’\u00e0 20% des patients atteints de m\u00e9lanome et conditionnent, comme BRAF, une aggravation du pronostic. Une autre mutation plut\u00f4t rare ayant des cons\u00e9quences th\u00e9rapeutiques concerne la tyrosine kinase c-KIT, qui appara\u00eet principalement dans les m\u00e9lanomes muqueux et acraux. Les patients pr\u00e9sentant une mutation c-KIT dans l’exon 11 ou 13 r\u00e9pondent le mieux au traitement par un inhibiteur de c-KIT kinase tel que l’imatinib ou le nilotinib (essai TEAM). Les effets secondaires fr\u00e9quents du traitement sont l’\u0153d\u00e8me, la fatigue, la diarrh\u00e9e, la perte d’app\u00e9tit, la naus\u00e9e, la neutrop\u00e9nie et l’augmentation des enzymes h\u00e9patiques.<\/p>\n

Inhibiteurs de BRAF<\/h2>\n

La mutation V600 de BRAF a \u00e9galement \u00e9t\u00e9 identifi\u00e9e comme pr\u00e9dictive d’un point de vue th\u00e9rapeutique dans 40-50% des tumeurs. Le v\u00e9muraf\u00e9nib (Zelboraf\u00ae), premier inhibiteur de BRAF test\u00e9 cliniquement, a donn\u00e9 lieu \u00e0 des taux de r\u00e9ponse \u00e9lev\u00e9s chez les patients na\u00effs de traitement pr\u00e9sentant une mutation V600E av\u00e9r\u00e9e, avec respectivement 5,6 r\u00e9ponses compl\u00e8tes et 1 r\u00e9ponse compl\u00e8te. 51,3% de r\u00e9missions partielles et une survie globale m\u00e9diane de 13,2 mois (mise \u00e0 jour de l’\u00e9tude BRIM-3) [5]. La r\u00e9ponse clinique se traduit g\u00e9n\u00e9ralement par une r\u00e9duction rapide de la tumeur, mais des mois plus tard, le d\u00e9veloppement d’une r\u00e9sistance est fr\u00e9quent en raison de la r\u00e9activation de la voie de signalisation MAPK ou de la r\u00e9gulation \u00e0 la hausse des voies de signalisation alternatives.<\/p>\n

Un autre inhibiteur de BRAF est le dabrafenib (Tafinlar\u00ae<\/sup>), qui a depuis \u00e9t\u00e9 approuv\u00e9 (\u00e9tude BREAK-3) pour le traitement de premi\u00e8re ligne du m\u00e9lanome BRAF V600E positif non r\u00e9s\u00e9cable ou m\u00e9tastatique [6,7]. Le fait qu’une r\u00e9ponse tumorale efficace sous dabrafenib soit observ\u00e9e pendant huit mois en moyenne chez une grande partie des patients concern\u00e9s am\u00e9liore \u00e0 la fois la qualit\u00e9 de vie et de mani\u00e8re significative la dur\u00e9e de survie attendue et repr\u00e9sente une nouvelle exp\u00e9rience dans le traitement du m\u00e9lanome avanc\u00e9. L’\u00e9tude BREAK-MB a \u00e9galement montr\u00e9 que les patients atteints de m\u00e9tastases c\u00e9r\u00e9brales b\u00e9n\u00e9ficient d’un traitement par dabrafenib qui double au moins leur dur\u00e9e de survie, par ailleurs tr\u00e8s courte. Les risques li\u00e9s \u00e0 l’utilisation de l’inhibiteur de BRAF incluent parfois l’apparition de nouvelles tumeurs cutan\u00e9es, raison pour laquelle les patients doivent \u00eatre contr\u00f4l\u00e9s r\u00e9guli\u00e8rement pour d\u00e9tecter de telles tumeurs. D’autres effets secondaires tels que les toxicit\u00e9s de la peau et des muqueuses, les infections, les modifications de l’ECG et des \u00e9lectrolytes ainsi que les modifications de la glyc\u00e9mie peuvent n\u00e9cessiter l’interruption du traitement. La prudence est \u00e9galement de mise en cas d’association avec des m\u00e9dicaments qui influencent l’activit\u00e9 enzymatique du CYP3A4 ou du CYP2C8 et le pH gastrique, ainsi qu’en cas d’administration concomitante de warfarine ou de digoxine.<\/p>\n

Inhibiteurs MEK<\/h2>\n

Situ\u00e9e en aval du RAS-RAF, la kinase MEK (isoformes MEK1\/2) peut \u00eatre activ\u00e9e soit par des mutations, soit par des facteurs de croissance autocrines, ce qui en fait l’un des sites centraux de la cha\u00eene de signalisation MAPK. Le tram\u00e9tinib, un inhibiteur MEK1\/2 hautement s\u00e9lectif, a montr\u00e9 une am\u00e9lioration significative de la survie sans progression (PFS : 4,8 vs. 1,5 mois) et de la survie globale chez les patients porteurs d’une mutation BRAF V600E ou V600K par rapport \u00e0 la chimioth\u00e9rapie (\u00e9tude METRIC) [8]. Jusqu’\u00e0 pr\u00e9sent, on n’a pas observ\u00e9 de d\u00e9veloppement de carcinomes \u00e9pidermo\u00efdes sous trametinib, comme c’est souvent le cas avec les inhibiteurs de BRAF. Dans une autre \u00e9tude, le trametinib a \u00e9galement montr\u00e9 une efficacit\u00e9 sur les m\u00e9lanomes pr\u00e9sentant des mutations rares de BRAF [9]. Un autre inhibiteur puissant et s\u00e9lectif de MEK1\/2, cMEK162, est actuellement en essai de phase II. Les premiers r\u00e9sultats du cMEK162 chez des patients atteints de m\u00e9lanome non trait\u00e9 avec un m\u00e9lanome mut\u00e9 BRAF ou NRAS ont montr\u00e9 de bons r\u00e9sultats comparables pour les deux groupes (PFS 3,7 vs. 3,6 mois), de sorte qu’une approche th\u00e9rapeutique semble pour la premi\u00e8re fois possible pour les patients dont les tumeurs pr\u00e9sentent une mutation NRAS [10].<\/p>\n

Combinaison des inhibiteurs de BRAF et de MEK<\/h2>\n

En raison de l’\u00e9volution observ\u00e9e de la r\u00e9sistance, la combinaison d’un inhibiteur de BRAF et d’un inhibiteur de MEK a \u00e9galement \u00e9t\u00e9 test\u00e9e entre-temps dans le cadre d’une \u00e9tude de phase I\/II. Apr\u00e8s une \u00e9tude initiale de d\u00e9termination de la dose, le dabrafenib a \u00e9t\u00e9 administr\u00e9 \u00e0 des patients pr\u00e9sentant une mutation V600 \u00e0 raison de 150 mg 2\u00d7\/jour. plus tram\u00e9tinib 1 mg ou 2 mg par jour ou, \u00e0 titre de comparaison, dabrafenib en monoth\u00e9rapie (150 mg 2\u00d7\/jour) [11]. L’association avec la dose plus \u00e9lev\u00e9e de trametinib a montr\u00e9 une PFS significativement prolong\u00e9e de 3,6 mois par rapport \u00e0 la monoth\u00e9rapie par dabrafenib, 41% des patients du bras combin\u00e9 \u00e9tant toujours exempts de progression \u00e0 12 mois. Les effets ind\u00e9sirables les plus fr\u00e9quents (71%) ont \u00e9t\u00e9 la pyrexie (38,5\u00b0) et les frissons sous l’association \u00e0 forte dose (tableau 1). Ces effets secondaires ont \u00e9t\u00e9 moins fr\u00e9quents (environ 66%) avec le dabrafenib en monoth\u00e9rapie. Comme nous l’esp\u00e9rions, le traitement combin\u00e9 a \u00e9galement permis de r\u00e9duire le nombre de tumeurs cutan\u00e9es secondaires.<\/p>\n

PD Dr. med. Andreas Trojan<\/strong><\/p>\n

\nLitt\u00e9rature :<\/p>\n

    \n
  1. Dummer R, et al : Cutaneous melanoma : ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up ; ESMO Guidelines Working Group. Ann Oncol 2012 Oct ; 23 Suppl 7.<\/li>\n
  2. Smith FO, et al : Treatment of metastatic melanoma using interleukin-2 alone or in conjunction with vaccines. Clin Cancer Res 2008 ; 14(17) : 5610-5618.<\/li>\n
  3. Hodi FS, et al : Am\u00e9lioration de la survie avec l’ipilimumab chez les patients atteints de m\u00e9lanome m\u00e9tastatique. N Engl J Med 2010 ; 363(8) : 711-723.<\/li>\n
  4. Topalian SL, et al : Survival, durable tumor remission, and long-term safety in patients with advanced melanoma receiving nivolumab. J Clin Oncol 2014 Apr 1 ; 32(10) : 1020-1030.<\/li>\n
  5. McArthur GA, et al. : S\u00e9curit\u00e9 et efficacit\u00e9 du v\u00e9muraf\u00e9nib dans le m\u00e9lanome \u00e0 mutation BRAF(V600E) et BRAF(V600K) positive (BRIM-3) : suivi \u00e9tendu d’une \u00e9tude de phase 3, randomis\u00e9e, en ouvert. Lancet Oncol 2014 Mar ; 15(3) : 323-332.<\/li>\n
  6. Ascierto PA, et al : Phase II trial (BREAK-2) of the BRAF inhibitor dabrafenib (GSK2118436) in patients with metastatic melanoma. J Clin Oncol 2013 Sep 10 ; 31(26) : 3205-3211.<\/li>\n
  7. Hauschild A, et al : Dabrafenib in BRAF-mutated metastatic melanoma : a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet 2012 Jul 28 ; 380(9839) : 358-365.<\/li>\n
  8. Flaherty KT, et al : Improved survival with MEK inhibition in BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med 2012 ; 367(2) : 107-114.<\/li>\n
  9. Kim KB, et al : \u00c9tude de phase II du tram\u00e9tinib, inhibiteur de MEK1\/MEK2, chez des patients atteints de m\u00e9lanome cutan\u00e9 BRAF-mutant m\u00e9tastatique, pr\u00e9c\u00e9demment trait\u00e9s avec ou sans inhibiteur de BRAF. J Clin Oncol 2013 ; 31(4) : 482-489.<\/li>\n
  10. Ascierto PA, et al : MEK162 for patients with advanced melanoma harbouring NRAS or Val600 BRAF mutations : a non-randomised, open-label phase 2 study. Lancet Oncol 2013 ; 14(3) : 249-256.<\/li>\n
  11. Flaherty KT, et al : Combined BRAF and MEK inhibition in melanoma with BRAF V600 mutations. N Engl J Med 2012 ; 367(18) : 1694-1703.<\/li>\n<\/ol>\n

    CONCLUSION POUR LA PRATIQUE<\/h4>\n
      \n
    • Avec l’approbation de l’ipilimumab (Yervoy\u00ae<\/sup>) et du v\u00e9muraf\u00e9nib (Zelboraf\u00ae<\/sup>), la recherche immunologique et mol\u00e9culaire a \u00e9t\u00e9 transpos\u00e9e avec succ\u00e8s dans le domaine clinique.<\/li>\n
    • L’ipilimumab entra\u00eene souvent des r\u00e9missions de longue dur\u00e9e avec un taux de r\u00e9ponse nettement plus faible.<\/li>\n
    • Dans le domaine des substances immunomodulatrices, les anticorps anti-PD-1 et les combinaisons d’anticorps anti-CTLA-4 et anti-PD-1 font l’objet d’essais cliniques prometteurs.<\/li>\n
    • Malgr\u00e9 un d\u00e9but d’action rapide et des taux de r\u00e9ponse \u00e9lev\u00e9s, les inhibiteurs de BRAF d\u00e9veloppent souvent une r\u00e9sistance, contre laquelle des combinaisons avec, par exemple, des inhibiteurs de MEK pourraient \u00eatre utilis\u00e9es avec succ\u00e8s \u00e0 l’avenir.<\/li>\n<\/ul>\n

      A RETENIR<\/em><\/h4>\n
        \n
      • Avec l’autorisation de mise sur le march\u00e9 de l’ipilimumab (Yervoy\u00ae<\/sup>) et du v\u00e9muraf\u00e9nib (Zelboraf\u00ae<\/sup>), la recherche immunologique et mol\u00e9culaire a \u00e9t\u00e9 appliqu\u00e9e avec succ\u00e8s \u00e0 la clinique.<\/em><\/li>\n
      • L’ipilimumab permet des r\u00e9missions souvent prolong\u00e9es avec un taux de r\u00e9ponse nettement plus faible.<\/em><\/li>\n
      • Dans le domaine des substances immunomodulatrices, les anticorps anti-PD-1 ainsi que des combinaisons d’anticorps anti-CTLA-4 et anti-PD-1 vont \u00eatre test\u00e9s cliniquement avec de grands espoirs.<\/em><\/li>\n
      • Malgr\u00e9 une apparition rapide de l’effet et des taux de r\u00e9ponse \u00e9lev\u00e9s, une r\u00e9sistance se d\u00e9veloppe fr\u00e9quemment avec les inhibiteurs de BRAF, contre lesquelles des combinaisons par exemple avec des inhibiteurs de MEK pourront \u00eatre utilis\u00e9es efficacement \u00e0 l’avenir.<\/em><\/li>\n<\/ul>\n

        DERMATOLOGIE PRATIQUE 2014 ; 24(3) : 16-20<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

        Les nouvelles d\u00e9couvertes en biologie et immunologie des tumeurs ainsi qu’en pathologie mol\u00e9culaire ont permis de faire progresser rapidement le d\u00e9veloppement d’anticorps immunomodulateurs et d’agents th\u00e9rapeutiques dits “cibl\u00e9s” [1]. Le…<\/p>\n","protected":false},"author":4,"featured_media":44620,"comment_status":"closed","ping_status":"","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"pmpro_default_level":"","cat_1_feature_home_top":false,"cat_2_editor_pick":false,"csco_eyebrow_text":"Nouvelles th\u00e9rapies","footnotes":""},"category":[11349,11362,11531,11389,11549],"tags":[13752,52536,49942,52544,13586,46492,23619,12368,52532,13570],"powerkit_post_featured":[],"class_list":["post-345128","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","category-allergologie-et-immunologie-clinique","category-dermatologie-et-venerologie","category-formation-continue","category-oncologie","category-rx-fr","tag-anticorps","tag-anticorps-ctla-4","tag-biologie-des-tumeurs","tag-gene-braf","tag-immunotherapie-fr","tag-inhibiteur-mek","tag-ipilimumab-fr","tag-melanome","tag-metastase-dorgane","tag-monotherapie-fr","pmpro-has-access"],"acf":[],"publishpress_future_action":{"enabled":false,"date":"2026-04-15 04:35:00","action":"change-status","newStatus":"draft","terms":[],"taxonomy":"category","extraData":[]},"publishpress_future_workflow_manual_trigger":{"enabledWorkflows":[]},"wpml_current_locale":"fr_FR","wpml_translations":{"it_IT":{"locale":"it_IT","id":345140,"slug":"progressi-nel-melanoma-maligno-metastatico-2","post_title":"Progressi nel melanoma maligno metastatico","href":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/progressi-nel-melanoma-maligno-metastatico-2\/"},"pt_PT":{"locale":"pt_PT","id":345149,"slug":"progresso-no-melanoma-maligno-metastatico-2","post_title":"Progresso no melanoma maligno metast\u00e1tico","href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/progresso-no-melanoma-maligno-metastatico-2\/"},"es_ES":{"locale":"es_ES","id":345154,"slug":"avances-en-el-melanoma-maligno-metastasico-2","post_title":"Avances en el melanoma maligno metast\u00e1sico","href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/avances-en-el-melanoma-maligno-metastasico-2\/"}},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/345128","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/users\/4"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=345128"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/345128\/revisions"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/media\/44620"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=345128"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/category?post=345128"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=345128"},{"taxonomy":"powerkit_post_featured","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/powerkit_post_featured?post=345128"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}