{"id":346059,"date":"2014-02-07T00:00:00","date_gmt":"2014-02-06T23:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/quelles-sont-les-raisons-de-la-resistance-aux-medicaments-actuels\/"},"modified":"2014-02-07T00:00:00","modified_gmt":"2014-02-06T23:00:00","slug":"quelles-sont-les-raisons-de-la-resistance-aux-medicaments-actuels","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/quelles-sont-les-raisons-de-la-resistance-aux-medicaments-actuels\/","title":{"rendered":"Quelles sont les raisons de la r\u00e9sistance aux m\u00e9dicaments actuels ?"},"content":{"rendered":"

Des strat\u00e9gies pratiques de gestion du traitement du carcinome r\u00e9nal cellulaire m\u00e9tastatique (mRCC) ont \u00e9t\u00e9 pr\u00e9sent\u00e9es au congr\u00e8s de l’ESMO \u00e0 Amsterdam. Les mises \u00e0 jour sur les \u00e9tudes cliniques actuelles et l’utilit\u00e9 des nouvelles options th\u00e9rapeutiques ont \u00e9t\u00e9 discut\u00e9es \u00e0 la lumi\u00e8re des modalit\u00e9s de traitement actuelles, qui doivent toujours \u00eatre am\u00e9lior\u00e9es. Diff\u00e9rents m\u00e9canismes d’action ont \u00e9t\u00e9 pr\u00e9sent\u00e9s \u00e0 cette occasion.<\/strong><\/p>\n

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(ag) <\/em>Christian Kollmannsberger, MD, de l’Universit\u00e9 de Colombie-Britannique, Canada, a ouvert le symposium par un aper\u00e7u du traitement actuel du carcinome cellulaire r\u00e9nal m\u00e9tastatique (CCRm) : “Nous avons certes fait de nombreux progr\u00e8s dans le traitement de cette maladie. Nous comprenons mieux les processus biologiques sous-jacents et nous pouvons ainsi cibler les voies pertinentes [1]. N\u00e9anmoins, le traitement actuel n’est pas curatif, c’est-\u00e0-dire que nous ne pouvons pas gu\u00e9rir la maladie [2]. La survie sans progression est en moyenne de 8 \u00e0 12 mois dans le cadre d’un traitement de premi\u00e8re ligne. Apr\u00e8s l’administration d’inhibiteurs du VEGF, le taux m\u00e9dian est de quatre \u00e0 cinq mois en deuxi\u00e8me ligne. Actuellement, on s’efforce donc de d\u00e9velopper de nouvelles strat\u00e9gies pour optimiser le traitement, bas\u00e9es sur une compr\u00e9hension plus pr\u00e9cise des voies mol\u00e9culaires impliqu\u00e9es dans la r\u00e9sistance aux m\u00e9dicaments”.<\/p>\n

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Quelle est la cible de la th\u00e9rapie ?<\/h2>\n

Le carcinome r\u00e9nal \u00e0 cellules claires (CCRC) est de loin la forme la plus courante de tous les CCR et repr\u00e9sente environ 75% des cas. Cette affection pr\u00e9sente \u00e0 son tour presque toujours (90% des ccRCC) une caract\u00e9ristique g\u00e9n\u00e9tique, \u00e0 savoir une mutation dans le g\u00e8ne suppresseur de tumeur de Von Hippel-Lindau (VHL) [3]. L’axe VHL\/HIF semble crucial dans le CCRc : la prot\u00e9ine VHL inactiv\u00e9e (pVHL) ne peut plus exercer correctement ses fonctions. Parfois, cela d\u00e9r\u00e9gule l’expression de HIF\u03b1, ce qui stimule \u00e0 son tour diff\u00e9rents facteurs de croissance (“growth factors”, GF) et contribue ainsi fondamentalement \u00e0 la pathogen\u00e8se du CCRc. Le VEGF est un facteur de croissance connu depuis longtemps [4].
\nLes agents qui interviennent dans un ou plusieurs m\u00e9canismes de surexpression de HIF\u03b1 ou dans ses effets, par exemple en inhibant une GF, ont fait l’objet de plusieurs \u00e9tudes et sont \u00e9galement autoris\u00e9s en Suisse. Une liste des m\u00e9dicaments actuellement disponibles dans le traitement du RCC est pr\u00e9sent\u00e9e dans le tableau 1.<\/strong><\/p>\n

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R\u00e9sistance<\/h2>\n

“Cependant, avec les m\u00e9dicaments antiangiog\u00e9niques, une r\u00e9sistance adaptative ou intrins\u00e8que appara\u00eet t\u00f4t ou tard. La premi\u00e8re forme se d\u00e9veloppe au cours du traitement, tandis que la seconde existe depuis le d\u00e9but”, a expliqu\u00e9 M. Kollmannsberger. “Soit les patients ressentent donc d’abord un b\u00e9n\u00e9fice et ensuite seulement la progression de la maladie. C’est le cas pour environ 80% des patients. Soit ils ne r\u00e9pondent pas du tout au traitement et sont confront\u00e9s \u00e0 une d\u00e9t\u00e9rioration rapide et \u00e0 un mauvais pronostic. Cela se produit chez environ 20% des patients”.
\nDans la pratique clinique quotidienne, la r\u00e9sistance adaptative (\u00e9vasive) est plus souvent observ\u00e9e. Les m\u00e9canismes de ces r\u00e9sistances sont de plus en plus clairs. Diff\u00e9rents processus semblent \u00eatre impliqu\u00e9s dans la forme intrins\u00e8que :<\/p>\n

    \n
  • Il est possible que la tumeur dispose d\u00e8s le d\u00e9part de voies de signalisation proangiog\u00e9niques surnum\u00e9raires. Ceux-ci pourraient continuer \u00e0 entretenir l’angiogen\u00e8se, m\u00eame apr\u00e8s l’inhibition des signaux du VEGF.<\/li>\n
  • En outre, la pr\u00e9sence de cellules my\u00e9lo\u00efdes produisant des facteurs proangiog\u00e9niques pourrait contribuer \u00e0 la r\u00e9sistance intrins\u00e8que.<\/li>\n<\/ul>\n

    Si les tumeurs progressent apr\u00e8s un traitement initial r\u00e9ussi (r\u00e9sistance adaptative), la r\u00e9gulation \u00e0 la hausse des facteurs proangiog\u00e9niques, par exemple par de nouvelles voies de signalisation ou l’utilisation de ligands alternatifs du VEGF, joue un r\u00f4le. La tumeur s’adapte \u00e0 l’inhibition de l’angiogen\u00e8se, ce qui peut \u00e9galement signifier qu’elle utilise la structure vasculaire normale des tissus environnants afin d’\u00eatre moins d\u00e9pendante du signal VEGF.<\/p>\n

    Les possibilit\u00e9s de contrer la r\u00e9sistance sont les suivantes [5] :
    \nAjustement de la dose :<\/strong> la question de savoir si le dosage progressif constitue un traitement optionnel de deuxi\u00e8me ligne est en cours de discussion. Toutefois, un b\u00e9n\u00e9fice ne semble appara\u00eetre que chez les patients qui tol\u00e8rent les doses les plus \u00e9lev\u00e9es.
    \nTh\u00e9rapie combin\u00e9e : <\/strong>il serait possible \u00e0 l’avenir de combiner diff\u00e9rents agents qui ciblent les diff\u00e9rentes voies impliqu\u00e9es dans l’angiogen\u00e8se, y compris VEGFR, PI3K et mTORC1\/2 [6]. Des probl\u00e8mes de toxicit\u00e9 pourraient toutefois survenir.
    \nPassage \u00e0 une autre substance active :<\/strong> le passage \u00e0 une substance active ayant le m\u00eame m\u00e9canisme d’action ou un m\u00e9canisme d’action diff\u00e9rent est envisag\u00e9. En effet, il ne faut pas toujours s’attendre \u00e0 des r\u00e9sistances crois\u00e9es.<\/p>\n

    Quelle est la suite ?<\/h2>\n

    “La r\u00e9ponse au traitement du mRCC n’est pas durable, c’est pourquoi les patients subissent une rechute \u00e0 un moment donn\u00e9 avec les types de traitements cibl\u00e9s actuellement disponibles”, a r\u00e9sum\u00e9 M. Kollmannsberger. “Il est d’autant plus important d’avoir une logique de d\u00e9roulement adapt\u00e9e dans l’administration des m\u00e9dicaments autoris\u00e9s. Cela peut augmenter le succ\u00e8s du traitement”. De nouvelles mol\u00e9cules ciblant diff\u00e9rentes voies impliqu\u00e9es dans cette pathologie et sa r\u00e9sistance \u00e9lev\u00e9e sont actuellement \u00e0 l’\u00e9tude.
    \n“Les tumeurs d\u00e9veloppent des voies de signalisation alternatives pour relancer l’angiogen\u00e8se, par exemple la voie du FGF. Si l’on s’y attaque efficacement, par exemple avec un inhibiteur de tyrosine kinase (ITK), les taux de survie peuvent \u00eatre plus \u00e9lev\u00e9s. Des \u00e9tudes montrent que les patients en progression peuvent b\u00e9n\u00e9ficier d’un traitement de troisi\u00e8me ligne. D’autres recherches sont en cours dans ce domaine. Les immunoth\u00e9rapies sont \u00e9galement \u00e9tudi\u00e9es dans le contexte de la r\u00e9sistance au traitement”, a conclu le Dr Viktor Gr\u00fcnwald de la Medical School de Hanovre.<\/p>\n

    Source : Congr\u00e8s ESMO, 27 septembre au 1er octobre 2013, Amsterdam<\/em><\/p>\n

    Litt\u00e9rature :<\/p>\n

      \n
    1. Rini BI : New Strategies in Kidney Cancer : Therapeutic Advances through Understanding the Molecular Basis of Response and Resistance. Clin Cancer Res March 1 2010 ; 16 : 1348-1354 ; Published OnlineFirst February 23, 2010 ; doi:10.1158\/1078-0432.CCR-09-2273.<\/li>\n
    2. Sonpavde G, Choueiri TK : Biomarkers : the next therapeutic hurdle in metastatic renal cell carcinoma. Br J Cancer 2012 Sep 25 ; 107(7) : 1009-1016. doi : 10.1038\/bjc.2012.399. Epub 2012 Sep 4.<\/li>\n
    3. Audenet F, et al : Voies g\u00e9n\u00e9tiques impliqu\u00e9es dans la carcinogen\u00e8se du carcinome r\u00e9nal \u00e0 cellules claires : la g\u00e9nomique vers une m\u00e9decine personnalis\u00e9e. BJU Int 2012 Jun ; 109(12) : 1864-1870. doi : 10.1111\/j.1464-410X.2011.10661.x. Epub 2011 Oct 28.<\/li>\n
    4. Shen C, Kaelin WG : L’axe VHL\/HIF dans le carcinome r\u00e9nal \u00e0 cellules claires. Semin Cancer Biol 2013 Feb ; 23(1) : 18-25. doi : 10.1016\/j.semcancer.2012.06.001. Epub 2012 Jun 13.<\/li>\n
    5. Ravaud A, Gross-Goupil M : Vaincre la r\u00e9sistance aux inhibiteurs de tyrosine kinase dans le carcinome cellulaire r\u00e9nal. Cancer Treat Rev 2012 Dec ; 38(8) : 996-1003. doi : 10.1016\/j.ctrv.2012.01.003. Epub 2012 Feb 12.<\/li>\n
    6. Figlin RA, et al : Targeting PI3K and mTORC2 in metastatic renal cell carcinoma : new strategies for overcoming resistance to VEGFR and mTORC1 inhibitors. Int J Cancer 2013 Aug 15 ; 133(4) : 788-796. doi : 10.1002\/ijc.28023. Epub 2013 Feb 12.<\/li>\n<\/ol>\n

      InFo Oncologie & H\u00e9matologie 2014 ; 2(1) : 42-44<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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