{"id":346063,"date":"2014-02-07T00:00:00","date_gmt":"2014-02-06T23:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/utilisation-optimale-des-inhibiteurs-de-kinase\/"},"modified":"2014-02-07T00:00:00","modified_gmt":"2014-02-06T23:00:00","slug":"utilisation-optimale-des-inhibiteurs-de-kinase","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/utilisation-optimale-des-inhibiteurs-de-kinase\/","title":{"rendered":"Utilisation optimale des inhibiteurs de kinase"},"content":{"rendered":"

Comment les inhibiteurs de kinase peuvent-ils \u00eatre utilis\u00e9s \u00e0 bon escient ? Quels sont les avantages et les inconv\u00e9nients d’une combinaison ? Comment le s\u00e9quen\u00e7age g\u00e9nomique peut-il contribuer \u00e0 une approche th\u00e9rapeutique individualis\u00e9e avec de tels inhibiteurs et quels mod\u00e8les d’\u00e9tudes devraient \u00eatre utilis\u00e9s pour le v\u00e9rifier ? Quelles le\u00e7ons peut-on tirer des \u00e9checs des \u00e9tudes et des processus de d\u00e9veloppement des inhibiteurs de kinase connus ? Toutes ces questions ont \u00e9t\u00e9 discut\u00e9es lors du congr\u00e8s ESMO \u00e0 Amsterdam.<\/strong><\/p>\n

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Annette K. Larsen, Paris, a pos\u00e9 la question de savoir s’il fallait combiner les inhibiteurs de kinase et comment :<\/p>\n

“Le d\u00e9veloppement de nouveaux agents anticanc\u00e9reux qui ciblent les voies de signalisation oncog\u00e8nes repr\u00e9sente une avanc\u00e9e conceptuelle majeure. Cependant, les r\u00e9sultats cliniques sont souvent rest\u00e9s en de\u00e7\u00e0 des attentes, en partie \u00e0 cause de mutations en aval, de boucles de r\u00e9troaction inattendues ou de ce que l’on appelle le cross-talk des voies de signalisation”.<\/p>\n

C’est pourquoi on se concentre aujourd’hui sur le ciblage de plusieurs chemins de signaux en m\u00eame temps ou sur diff\u00e9rentes \u00e9tapes du m\u00eame chemin de signal. Souvent, les inhibiteurs de kinase ont \u00e9t\u00e9 ajout\u00e9s directement \u00e0 des agents cytotoxiques \u00e9tablis sans ajustement de la dose, ce qui a parfois entra\u00een\u00e9 des effets secondaires toxiques importants. Dans son expos\u00e9, Larsen a pr\u00e9sent\u00e9 les possibilit\u00e9s et les limites des combinaisons d’inhibiteurs de kinases.<\/p>\n

Deux \u00e9tudes r\u00e9centes de phase III (PACCE et CAIRO2) ont \u00e9valu\u00e9 l’ajout d’anticorps monoclonaux ciblant l’EGFR (mAbs), le cetuximab et le panitumumab respectivement, au bevacizumab plus chimioth\u00e9rapie chez des patients atteints de cancer colorectal (CRC). Cette combinaison \u00e9tait non seulement associ\u00e9e \u00e0 une survie sans progression plus courte, mais aussi \u00e0 une moins bonne qualit\u00e9 de vie, \u00e9galement chez les patients atteints d’une tumeur CRAS de type sauvage.<\/p>\n

“Pourquoi la combinaison des deux AcM n’a-t-elle pas fonctionn\u00e9 ? D’une part, la combinaison des agents cibles \u00e9tait trop toxique, d’autre part, elle n’est pas active, c’est-\u00e0-dire que les deux inhibent les ligands ou les r\u00e9cepteurs extracellulaires, mais ont des effets limit\u00e9s, voire aucun effet, sur la signalisation de la tyrosine kinase (RTK) du r\u00e9cepteur”, explique Larsen. Elle conclut que si l’association d’agents ciblant le VEGF et l’EGFR est possible, elle ne doit pas n\u00e9cessairement \u00eatre utilis\u00e9e en m\u00eame temps que la chimioth\u00e9rapie. Le statut mutationnel de KRAS joue ici un r\u00f4le surtout pour les AcM cibl\u00e9s sur l’EGFR.<\/p>\n

Approches th\u00e9rapeutiques individualis\u00e9es<\/h2>\n

Emile E. Voest, Utrecht, a parl\u00e9 des possibilit\u00e9s d’int\u00e9grer le s\u00e9quen\u00e7age g\u00e9nomique dans la d\u00e9cision th\u00e9rapeutique : “Des informations d\u00e9taill\u00e9es sur la fa\u00e7on dont une tumeur se d\u00e9veloppe g\u00e9n\u00e9tiquement permettent de mieux cibler certains patients pour un traitement donn\u00e9. Des exemples tels que le trastuzumab pour l’expression de HER2 dans le cancer du sein, l’imatinib pour les translocations de BCR-ABL dans la leuc\u00e9mie, le v\u00e9muraf\u00e9nib et le crizotinib pour les mutations de V600E dans le m\u00e9lanome et les translocations de ALK-EML4 dans le cancer du poumon ont clairement d\u00e9montr\u00e9 la validit\u00e9 de l’application de ce concept. Ces succ\u00e8s spectaculaires sont ternis par le fait qu’ils sont temporaires, car les r\u00e9sistances se d\u00e9veloppent souvent”.<\/p>\n

Gr\u00e2ce aux progr\u00e8s de la technologie des s\u00e9quences, il est d\u00e9sormais possible de g\u00e9n\u00e9rer des informations d\u00e9taill\u00e9es sur les anomalies g\u00e9nomiques d’une tumeur. Les analyses de g\u00e8nes uniques (i.e. BRAF, KRAS) seront remplac\u00e9es dans un avenir proche par des analyses de g\u00e9nomes entiers. Cette approche globale permet d’obtenir des informations au niveau des voies de signalisation plut\u00f4t qu’au niveau des g\u00e8nes individuels. “Par exemple, chez les patientes atteintes d’un cancer du sein, nous n’avons pas trouv\u00e9 de corr\u00e9lation entre le succ\u00e8s d’une chimioth\u00e9rapie et les mutations sp\u00e9cifiquement tra\u00e7ables dans le g\u00e8ne PI3K, mais nous en avons trouv\u00e9 une avec les mutations dans la voie de signalisation PI3K”, explique le professeur Voest.<\/p>\n

L’h\u00e9t\u00e9rog\u00e9n\u00e9it\u00e9 tumorale est une dimension importante de la croissance tumorale et une excroissance clonale de populations r\u00e9sistantes se produit souvent pendant le traitement. Dans ce cas, les m\u00e9thodes de “s\u00e9quen\u00e7age (ultra) profond” peuvent aider \u00e0 d\u00e9tecter et \u00e0 identifier les clones \u00e0 un stade pr\u00e9coce, ce qui permet une approche th\u00e9rapeutique anticipative. Actuellement, on pense qu’il sera plus facile de trouver un profil g\u00e9n\u00e9tique pr\u00e9dictif pour les m\u00e9dicaments ayant un m\u00e9canisme d’action sp\u00e9cifique (comme le v\u00e9muraf\u00e9nib) que pour les inhibiteurs de kinase \u00e0 large spectre (comme le sunitinib). Si l’on tient compte des conclusions sur la corr\u00e9lation mentionn\u00e9e ci-dessus entre le succ\u00e8s de la chimioth\u00e9rapie et la voie PI3K, cette approche risque d’\u00eatre d\u00e9masqu\u00e9e comme \u00e9tant un malentendu.<\/p>\n

“Nous sommes \u00e0 l’aube d’une \u00e8re dans laquelle des tests g\u00e9n\u00e9tiques complets de la tumeur et de l’ADN germinal feront partie du diagnostic r\u00e9gulier des patients atteints de cancer. L’interpr\u00e9tation comp\u00e9tente des donn\u00e9es extr\u00eamement complexes sera notamment d\u00e9cisive pour le choix correct d’un traitement bas\u00e9 sur l’ADN. Pour cela, il faut de grandes bases de donn\u00e9es qui offrent la possibilit\u00e9 de relier le succ\u00e8s clinique aux donn\u00e9es g\u00e9n\u00e9tiques”, a conclu le professeur Voest.<\/p>\n

\u00c9tudes de g\u00e9notype vs. \u00e9tudes de panier<\/h2>\n

“Les \u00e9tudes g\u00e9notypiques sont bas\u00e9es sur l’analyse du g\u00e9notype d’un certain nombre de patients atteints d’une maladie, puis sur l’attribution de diff\u00e9rents m\u00e9dicaments cibl\u00e9s en fonction de leur profil”, explique Jos\u00e9 Baselga, MD, New York (Fig. 1).<\/strong> “Les probl\u00e8mes de cette approche sont les suivants : Les m\u00e9dicaments utilis\u00e9s dans chaque groupe ne sont g\u00e9n\u00e9ralement pas les meilleurs de leur classe, mais ceux qui sont disponibles (par exemple, la premi\u00e8re \u00e9tude BATTLE a utilis\u00e9 le sorafenib comme inhibiteur de RAF). De plus, si la randomisation est utilis\u00e9e, il pourrait \u00eatre contraire \u00e0 l’\u00e9thique de randomiser certains patients au cours de l’\u00e9tude, qui ne recevraient alors pas le traitement correspondant \u00e0 leur profil. De plus, le nombre total de participants \u00e9tant g\u00e9n\u00e9ralement faible, ce type de conception ne permet souvent pas d’acqu\u00e9rir suffisamment de patients pr\u00e9sentant des mutations rares pour comparer valablement le succ\u00e8s clinique au profil g\u00e9n\u00e9tique (par exemple, BRAF dans le cancer du poumon ou mutations ERBB2 dans le cancer de l’ovaire)”.<\/p>\n

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Les soi-disant. Les \u00e9tudes de paniers permettent au contraire de tester une hypoth\u00e8se concr\u00e8te, par exemple : Les patients atteints de cancer de la v\u00e9sicule biliaire dont la tumeur pr\u00e9sente des mutations BRAF(V600E) r\u00e9pondent-ils au v\u00e9muraf\u00e9nib ? De plus, comme ce type d’\u00e9tude est bas\u00e9 sur une collection de cohortes sp\u00e9cifiques \u00e0 une maladie, il permet d’\u00e9tudier l’influence de l’ascendance sur la r\u00e9ponse aux m\u00e9dicaments. De plus, les pr\u00e9l\u00e8vements de tissus peuvent expliquer l’h\u00e9t\u00e9rog\u00e9n\u00e9it\u00e9 de la r\u00e9ponse. La principale critique adress\u00e9e aux \u00e9tudes par paniers est qu’elles risquent de passer \u00e0 c\u00f4t\u00e9 des patients qui pourraient r\u00e9pondre, mais qui ne pr\u00e9sentent pas le biomarqueur recherch\u00e9. En outre, l’identification des participants reste un obstacle : selon Baselga, il est donc imp\u00e9ratif de s\u00e9parer le protocole de d\u00e9pistage du protocole de traitement.<\/p>\n

Apprendre de ses erreurs<\/h2>\n

Comment pouvons-nous tirer des enseignements des \u00e9checs des \u00e9tudes sur les inhibiteurs de kinase ? C’est la question que s’est pos\u00e9e le Dr Stefan Sleijfer, Rotterdam : “Ces derni\u00e8res ann\u00e9es, plusieurs nouveaux inhibiteurs de kinase ont \u00e9t\u00e9 rapidement approuv\u00e9s avec succ\u00e8s gr\u00e2ce aux r\u00e9sultats parfois sensationnels de leurs \u00e9tudes. Mais \u00e0 l’inverse, de nombreuses mol\u00e9cules de ce type ont \u00e9galement \u00e9chou\u00e9, parfois d\u00e8s le stade clinique pr\u00e9coce, parfois seulement apr\u00e8s la r\u00e9alisation d’\u00e9tudes de phase III \u00e9tendues et co\u00fbteuses. Les deux processus de d\u00e9veloppement, ceux qui ont r\u00e9ussi et ceux qui ont \u00e9chou\u00e9, permettent de tirer de pr\u00e9cieuses conclusions pour la conception des \u00e9tudes futures”.<\/p>\n

Les inhibiteurs de kinase les plus efficaces sont ceux qui ciblent et inhibent directement le produit d’un g\u00e8ne mut\u00e9, c’est-\u00e0-dire qui ciblent un sous-groupe sp\u00e9cifique d’une maladie. Une fois le m\u00e9canisme d’action de ces m\u00e9dicaments connu, et donc les patients \u00e9ligibles cibl\u00e9s, les mol\u00e9cules ont \u00e9t\u00e9 test\u00e9es cliniquement d\u00e8s le d\u00e9but dans des groupes de patients sp\u00e9cifiquement s\u00e9lectionn\u00e9s. Des exemples de succ\u00e8s sont l’imatinib dans les tumeurs stromales gastro-intestinales malignes (GIST), le v\u00e9muraf\u00e9nib dans les m\u00e9lanomes mut\u00e9s BRAF(V600E), ou le crizotinib dans le cancer du poumon non \u00e0 petites cellules (NSCLC) avec g\u00e8ne de fusion EML4-ALK.<\/p>\n

Une caract\u00e9ristique commune importante des m\u00e9dicaments qui ont \u00e9chou\u00e9 ou qui n’ont obtenu leur autorisation de mise sur le march\u00e9 qu’apr\u00e8s un parcours difficile et co\u00fbteux est que leur m\u00e9canisme d’action \u00e9tait inconnu avant le d\u00e9but des essais cliniques. Par cons\u00e9quent, aucun profil pr\u00e9dictif n’a pu \u00eatre \u00e9tabli, les patients susceptibles d’y r\u00e9pondre n’ont pas pu \u00eatre identifi\u00e9s a priori et les essais cliniques ont \u00e9t\u00e9 men\u00e9s sur des populations de patients non s\u00e9lectionn\u00e9es. Les exemples actuels sont les antagonistes de l’IGF-1R et les inhibiteurs de mTOR.<\/p>\n

“La principale le\u00e7on \u00e0 tirer de ces \u00e9tudes est donc l’utilit\u00e9 et la n\u00e9cessit\u00e9 de d\u00e9couvrir le m\u00e9canisme d’action exact du m\u00e9dicament \u00e0 l’\u00e9tude dans des cadres pr\u00e9cliniques et d’identifier des marqueurs pr\u00e9dictifs avant de lancer de grands essais cliniques. Si le m\u00e9canisme n’est pas connu, on peut se demander si le m\u00e9dicament en question doit entrer dans le processus de d\u00e9veloppement. En particulier parce que cela n\u00e9cessite des ressources et des fonds extr\u00eamement importants qui pourraient \u00eatre mieux utilis\u00e9s pour d’autres mol\u00e9cules \u00e0 tester. Si un m\u00e9dicament dont le m\u00e9canisme d’action est inconnu est d\u00e9j\u00e0 en cours de d\u00e9veloppement, il est possible d’utiliser des designs adaptatifs. Par exemple, la collecte de biomat\u00e9riaux est essentielle pour d\u00e9couvrir r\u00e9trospectivement des profils pr\u00e9dictifs, comme cela a \u00e9t\u00e9 le cas pour les inhibiteurs de kinase EGFR dans le NSCLC”, a r\u00e9sum\u00e9 le Dr Sleijfer.<\/p>\n

Source : “Optimal use of Targeted Kinase Inhibitors (TKIs)”, symposium au congr\u00e8s ESMO, 27 septembre – 1er octobre 2013, Amsterdam<\/em><\/p>\n

InFo ONKOLOGIE & H\u00c4MATOLOGIE 2014 ; 2(1) : 45-47<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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