{"id":345413,"date":"2014-05-07T00:00:00","date_gmt":"2014-05-06T22:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/therapie-medicamenteuse-2014\/"},"modified":"2014-05-07T00:00:00","modified_gmt":"2014-05-06T22:00:00","slug":"therapie-medicamenteuse-2014","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/therapie-medicamenteuse-2014\/","title":{"rendered":"Th\u00e9rapie m\u00e9dicamenteuse 2014"},"content":{"rendered":"

La d\u00e9termination du statut mutationnel de l’EGFR et des translocations EML-ALK chez les patients atteints d’ad\u00e9nocarcinome m\u00e9tastatique a des cons\u00e9quences th\u00e9rapeutiques et doit \u00eatre demand\u00e9e d\u00e8s l’\u00e9tablissement du diagnostic. Le traitement d’entretien par pemetrexed chez les patients atteints de cancers non \u00e9pidermo\u00efdes est entr\u00e9 dans la routine clinique. L’apparition d’une r\u00e9sistance secondaire aux EGFR-TKI ou EGFR-TKI oraux constitue un d\u00e9fi majeur. Crizotinib. Les traitements de seconde ligne \u00e9tablis chez les patients atteints de tumeurs sans “cible g\u00e9n\u00e9tique” ont une activit\u00e9 limit\u00e9e, et les facteurs pr\u00e9dictifs seraient ici d’une importance consid\u00e9rable.<\/strong><\/p>\n

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Au niveau mondial, le cancer du poumon reste la tumeur maligne la plus fr\u00e9quente chez les hommes et la quatri\u00e8me chez les femmes. Alors que l’incidence du cancer bronchique non \u00e0 petites cellules (CBNPC) a l\u00e9g\u00e8rement diminu\u00e9 chez les hommes dans de nombreux pays au cours de la derni\u00e8re d\u00e9cennie, le CBNPC augmente chez les femmes dans de nombreux pays industrialis\u00e9s, passant par exemple de 35 \u00e0 39 pour 100 000 personnes au Royaume-Uni entre 1993 et 2008. La mortalit\u00e9 due au NSCLC en Europe a augment\u00e9 de 10% chez les femmes entre 2007 et 2012 [1]. C’est une triste cons\u00e9quence du tabagisme “\u00e9mancip\u00e9”. Environ 85 \u00e0 90% de tous les cancers du poumon concernent la variante non \u00e0 petites cellules, et jusqu’\u00e0 deux tiers des patients sont diagnostiqu\u00e9s au stade m\u00e9tastatique. Par souci de clart\u00e9, cet article fait r\u00e9f\u00e9rence au NSCLC et au stade m\u00e9tastatique.<\/p>\n

La sous-classification mol\u00e9culaire du NSCLC a conduit \u00e0 l’approbation d’agents oncologiques oraux puissants chez les patients pr\u00e9sentant des mutations activatrices de l’EGFR (10% des caucasiens) (erlotinib, gefitinib, afatinib), respectivement. Translocations EML-ALK (5% des Caucasiens) (crizotinib). D’autres mutations “driver” dans l’ad\u00e9nocarcinome (ROS1, RET, HER2, BRAF, KRAS, MET) et dans le carcinome \u00e9pidermo\u00efde (FGFR1, PIK3CA, DDR2, PTEN) pourraient permettre des traitements cibl\u00e9s \u00e0 l’avenir [2] (tableau 1).<\/strong><\/p>\n

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Diagnostic<\/h2>\n

Des recommandations ont \u00e9t\u00e9 publi\u00e9es en 2011 pour le diagnostic histo- ou cytopathologique dans le cas (fr\u00e9quent) d’un mat\u00e9riel tumoral limit\u00e9 provenant de biopsies \u00e0 l’aiguille fine ou au poin\u00e7on [3]. Dans tous les cas, il convient de proc\u00e9der \u00e0 un sous-typage en ad\u00e9nocarcinome ou en cancer du sein. Le taux de tumeurs non typables doit \u00eatre limit\u00e9 \u00e0 <10%. Pour les ad\u00e9nocarcinomes, il est recommand\u00e9 de d\u00e9terminer en premier lieu le statut mutationnel de l’EGFR et de l’EML-ALK [4].<\/p>\n

NSCLC m\u00e9tastas\u00e9 sans d\u00e9tection de mutations activatrices de l’EGFR<\/h2>\n

Traitement de premi\u00e8re ligne : <\/strong>le traitement de premi\u00e8re ligne chez les patients sans d\u00e9tection de mutations activatrices de l’EGFR tient compte du sous-type histologique de la maladie. Dans ce cas, les patients atteints d’ad\u00e9nocarcinome re\u00e7oivent une combinaison de l’antifolate pemetrexed et d’un sel de platine, soit du cisplatine en l’absence de contre-indications, soit du paraplatine. Chez les patients atteints de carcinome \u00e9pidermo\u00efde du poumon, le pemetrexed est remplac\u00e9 par un analogue nucl\u00e9osidique, la gemzitabine, ou par un taxane. Le traitement diff\u00e9renci\u00e9 en fonction de l’histotype remonte \u00e0 une \u00e9tude randomis\u00e9e qui a montr\u00e9 la sup\u00e9riorit\u00e9 du cisplatine\/pemetrexed sur le cisplatine\/gemzitabine dans les ad\u00e9nocarcinomes (survie globale de 12,6 mois contre 10,9 mois), et vice versa dans les carcinomes \u00e9pidermo\u00efdes (10,8 mois contre 9,4 mois) [5].<\/p>\n

En ce qui concerne l’ajout \u00e9ventuel de l’anticorps anti-VEGF bevacizumab \u00e0 la chimioth\u00e9rapie standard, un “foss\u00e9 transatlantique” s’ouvre clairement. L’\u00e9tude am\u00e9ricaine ECOG-4599 a montr\u00e9 une augmentation significative de la survie globale de 10,3 \u00e0 12,3 mois en ajoutant le bevacizumab au carboplatine et au paclitaxel, avec des complications h\u00e9morragiques chez 4,4% des patients trait\u00e9s par bevacizumab [6]. Dans l’\u00e9tude comparative europ\u00e9enne randomis\u00e9e AVAiL, le bevacizumab a \u00e9t\u00e9 associ\u00e9 au cisplatine et \u00e0 la gemzitabine, sans qu’il en r\u00e9sulte une am\u00e9lioration significative ou cliniquement pertinente de la survie [7]. Malgr\u00e9 ces donn\u00e9es, le bevacizumab n’a \u00e9t\u00e9 autoris\u00e9 en Suisse qu’en association avec le cisplatine\/la gemzitabine, et son utilisation dans le NSCLC est limit\u00e9e. <\/p>\n

Les patients \u00e2g\u00e9s et ceux dont le statut de performance est limit\u00e9 : nous d\u00e9signons g\u00e9n\u00e9ralement par “\u00e2g\u00e9s” (en anglais “elderly”) les patients \u00e2g\u00e9s d’au moins 70 ans. Ces patients pr\u00e9sentent plus souvent des troubles de la fonction organique et un statut de performance limit\u00e9 ou prennent des m\u00e9dicaments potentiellement interactifs. L’\u00e9volution \u00e9pid\u00e9miologique dans les pays occidentaux explique l’importance particuli\u00e8re de ce groupe de patients en forte croissance.<\/p>\n

Une \u00e9tude randomis\u00e9e s’est pench\u00e9e sur la question du traitement optimal en premi\u00e8re ligne des patients \u00e2g\u00e9s de 70 \u00e0 89 ans et dont le statut de performance est inf\u00e9rieur ou \u00e9gal \u00e0 2 [8]. Il s’est av\u00e9r\u00e9 qu’une chimioth\u00e9rapie combin\u00e9e \u00e0 base de carboplatine et de paclitaxel hebdomadaire \u00e9tait sup\u00e9rieure \u00e0 une monoth\u00e9rapie \u00e0 base de gemzitabine ou de vinorelbine, et qu’elle entra\u00eenait une am\u00e9lioration de la survie de 6,2 \u00e0 10,3 mois. Les complications li\u00e9es \u00e0 la chimioth\u00e9rapie n’\u00e9taient pas plus fr\u00e9quentes qu’en monoth\u00e9rapie. Dans l’ensemble, nous pr\u00e9f\u00e9rons donc un traitement combin\u00e9 \u00e0 base de platine, m\u00eame chez les patients plus \u00e2g\u00e9s, ainsi que chez les patients s\u00e9lectionn\u00e9s dont le statut de performance est de 2 et dont la fonction organique est au moins bonne. Les monoth\u00e9rapies sont recommand\u00e9es pour les patients \u00e2g\u00e9s avec un niveau de performance 2 ou des comorbidit\u00e9s importantes.<\/p>\n

Traitement d’entretien : <\/strong>deux \u00e9tudes randomis\u00e9es ont d\u00e9montr\u00e9 l’int\u00e9r\u00eat clinique d’un traitement d’entretien apr\u00e8s quatre cycles de chimioth\u00e9rapie \u00e0 base de platine [9,10]. SATURN a montr\u00e9 une am\u00e9lioration significative, mais faible, de la survie de 11 \u00e0 12 mois gr\u00e2ce \u00e0 un traitement d’entretien par erlotinib. Ce b\u00e9n\u00e9fice a \u00e9galement \u00e9t\u00e9 d\u00e9montr\u00e9 chez les patients atteints d’EGFR sauvage. PARAMOUNT a montr\u00e9 une am\u00e9lioration de la survie de 11,0 \u00e0 13,9 mois gr\u00e2ce \u00e0 un traitement d’entretien par pemetrexed apr\u00e8s quatre cycles de cisplatine\/pemetrexed chez des patients atteints de cancers du poumon non \u00e9pidermo\u00efdes. (Fig.1). <\/strong>Le traitement d’entretien par le pemetrexed est devenu une strat\u00e9gie fr\u00e9quente dans ce groupe de patients, notamment en raison de la bonne tol\u00e9rance du pemetrexed.<\/p>\n

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Traitement de deuxi\u00e8me ligne :<\/strong> en moyenne, cinq mois apr\u00e8s le d\u00e9but du traitement de premi\u00e8re ligne, les patients atteints de CBNPC m\u00e9tastatique voient leur maladie progresser et nombre d’entre eux sont \u00e9ligibles \u00e0 un traitement de deuxi\u00e8me ligne. Les m\u00e9dicaments oncologiques les plus utilis\u00e9s sont le pemetrexed, le docetaxel et l’erlotinib, un inhibiteur de la tyrosine kinase anti-EGFR. Alors que le doc\u00e9taxel et l’erlotinib ne pr\u00e9sentent aucune restriction quant au sous-type histologique, le pemetrexed n’est autoris\u00e9 qu’en cas de diff\u00e9renciation pr\u00e9dominante de l’ad\u00e9nocarcinome. L’\u00e9tude TAILOR publi\u00e9e en 2013 a montr\u00e9 un avantage de survie d’un traitement de deuxi\u00e8me ligne par doc\u00e9taxel par rapport \u00e0 l’erlotinib chez les patients atteints de CBNPC m\u00e9tastatique et de type EGFR sauvage (8,2 vs. 5,4 mois) [11]. L’avantage de survie dans l’\u00e9tude TAILOR est toutefois \u00e0 la limite de la significativit\u00e9 statistique et la pertinence clinique des r\u00e9sultats est controvers\u00e9e.  <\/p>\n

CBNPC m\u00e9tastatique avec mutations activatrices de l’EGFR<\/h2>\n

La recherche de mutations activatrices de l’EGFR chez les patients atteints d’ad\u00e9nocarcinome m\u00e9tastatique ou, dans le cas de carcinomes \u00e9pidermo\u00efdes, chez les “petits fumeurs” (<15 pack-years) est recommand\u00e9e d\u00e8s l’\u00e9tablissement du diagnostic [4]. Chez les patients pr\u00e9sentant des mutations activatrices de l’EGFR, un traitement de premi\u00e8re ligne par un inhibiteur de la tyrosine kinase anti-EGFR par voie orale (erlotinib, gefitinib) doit \u00eatre pr\u00e9f\u00e9r\u00e9 \u00e0 une chimioth\u00e9rapie. EURTAC a montr\u00e9 une am\u00e9lioration substantielle de la survie sans progression chez les patients pr\u00e9sentant des mutations activatrices de l’EGFR trait\u00e9s par erlotinib par rapport \u00e0 une chimioth\u00e9rapie combin\u00e9e \u00e0 base de platine (9,7 et 5,2 mois respectivement) [12]. Des r\u00e9sultats comparables ont \u00e9t\u00e9 obtenus dans l’\u00e9tude asiatique IPASS (gefitinib) [13] ainsi que dans l’\u00e9tude LUX-Lung-6 (afatinib) [14]. Malgr\u00e9 la fr\u00e9quence de l’exanth\u00e8me acn\u00e9iforme sous traitement par inhibiteurs de la tyrosine kinase anti-EGFR, la tol\u00e9rance subjective est globalement tr\u00e8s bonne et un traitement appropri\u00e9 peut \u00eatre envisag\u00e9 chez les patients pr\u00e9sentant un statut de performance >2. L’afatinib, un inhibiteur irr\u00e9versible de la tyrosine kinase anti-EGFR, a \u00e9t\u00e9 approuv\u00e9 par l’EMA en septembre 2013 et par Swissmedic en janvier 2014.<\/p>\n

CBNPC m\u00e9tastatique avec translocations EML-ALK (ALK+)<\/h2>\n

Environ 5% des Caucasiens atteints de NSCLC pr\u00e9sentent une translocation EML-ALK (ALK+). Les premi\u00e8res donn\u00e9es randomis\u00e9es sur crizotinib vs chimioth\u00e9rapie chez des patients atteints de CBNPC ALK+ apr\u00e8s \u00e9chec d’une chimioth\u00e9rapie de premi\u00e8re ligne (PROFILE 1007) ont montr\u00e9 une am\u00e9lioration substantielle de la survie sans progression de 3,1 \u00e0 7,7 mois [15] (Fig. 2).<\/strong><\/p>\n

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En raison du d\u00e9veloppement in\u00e9vitable de r\u00e9sistances, des efforts intenses sont actuellement d\u00e9ploy\u00e9s pour d\u00e9velopper des inhibiteurs de l’ALK de deuxi\u00e8me g\u00e9n\u00e9ration. Les substances les plus d\u00e9velopp\u00e9es sont l’inhibiteur oral de l’ALK\/EGFR AP26113 et les inhibiteurs purs de l’ALK LDK378 et CH5424802. En plus d’une bonne activit\u00e9, m\u00eame dans les tumeurs ALK+ r\u00e9sistantes, ces substances pr\u00e9sentent en outre l’avantage d’\u00eatre compatibles avec le SNC.<\/p>\n

PD Dr. med. et rer. nat. Markus Joerger<\/strong><\/p>\n

Litt\u00e9rature :<\/h4>\n
    \n
  1. Malvezzi M, et al : European cancer mortality predictions for the year 2012. Ann Oncol 2012 ; 23 : 1044-1052.<\/li>\n
  2. Ujhazy P, Herbst R : Th\u00e9rapie personnalis\u00e9e. J Thorac Oncol 2012 ; 7 : S401-403.<\/li>\n
  3. Travis WD, et al : International association for the study of lung cancer\/american thoracic society\/european respiratory society international multidisciplinary classification of lung adenocarcinoma. J Thorac Oncol 2011 ; 6 : 244-285.<\/li>\n
  4. Peters S, et al : Cancer du poumon non \u00e0 petites cellules m\u00e9tastatique (NSCLC) : ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2012 ; 23 Suppl 7 : vii56- 64.<\/li>\n
  5. Scagliotti GV, et al : \u00c9tude de phase III comparant le cisplatine plus gemcitabine au cisplatine plus pemetrexed chez des patients na\u00effs de chimioth\u00e9rapie atteints de cancer du poumon non \u00e0 petites cellules en phase avanc\u00e9e. J Clin Oncol 2008 ; 26 : 3543-3551.<\/li>\n
  6. Sandler A, et al : Paclitaxel-carboplatine seul ou avec bevacizumab pour le cancer du poumon non \u00e0 petites cellules. N Engl J Med 2006 ; 355 : 2542-2550.<\/li>\n
  7. Reck M, et al : Overall survival with cisplatin-gemcitabine and bevacizumab or placebo as first-line therapy for nonsquamous non-small-cell lung cancer : results from a randomised phase III trial (AVAiL). Ann Oncol 2010 ; 21 : 1804-1809.<\/li>\n
  8. Quoix E, et al : Carboplatine et double chimioth\u00e9rapie hebdomadaire au paclitaxel compar\u00e9e \u00e0 une monoth\u00e9rapie chez les patients \u00e2g\u00e9s atteints de cancer du poumon non \u00e0 petites cellules en phase avanc\u00e9e : IFCT-0501 randomis\u00e9, essai de phase 3. Lancet 2011 ; 378 : 1079-1088.<\/li>\n
  9. Cappuzzo F, et al : Erlotinib as maintenance treatment in advanced non-small-cell lung cancer : a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol 2010 ; 11 : 521-529.<\/li>\n
  10. Paz-Ares LG, et al : PARAMOUNT : R\u00e9sultats finaux de survie globale de l’\u00e9tude de phase III du pemetrexed de maintenance versus placebo imm\u00e9diatement apr\u00e8s le traitement d’induction par pemetrexed plus cisplatine pour le cancer du poumon non \u00e0 petites cellules en phase avanc\u00e9e. J Clin Oncol 2013 ; 31 : 2895-2902.<\/li>\n
  11. Garassino MC, et al : Erlotinib versus docetaxel as second-line treatment of patients with advanced non-small-cell lung cancer and wild-type EGFR tumours (TAILOR) : a randomised controlled trial. Lancet Oncol 2013 ; 14 : 981-988.<\/li>\n
  12. Rosell R, et al : Erlotinib versus chimioth\u00e9rapie standard en tant que traitement de premi\u00e8re ligne pour les patients europ\u00e9ens atteints de cancer du poumon non \u00e0 petites cellules EGFR mut\u00e9 positif en phase avanc\u00e9e (EURTAC) : un essai de phase 3 multicentrique, ouvert et randomis\u00e9. Lancet Oncol 2012 ; 13 : 239-246.<\/li>\n
  13. Mok TS, et al : Gefitinib ou carboplatine-paclitaxel dans l’ad\u00e9nocarcinome pulmonaire. N Engl J Med 2009 ; 361 : 947-957.<\/li>\n
  14. Wu YL, et al : Afatinib versus cisplatine plus gemcitabine pour le traitement de premi\u00e8re ligne des patients asiatiques atteints de cancer du poumon non \u00e0 petites cellules en phase avanc\u00e9e avec mutations de l’EGFR (LUX-Lung 6) : un essai randomis\u00e9 de phase 3 en ouvert. Lancet Oncol 2014 ; 15 : 213-222.<\/li>\n
  15. Shaw AT, et al : Crizotinib versus chemotherapy in advanced ALK-positive lung cancer. N Engl J Med 2013 ; 368 : 2385-2394.<\/li>\n<\/ol>\n

    InFo ONKOLOGIE & H\u00c4MATOLOGIE 2014 ; 2(4) : 10-12<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

    La d\u00e9termination du statut mutationnel de l’EGFR et des translocations EML-ALK chez les patients atteints d’ad\u00e9nocarcinome m\u00e9tastatique a des cons\u00e9quences th\u00e9rapeutiques et doit \u00eatre demand\u00e9e d\u00e8s l’\u00e9tablissement du diagnostic. Le…<\/p>\n","protected":false},"author":4,"featured_media":43335,"comment_status":"closed","ping_status":"","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"pmpro_default_level":"","cat_1_feature_home_top":false,"cat_2_editor_pick":false,"csco_eyebrow_text":"Cancer bronchique non \u00e0 petites cellules m\u00e9tastas\u00e9","footnotes":""},"category":[11531,11389,11549],"tags":[13668,53402,18865,22999,14154,53419,16468,22920,39694,13765,13600,53409,53405,53413],"powerkit_post_featured":[],"class_list":["post-345413","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","category-formation-continue","category-oncologie","category-rx-fr","tag-braf-fr","tag-cancer-bronchique-non-a-petites-cellules-fr","tag-cancer-du-poumon-fr","tag-carcinome-bronchique","tag-diagnostic-fr","tag-eml-alk-fr","tag-her2-fr","tag-kras-fr","tag-met-fr","tag-nsclc-fr","tag-pfs-fr","tag-ret-fr","tag-ros1-fr","tag-statut-de-mutation-de-legfr","pmpro-has-access"],"acf":[],"publishpress_future_action":{"enabled":false,"date":"2026-04-21 04:36:02","action":"change-status","newStatus":"draft","terms":[],"taxonomy":"category","extraData":[]},"publishpress_future_workflow_manual_trigger":{"enabledWorkflows":[]},"wpml_current_locale":"fr_FR","wpml_translations":{"it_IT":{"locale":"it_IT","id":345422,"slug":"terapia-farmacologica-2014","post_title":"Terapia farmacologica 2014","href":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/terapia-farmacologica-2014\/"},"pt_PT":{"locale":"pt_PT","id":345429,"slug":"terapia-medicamentosa-2014","post_title":"Terapia medicamentosa 2014","href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/terapia-medicamentosa-2014\/"},"es_ES":{"locale":"es_ES","id":345432,"slug":"farmacoterapia-2014","post_title":"Farmacoterapia 2014","href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/farmacoterapia-2014\/"}},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/345413","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/users\/4"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=345413"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/345413\/revisions"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/media\/43335"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=345413"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/category?post=345413"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=345413"},{"taxonomy":"powerkit_post_featured","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/powerkit_post_featured?post=345413"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}