{"id":345884,"date":"2014-02-26T00:00:00","date_gmt":"2014-02-25T23:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/un-inhibiteur-du-proteasome-offre-t-il-de-nouvelles-possibilites-therapeutiques\/"},"modified":"2014-02-26T00:00:00","modified_gmt":"2014-02-25T23:00:00","slug":"un-inhibiteur-du-proteasome-offre-t-il-de-nouvelles-possibilites-therapeutiques","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/un-inhibiteur-du-proteasome-offre-t-il-de-nouvelles-possibilites-therapeutiques\/","title":{"rendered":"Un inhibiteur du prot\u00e9asome offre-t-il de nouvelles possibilit\u00e9s th\u00e9rapeutiques ?"},"content":{"rendered":"

Une \u00e9tude discut\u00e9e lors du congr\u00e8s de l’ASH a port\u00e9 sur un r\u00e9gime compos\u00e9 de MLN9708 oral administr\u00e9 deux fois par semaine plus l\u00e9nalidomide et dexam\u00e9thasone chez des patients atteints de my\u00e9lome multiple nouvellement diagnostiqu\u00e9. Elle conclut que l’inhibiteur oral du prot\u00e9asome exp\u00e9rimental MLN9708, qui est le premier de sa classe \u00e0 entrer en phase III, pr\u00e9sente de tr\u00e8s bons taux de r\u00e9ponse dans cette combinaison.<\/strong><\/p>\n

<\/p>\n

(ag)<\/em> Selon Paul G. Richardson, MD, Boston, l’\u00e9tude [1] montre que le r\u00e9gime compos\u00e9 de MLN9708 plus l\u00e9nalidomide et dexam\u00e9thasone a g\u00e9n\u00e9r\u00e9 des taux de r\u00e9ponse \u00e9lev\u00e9s. “C’est la premi\u00e8re fois qu’une combinaison enti\u00e8rement orale a \u00e9t\u00e9 \u00e9tudi\u00e9e dans cette constellation. Les donn\u00e9es d\u00e9montrent son activit\u00e9 et sa faisabilit\u00e9”.<\/p>\n

Le MLN9708 est un inhibiteur exp\u00e9rimental du prot\u00e9asome par voie orale, actuellement \u00e0 l’\u00e9tude pour le traitement du my\u00e9lome multiple (MM) et de l’amylose AL. Il est le premier de son genre \u00e0 passer \u00e0 la phase III de l’enqu\u00eate. Les r\u00e9sultats pr\u00e9liminaires d’\u00e9tudes pr\u00e9sent\u00e9es \u00e0 l’ASCO 2012\/2013, qui ont test\u00e9 des plans de traitement hebdomadaires et bihebdomadaires chez des patients atteints de MM r\u00e9fractaire\/r\u00e9cidivant, ont d\u00e9montr\u00e9 une activit\u00e9 “single-agent”. En outre, une \u00e9tude r\u00e9alis\u00e9e lors du congr\u00e8s de l’ASH 2012 a d\u00e9j\u00e0 montr\u00e9 un effet en association avec le l\u00e9nalidomide plus dexam\u00e9thasone dans le cas d’un MM nouvellement diagnostiqu\u00e9.<\/p>\n

Phase 1 : 3,0 mg \u00e0 dose fixe<\/h2>\n

L’objectif principal de l’\u00e9tude de phase I \u00e9tait d’\u00e9tudier l’innocuit\u00e9, la tol\u00e9rance et la dose maximale tol\u00e9r\u00e9e (DMT) de la combinaison. Il s’agissait en outre de d\u00e9terminer le dosage optimal pour la deuxi\u00e8me phase.
\nLes patients ont re\u00e7u deux fois par semaine du MLN9708 \u00e0 la dose de 3,0 ou 3,7 mg. Le r\u00e9gime combin\u00e9 total \u00e9tait r\u00e9parti sur 16 cycles de 21 jours dans les deux phases. Ensuite, un traitement d’entretien avec le MLN9708 a \u00e9t\u00e9 administr\u00e9 jusqu’\u00e0 la progression de la maladie ou jusqu’\u00e0 l’apparition de toxicit\u00e9s graves.<\/p>\n

R\u00e9sultats : <\/strong>14 patients ont re\u00e7u du MLN9708, la moiti\u00e9 \u00e0 la dose de 3,0, l’autre \u00e0 la dose de 3,7 mg. Bien qu’aucune toxicit\u00e9 limitant la dose (sous forme d’effets secondaires graves) n’ait \u00e9t\u00e9 observ\u00e9e dans les deux groupes au cours du premier cycle, il a \u00e9t\u00e9 d\u00e9cid\u00e9 d’utiliser la dose la plus faible en raison d’une meilleure tol\u00e9rance et de la survenue moins fr\u00e9quente d’\u00e9ruptions cutan\u00e9es. On a donc utilis\u00e9 3,0 mg de MLN9708 dans la deuxi\u00e8me phase.<\/p>\n

Phase 2 : bons taux de r\u00e9ponse, mais plus d’effets secondaires<\/h2>\n

L’objectif principal de l’\u00e9tude de phase II \u00e9tait d’examiner les taux de r\u00e9ponse et d’obtenir des informations suppl\u00e9mentaires sur l’innocuit\u00e9 et la tol\u00e9rance.
\nR\u00e9sultats :<\/strong> 50 patients ont pris du MLN9708 \u00e0 une dose de 3,0 mg. Au moment de la collecte des donn\u00e9es (juillet 2013), la dur\u00e9e m\u00e9diane de suivi \u00e9tait de 6,9 mois et la m\u00e9diane \u00e9tait de huit cycles.<\/p>\n

Le taux de r\u00e9ponse global \u00e9tait de 93%, dont 67% avec une tr\u00e8s bonne r\u00e9ponse partielle (VGPR) et 24% avec une r\u00e9ponse compl\u00e8te.<\/p>\n

La dur\u00e9e m\u00e9diane de la r\u00e9ponse a \u00e9t\u00e9 de 5,9 mois.<\/p>\n

Les effets secondaires les plus fr\u00e9quents \u00e9taient les \u00e9ruptions cutan\u00e9es (61%), la fatigue et l’\u0153d\u00e8me p\u00e9riph\u00e9rique (50%), la diarrh\u00e9e (41%) et les neuropathies p\u00e9riph\u00e9riques (36%).<\/p>\n

22% des patients ont abandonn\u00e9 le traitement au profit d’une autogreffe de cellules souches, 14% l’ont fait en raison d’effets secondaires, 5% en raison de la progression de la maladie et 19% pour d’autres raisons.<\/p>\n

56% des patients ont subi des effets ind\u00e9sirables de grade 3 associ\u00e9s \u00e0 la combinaison, mais aucun effet ind\u00e9sirable de grade 4 induit par le m\u00e9dicament n’a \u00e9t\u00e9 observ\u00e9.
\nDans 58% des cas, la dose d’au moins un des trois m\u00e9dicaments a d\u00fb \u00eatre r\u00e9duite.<\/p>\n

Les chercheurs n’ont pas attribu\u00e9 un d\u00e9c\u00e8s cardio-respiratoire survenu au cours de l’\u00e9tude au MLN9708 ou \u00e0 la dexam\u00e9thasone, mais ils ont soup\u00e7onn\u00e9 un lien avec le l\u00e9nalidomide.<\/p>\n

“Bien que l’administration bihebdomadaire de MLN9708, de l\u00e9nalidomide et de dexam\u00e9thasone par voie orale ait montr\u00e9 une bonne activit\u00e9 chez les patients atteints d’un MM nouvellement diagnostiqu\u00e9, les taux d’\u00e9ruptions cutan\u00e9es, de neuropathies p\u00e9riph\u00e9riques et de r\u00e9ductions de doses ont \u00e9t\u00e9 plus \u00e9lev\u00e9s que dans les autres \u00e9tudes o\u00f9 l’administration n’avait lieu qu’une fois par semaine. De plus, comme les taux de r\u00e9ponse sont \u00e0 peu pr\u00e8s \u00e9quivalents \u00e0 ceux de ces \u00e9tudes, il serait judicieux d’utiliser une dose hebdomadaire pour les prochaines \u00e9tudes de phase 3”, conclut Richardson.<\/p>\n

Source : 55e r\u00e9union annuelle de l’ASH, 7-10 d\u00e9cembre 2013, Nouvelle-Orl\u00e9ans<\/em><\/p>\n

Litt\u00e9rature :<\/p>\n

    \n
  1. Richardson PG, et al. : Twice-Weekly Oral MLN9708 (Ixazomib Citrate), An Investigational Proteasome Inhibitor, In Combination With Lenalidomide (Len) and Dexamethasone (Dex) In Patients (Pts) With Newly Diagnosed Multiple Myeloma (MM) : Final Phase 1 Results and Phase 2 Data. ASH Abstract #535.<\/li>\n<\/ol>\n

    InFo Oncologie & H\u00e9matologie 2014 ; 2(2) : 29-30<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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