{"id":345879,"date":"2014-02-26T00:00:00","date_gmt":"2014-02-25T23:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/nous-sommes-tres-proches-du-traitement-personnalise-du-mcrc\/"},"modified":"2014-02-26T00:00:00","modified_gmt":"2014-02-25T23:00:00","slug":"nous-sommes-tres-proches-du-traitement-personnalise-du-mcrc","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/nous-sommes-tres-proches-du-traitement-personnalise-du-mcrc\/","title":{"rendered":"“Nous sommes tr\u00e8s proches du traitement personnalis\u00e9 du mCRC”"},"content":{"rendered":"

Dans le traitement du cancer colorectal m\u00e9tastatique, de nouveaux r\u00e9sultats d’analyse de sous-groupes de l’\u00e9tude OPUS ont \u00e9t\u00e9 pr\u00e9sent\u00e9s \u00e0 l’ASCO GI de cette ann\u00e9e \u00e0 San Francisco. Comme l’ont d\u00e9j\u00e0 montr\u00e9 d’autres \u00e9tudes, le statut mutationnel semble \u00eatre l’\u00e9l\u00e9ment d\u00e9cisif pour d\u00e9terminer qui b\u00e9n\u00e9ficie le plus du traitement par c\u00e9tuximab en premi\u00e8re ligne. Dans une interview accord\u00e9e \u00e0 InFo ONKOLOGIE & H\u00c4MATOLOGIE, le professeur Carsten Bokemeyer, directeur de l’h\u00f4pital universitaire de Hambourg-Eppendorf, a donn\u00e9 son avis exclusif sur les nouvelles donn\u00e9es de l’\u00e9tude OPUS.<\/strong><\/p>\n

<\/p>\n

Prof. Bokemeyer, une analyse \u00e9largie du statut mutationnel \u00e0 partir de FIRE-3 a d\u00e9montr\u00e9 la sup\u00e9riorit\u00e9 du c\u00e9tuximab sur le b\u00e9vacizumab chez les patients atteints de cancer colorectal m\u00e9tastatique (mCRC) de type sauvage RAS. L’\u00e9tude a port\u00e9 sur le traitement combin\u00e9 de premi\u00e8re ligne des deux mol\u00e9cules avec FOLFIRI. Une analyse r\u00e9trospective de l’\u00e9tude PRIME a analys\u00e9 l’impact du panitumumab plus FOLFOX par rapport \u00e0 FOLFOX seul, sur la base du statut mutationnel RAS. Seuls les patients atteints de RAS de type sauvage ont b\u00e9n\u00e9fici\u00e9 d’un tel traitement par anticorps. Quelles sont les nouvelles informations apport\u00e9es par l’analyse RAS de l’\u00e9tude OPUS et quel est le contexte de ces informations par rapport aux donn\u00e9es d\u00e9j\u00e0 disponibles dans les \u00e9tudes FIRE-3 et PRIME ?<\/strong>
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\n Prof. Bokemeyer : <\/em>
\n<\/strong>Notre analyse de l’\u00e9tude OPUS, qui est \u00e9galement un traitement de premi\u00e8re ligne avec la chimioth\u00e9rapie FOLFOX4 seule ou en association avec le c\u00e9tuximab, nous permet de constater des r\u00e9sultats absolument concordants avec les autres \u00e9tudes en ce qui concerne les analyses RAS. La constatation que les patients de type sauvage RAS b\u00e9n\u00e9ficient de l’ajout de l’anticorps est confirm\u00e9e.<\/p>\n

Il existe toutefois quelques diff\u00e9rences par rapport aux autres \u00e9tudes : tout d’abord, l’\u00e9tude OPUS a utilis\u00e9 une m\u00e9thode de d\u00e9tection tr\u00e8s sensible, ce qui a permis d’augmenter consid\u00e9rablement le nombre de mutations d\u00e9tect\u00e9es. Nous avons trouv\u00e9 environ 30% de nouvelles mutations suppl\u00e9mentaires par rapport aux mutations connues de KRAS dans l’exon 2. Nous concluons de ces r\u00e9sultats que la pr\u00e9sence ou non d’une nouvelle mutation n’est probablement pas le seul facteur \u00e0 prendre en compte, mais \u00e9galement la fr\u00e9quence de cette mutation dans le nombre total de cellules tumorales. Il y a donc probablement des \u00e9chantillons de tumeurs dans lesquels il y a deux ou trois cellules mut\u00e9es pour 1000 cellules non mut\u00e9es et d’autres \u00e9chantillons dans lesquels l’ADN est compos\u00e9 de 30 cellules mut\u00e9es pour 100 cellules non mut\u00e9es. Ces diff\u00e9rences peuvent \u00e9galement expliquer pourquoi les r\u00e9sultats ne sont pas tout \u00e0 fait les m\u00eames que dans d’autres \u00e9tudes.<\/p>\n

Deuxi\u00e8mement, nous constatons \u00e9galement dans l’\u00e9tude OPUS l’effet d\u00e9j\u00e0 connu selon lequel l’ajout de cetuximab au FOLFOX4 peut m\u00eame \u00eatre potentiellement n\u00e9gatif chez les patients pr\u00e9sentant des mutations. Cela ne s’est pas vu dans l’\u00e9tude FIRE-3, par exemple. Il faut toutefois pr\u00e9ciser que la chimioth\u00e9rapie n’\u00e9tait pas compos\u00e9e de FOLFOX4, mais de FOLFIRI – au final, le choix de l’anticorps lui-m\u00eame pourrait donc \u00eatre d\u00e9cisif, tout comme celui de la chimioth\u00e9rapie qui lui est associ\u00e9e.<\/p>\n

La d\u00e9cision th\u00e9rapeutique bas\u00e9e sur les biomarqueurs est-elle donc d\u00e9j\u00e0 pertinente pour la premi\u00e8re ligne ?<\/strong>
\nElle est d\u00e9finitivement utile, et ce pour plusieurs raisons : D’une part, dans l’id\u00e9al, je ne fais b\u00e9n\u00e9ficier d’une th\u00e9rapie que le patient qui en a vraiment le plus grand avantage ; d’autre part, j’\u00e9vite une th\u00e9rapie qui peut entra\u00eener des co\u00fbts et des effets secondaires chez des patients dont je sais qu’ils n’en profiteront d\u00e9finitivement pas.<\/p>\n

Une autre raison est le syst\u00e8me de sant\u00e9 dans son ensemble : m\u00eame si un test co\u00fbte 1000 EUR, mais que l’on sait en contrepartie quel traitement ne peut pas \u00eatre utilis\u00e9 et n’entre pas en ligne de compte pour un traitement de deuxi\u00e8me ou troisi\u00e8me ligne, j’\u00e9conomise m\u00eame des co\u00fbts au final.
\nL’examen des biomarqueurs lors du traitement de premi\u00e8re ligne permet d’identifier un groupe de patients qui b\u00e9n\u00e9ficie au maximum d’une forme de traitement. J’aimerais les envoyer \u00e0 tous les patients concern\u00e9s. On sait \u00e9galement que les patients qui progressent apr\u00e8s un traitement de premi\u00e8re ligne peuvent \u00eatre dans un tel \u00e9tat qu’aucun traitement de deuxi\u00e8me ligne n’est possible, ce qui est le cas pour environ un tiers des patients. Il ne faut donc pas garder la meilleure th\u00e9rapie biologique pour plus tard.<\/p>\n

En tenant compte de toutes les donn\u00e9es cliniques des \u00e9tudes les plus diverses, quelle est leur influence sur votre algorithme th\u00e9rapeutique dans la pratique clinique quotidienne ?<\/strong>
\nPremi\u00e8rement, nous testons \u00e0 l’avance tous les patients atteints d’une maladie m\u00e9tastatique pour voir s’ils ont une mutation RAS. Cela s’applique \u00e0 toutes les mutations RAS et pas seulement \u00e0 KRAS.
\nDeuxi\u00e8mement, nous sommes plus susceptibles d’envisager un traitement de premi\u00e8re ligne par chimioth\u00e9rapie et anticorps anti-EGFR pour les patients atteints de RAS sauvage, mais toujours en tenant compte de l’\u00e9tat de sant\u00e9 g\u00e9n\u00e9ral et des comorbidit\u00e9s.
\nTroisi\u00e8mement, pour les patients atteints de carcinomes mut\u00e9s, il est pr\u00e9f\u00e9rable d’envisager un traitement combin\u00e9 avec le bevacizumab, ou une combinaison de trois chimioth\u00e9rapies FOLFOXIRI, avec une tendance au bevacizumab \u00e9galement.<\/p>\n

Apr\u00e8s avoir examin\u00e9 les donn\u00e9es les plus r\u00e9centes sur le mCRC en g\u00e9n\u00e9ral, le traitement standard que vous choisissez pour le groupe de patients de type sauvage RAS change-t-il ?<\/strong>
\nComme nous sommes activement impliqu\u00e9s dans la production de ces nouvelles donn\u00e9es, notre vision de l’algorithme de traitement se consolide plut\u00f4t qu’elle ne change r\u00e9ellement. En principe, nous avons anticip\u00e9 ces r\u00e9sultats et notre approche concr\u00e8te au quotidien n’est pas vraiment diff\u00e9rente de ce qu’elle \u00e9tait auparavant.<\/p>\n

Comme vous l’avez dit, le bon choix du traitement de premi\u00e8re ligne est tr\u00e8s important, car les traitements de deuxi\u00e8me et troisi\u00e8me ligne sont souvent moins efficaces ou ne peuvent plus \u00eatre utilis\u00e9s. Les \u00e9ventuelles r\u00e9actions cutan\u00e9es sous cetuximab en premi\u00e8re ligne de traitement chez les patients RAS de type sauvage constituent-elles pour vous un obstacle \u00e0 son utilisation ?<\/strong>
\nEn principe, cela ne constitue pas un obstacle. Cependant, une bonne \u00e9ducation et des mesures prophylactiques sont n\u00e9cessaires pour r\u00e9duire autant que possible les toxicit\u00e9s cutan\u00e9es. Cela implique \u00e9galement d’en informer le patient de mani\u00e8re ad\u00e9quate. Et il y aura toujours des cas isol\u00e9s o\u00f9 je pense que le cetuximab est le meilleur traitement biologique pour le patient, mais qu’il ne le tol\u00e8re pas cliniquement. Il faut alors se rabattre sur une autre alternative.<\/p>\n

Il en va de m\u00eame pour le choix de la chimioth\u00e9rapie : si un patient a tendance \u00e0 avoir la diarrh\u00e9e, FOLFIRI n’est pas forc\u00e9ment le meilleur choix, alors que si un patient a du diab\u00e8te ou une polyneuropathie, FOLFOX n’est pas mon premier choix. En fin de compte, outre tout le profilage mol\u00e9culaire, la connaissance de la faisabilit\u00e9 clinique de la th\u00e9rapie chez chaque patient est donc une condition pr\u00e9alable \u00e0 un traitement optimal. C’est en fait ce qui rend l’oncologie si fascinante aujourd’hui : d’une part la connaissance des m\u00e9canismes d’action mol\u00e9culaires, mais d’autre part aussi la transposition \u00e0 la situation clinique individuelle.<\/p>\n

votre avis : Le traitement personnalis\u00e9 et individualis\u00e9 de premi\u00e8re ligne du mCRC est-il d\u00e9sormais une r\u00e9alit\u00e9 ? Ou que manque-t-il encore ici ?<\/strong>
\nNous avons bien s\u00fbr fait un grand pas en avant dans cette voie. Cependant, il n’existe malheureusement pas encore de traitement personnalis\u00e9 \u00e0 100 %. Cependant, aucun patient ne b\u00e9n\u00e9ficie de l’ensemble des modifications tumorog\u00e9nomiques, mais cela n’est pas encore mesurable. D’autre part, les r\u00e9sultats de mesure possibles aujourd’hui permettent de constituer des groupes de patients sp\u00e9cifiques pour lesquels des th\u00e9rapies sp\u00e9ciales sont appropri\u00e9es. Mais il n’existe malheureusement pas encore de concept th\u00e9rapeutique individualis\u00e9, c’est-\u00e0-dire de m\u00e9dicament individualis\u00e9 pour un \u00e9quipement tumoral individualis\u00e9.<\/p>\n

Sur les \u00e9tudes dans le domaine du traitement du cancer en g\u00e9n\u00e9ral. De nombreuses substances qui semblaient tr\u00e8s prometteuses au d\u00e9part \u00e9chouent dans les grandes \u00e9tudes r\u00e9glementaires. Or, les analyses r\u00e9trospectives montrent parfois que les substances sont efficaces ou qu’elles ne le sont que pour un certain nombre de patients. Cet effet n’est plus d\u00e9tect\u00e9 dans l’ensemble de la cohorte. Pensez-vous qu’il s’agit d’un probl\u00e8me inh\u00e9rent aux nouvelles substances et \u00e9tudes qui ne peut pas \u00eatre r\u00e9solu, ou voyez-vous une possibilit\u00e9 d’am\u00e9lioration conceptuelle ?<\/strong>
\nD’une part, il est possible de mettre en \u00e9vidence des r\u00e9sultats suppl\u00e9mentaires de certains sous-groupes \u00e0 partir de grandes \u00e9tudes randomis\u00e9es. Mais tout cela doit toujours \u00eatre interpr\u00e9t\u00e9 avec beaucoup de prudence et il faut faire attention \u00e0 la mesure dans laquelle ces groupes sont encore repr\u00e9sentatifs de l’ensemble du collectif trait\u00e9. Cela suppose \u00e9videmment un \u00e9norme travail m\u00e9thodologique. Bien entendu, il est bon d’en savoir le plus possible sur les maladies tumorales et les m\u00e9canismes d’action des substances avant de commencer, afin de pouvoir inclure les bons patients de mani\u00e8re prospective. Mais dans de nombreux cas, cela ne sera pas possible, m\u00eame si l’on en est conscient.<\/p>\n

L’exemple du c\u00e9tuximab le montre clairement : \u00e0 l’origine, on pensait qu’il \u00e9tait important que le r\u00e9cepteur soit pr\u00e9sent \u00e0 la surface. C’est pourquoi les crit\u00e8res d’inclusion de l’\u00e9tude, que nous interpr\u00e9tons d\u00e9sormais tr\u00e8s diff\u00e9remment, \u00e9taient que le r\u00e9cepteur de l’EGF soit exprim\u00e9. Gr\u00e2ce aux progr\u00e8s technologiques, l’analyse de la mutation KRAS de l’exon 2 a \u00e9t\u00e9 rendue possible et l’on s’est aper\u00e7u qu’il s’agissait l\u00e0 d’un facteur d\u00e9cisif pour s\u00e9parer les bons des mauvais. Aujourd’hui, on est all\u00e9 encore plus loin, pour ainsi dire, dans des sous-groupes encore plus fins.<\/p>\n

A mon avis, ce parcours est relativement typique : il faut d’abord trouver le grand d\u00e9terminant biologique. Si l’on examine les r\u00e9sultats de nos donn\u00e9es, on constate que la division op\u00e9r\u00e9e par la s\u00e9paration des mutations de l’exon 2 KRAS entre le type sauvage et le type non sauvage constitue d\u00e9j\u00e0 la plus grande diff\u00e9rence. Les nouvelles mutations qui ont \u00e9t\u00e9 ajout\u00e9es am\u00e9liorent encore la diff\u00e9renciation de 10 \u00e0 15%, si l’on peut dire, mais elles ne sont plus aussi fondamentalement clivantes que les d\u00e9couvertes du d\u00e9but.<\/p>\n

Un registre g\u00e9ant de tous les patients atteints de cancer, avec de tr\u00e8s nombreuses analyses g\u00e9n\u00e9tiques et diff\u00e9renciations des mutations, serait donc l’id\u00e9al ?<\/strong>
\nL\u00e0 encore, nous finirons par utiliser de nouvelles techniques et de nouvelles connaissances en nous basant sur des donn\u00e9es existantes, dans lesquelles des bio-\u00e9chantillons sont disponibles. L’avantage, c’est que vous connaissez d\u00e9j\u00e0 le r\u00e9sultat final. Si ce n’\u00e9tait pas le cas, il faudrait reproduire chaque d\u00e9couverte de mani\u00e8re prospective, mais cela prendrait quatre \u00e0 cinq ans de plus.<\/p>\n

Entretien : Lena Geltenbort<\/strong><\/em><\/p>\n

InFo ONKOLOGIE & H\u00c4MATOLOGIE 2014 ; 2(2) : 25-27<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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