{"id":346680,"date":"2013-11-11T00:00:00","date_gmt":"2013-11-10T23:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/le-dosage-est-crucial-pour-les-inhibiteurs-de-la-cholinesterase\/"},"modified":"2013-11-11T00:00:00","modified_gmt":"2013-11-10T23:00:00","slug":"le-dosage-est-crucial-pour-les-inhibiteurs-de-la-cholinesterase","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/le-dosage-est-crucial-pour-les-inhibiteurs-de-la-cholinesterase\/","title":{"rendered":"Le dosage est crucial pour les inhibiteurs de la cholinest\u00e9rase"},"content":{"rendered":"

Contexte : <\/em>la maladie d’Alzheimer (MA) est la cause la plus fr\u00e9quente de d\u00e9mence. La physiopathologie est complexe et comprend notamment la diminution de la s\u00e9cr\u00e9tion de neurotransmetteurs, ce qui entra\u00eene des troubles cognitifs et fonctionnels.<\/strong><\/p>\n

<\/p>\n

Les inhibiteurs de la cholinest\u00e9rase se sont impos\u00e9s comme traitement de premi\u00e8re ligne de l’AK. Ils offrent un soulagement symptomatique en permettant un maintien prolong\u00e9 des processus cholinergiques dans le cerveau.<\/p>\n

La rivastigmine est le seul inhibiteur de la cholinest\u00e9rase autoris\u00e9 sous forme de patch transdermique ou de g\u00e9lules orales pour le traitement symptomatique de la MA l\u00e9g\u00e8re \u00e0 mod\u00e9r\u00e9e aux \u00c9tats-Unis et dans de nombreux autres pays, dont parfois la Suisse. Les deux formules ont en outre une autorisation de mise sur le march\u00e9 aux \u00c9tats-Unis pour le traitement de la d\u00e9mence parkinsonienne.
\nDes \u00e9tudes ant\u00e9rieures ont montr\u00e9 que l’application transdermique quotidienne unique de rivastigmine assure une lib\u00e9ration continue du m\u00e9dicament et am\u00e9liore la tol\u00e9rance par rapport aux g\u00e9lules prises deux fois par jour. Une grande \u00e9tude clinique randomis\u00e9e, contr\u00f4l\u00e9e par placebo et en double aveugle (IDEAL), d’une dur\u00e9e de 24 semaines, a conclu que le patch de rivastigmine \u00e0 9,5 mg\/j (10 cm2<\/sup>) est actuellement la dose cible dans le traitement de la MA l\u00e9g\u00e8re \u00e0 mod\u00e9r\u00e9e. Dans l’\u00e9tude, le patch a montr\u00e9 une efficacit\u00e9 comparable \u00e0 celle des capsules de 12 mg\/j, mais de meilleures valeurs de tol\u00e9rance, moins d’interruptions de traitement dues \u00e0 des effets secondaires gastro-intestinaux et une incidence trois fois plus faible de naus\u00e9es et de vomissements. Cela a permis \u00e0 la plupart des patients d’atteindre leur dose cible.<\/p>\n

L’efficacit\u00e9 de la rivastigmine \u00e9tant dose-d\u00e9pendante, des doses plus \u00e9lev\u00e9es pourraient apporter un b\u00e9n\u00e9fice suppl\u00e9mentaire par rapport \u00e0 celles approuv\u00e9es jusqu’\u00e0 pr\u00e9sent.<\/p>\n

Objectif de l’\u00e9tude <\/h2>\n

L’objectif de cette \u00e9tude \u00e9tait de comparer l’efficacit\u00e9, la s\u00e9curit\u00e9 et la tol\u00e9rance du patch de rivastigmine \u00e0 une dose plus \u00e9lev\u00e9e (13,3 mg\/j) \u00e0 la dose d’entretien actuellement utilis\u00e9e (9,5 mg\/j). Les patients pr\u00e9sentaient une AK l\u00e9g\u00e8re \u00e0 mod\u00e9r\u00e9e, et ont montr\u00e9 des diminutions fonctionnelles et cognitives sous un patch de 9,5 mg\/d pendant la phase initiale d’\u00e9tiquette ouverte (IOL).<\/p>\n

Crit\u00e8res d’inclusion<\/h2>\n

Femmes ou hommes \u00e2g\u00e9s de 50 \u00e0 85 ans :<\/p>\n

    \n
  • avec un diagnostic de d\u00e9mence de type Alzheimer (selon le DSM IV) et de CA probable (selon les crit\u00e8res du NINCDS\/ADRDA)<\/li>\n
  • avec un score MMSE de \u226510 et \u226424.<\/li>\n<\/ul>\n

    Crit\u00e8res d’exclusion<\/h2>\n
      \n
    • D\u00e9mences et conditions m\u00e9dicales ou neurologiques, \u00e0 l’exception des AK, qui pourraient interf\u00e9rer avec l’\u00e9valuation de la r\u00e9ponse au m\u00e9dicament examin\u00e9 dans l’\u00e9tude.<\/li>\n
    • Le diagnostic actuel de trouble convulsif non contr\u00f4l\u00e9<\/li>\n
    • Maladies cardiovasculaires graves\/instables<\/li>\n
    • Bradycardie (\u226450 bpm), syndrome du sinus malade, troubles de la conduction<\/li>\n
    • \u00c9tat asthmatique aigu, s\u00e9v\u00e8re ou instable<\/li>\n
    • Ulc\u00e8re gastrique\/saignement gastro-intestinal non contr\u00f4l\u00e9 au cours des trois derniers mois<\/li>\n
    • Obstruction urinaire cliniquement significative<\/li>\n
    • Allergie aux produits contenant de la vitamine E<\/li>\n
    • Sensibilit\u00e9 aux substances cholinergiques ou l\u00e9sion\/maladie cutan\u00e9e emp\u00eachant l’administration d’un patch transdermique<\/li>\n
    • Malignit\u00e9 d’un organe quelconque au cours des 5 derni\u00e8res ann\u00e9es, sauf si stable<\/li>\n
    • Historique d’un diagnostic actuel de maladie c\u00e9r\u00e9brovasculaire.<\/li>\n<\/ul>\n

      En outre, il \u00e9tait interdit aux patients de prendre tout inhibiteur de la cholinest\u00e9rase ou d’appliquer tout autre traitement AK autoris\u00e9 deux semaines avant le d\u00e9but de l’\u00e9tude, \u00e0 l’exception d’un traitement stable \u00e0 la m\u00e9mantine (s’il avait \u00e9t\u00e9 initi\u00e9 \u22653 mois avant le d\u00e9but de l’\u00e9tude) et de l’utilisation de m\u00e9dicaments en phase de d\u00e9veloppement, de nouveaux m\u00e9dicaments psychotropes ou d’agents dopaminergiques et d’anticholinergiques (s’ils n’avaient pas \u00e9t\u00e9 pris \u00e0 une dose stable au cours des quatre semaines pr\u00e9c\u00e9dant le d\u00e9but de l’\u00e9tude).<\/p>\n

      Conception de l’\u00e9tude<\/h2>\n

      \u00c9tude multicentrique de 72 \u00e0 96 semaines comprenant une phase de LIO de 24 \u00e0 48 semaines suivie d’une phase de 48 semaines randomis\u00e9e, en double aveugle, en groupes parall\u00e8les.
      \nGroupes d’\u00e9tude
      \nGroupe 1 : 287 patients ont re\u00e7u le patch de rivastigmine de 9,5 mg\/j pendant la phase en double aveugle de 48 semaines.
      \nGroupe 2 : 280 patients ont re\u00e7u le patch de rivastigmine de 13,3 mg\/j (15 cm2) pendant la phase en double aveugle de 48 semaines.
      \nSeuls les patients qui ont tol\u00e9r\u00e9 le patch de 9,5 mg\/d ont eu la possibilit\u00e9 d’\u00eatre inclus dans la phase en double aveugle.<\/p>\n

      M\u00e9thodes de mesure<\/h2>\n
        \n
      • L’effet primaire<\/strong> \u00e9tait d\u00e9fini comme la variation de l’\u00e9chelle “Instrumental Activities of Daily Living domain of the Alzheimer’s Disease Cooperative Study” (ADCS-IADL) et de l’\u00e9chelle “Alzheimer’s Disease Assessment Scale, cognitive subscale” (ADAS-cog) entre le d\u00e9but de la phase en double aveugle et la semaine 48.<\/li>\n
      • Au cours de la m\u00eame p\u00e9riode d’\u00e9tude, les effets secondaires <\/strong>mesur\u00e9s ont \u00e9t\u00e9 le temps \u00e9coul\u00e9 avant le premier d\u00e9clin fonctionnel sur l’\u00e9chelle ADCS-IADL, ainsi que les changements dans le “Trail Making Test parts A and B” (TMT-A et TMT-B), le “10-item Neuropsychiatric Inventory” (NPI-10) et le “NPI-caregiver distress scale” (NPI-D).<\/li>\n
      • En outre, la s\u00e9curit\u00e9 et la tol\u00e9rance ont \u00e9t\u00e9 \u00e9tudi\u00e9es.<\/li>\n<\/ul>\n

        R\u00e9sultats<\/h2>\n
          \n
        • Sur les 1 584 patients inscrits \u00e0 la phase IOL, 567 r\u00e9pondaient au crit\u00e8re de d\u00e9clin ant\u00e9rieur des capacit\u00e9s cognitives et fonctionnelles. Ils ont donc \u00e9t\u00e9 randomis\u00e9s.<\/li>\n
        • Dans le premier groupe<\/strong>, 203 patients ont termin\u00e9 la phase en double aveugle dans son int\u00e9gralit\u00e9.<\/li>\n
        • Dans le second groupe <\/strong>, 207 patients ont termin\u00e9 la phase en double aveugle dans son int\u00e9gralit\u00e9.<\/li>\n<\/ul>\n

          Effet primaire<\/strong><\/p>\n

            \n
          • \u00c0 tous les moments, les patients ont pr\u00e9sent\u00e9 de meilleurs scores sur les \u00e9chelles ADCS-IADL et ADAS-cog avec un traitement par le patch de 13,3 mg\/d, c’est-\u00e0-dire que les diminutions sur les \u00e9chelles \u00e9taient moins importantes avec une dose plus \u00e9lev\u00e9e.<\/li>\n
          • De la semaine 16 \u00e0 la semaine 48 (16, 24, 32, 48), le patch de 13,3 mg\/d \u00e9tait statistiquement sup\u00e9rieur au patch de 9,5 mg\/d sur l’\u00e9chelle ADCS-IADL, c’est-\u00e0-dire que le d\u00e9clin sur l’\u00e9chelle \u00e9tait plus faible sous une dose plus \u00e9lev\u00e9e.<\/li>\n
          • A la semaine 24, mais pas \u00e0 la semaine 48, le patch de 13,3 mg\/d \u00e9tait statistiquement sup\u00e9rieur au patch de 9,5 mg\/d sur l’\u00e9chelle ADAS-cog, c’est-\u00e0-dire que la diminution sur l’\u00e9chelle \u00e9tait plus faible sous une dose plus \u00e9lev\u00e9e.<\/li>\n<\/ul>\n

            Effet secondaire<\/strong><\/p>\n

              \n
            • Le d\u00e9lai avant le premier d\u00e9clin fonctionnel sur l’\u00e9chelle ADCS-IADL a eu tendance \u00e0 \u00eatre plus long dans le groupe 13,3 mg\/d, mais les diff\u00e9rences observ\u00e9es n’\u00e9taient pas statistiquement significatives.<\/li>\n
            • La proportion de patients pr\u00e9sentant des diminutions fonctionnelles \u00e9tait plus faible dans le groupe 13,3 mg\/d, les diff\u00e9rences observ\u00e9es \u00e9taient statistiquement  mais non significatives.<\/li>\n
            • Aucune diff\u00e9rence statistiquement significative n’a \u00e9t\u00e9 observ\u00e9e pour les autres crit\u00e8res d’\u00e9valuation secondaires.<\/li>\n<\/ul>\n

              S\u00e9curit\u00e9<\/strong><\/p>\n

                \n
              • L’incidence des effets ind\u00e9sirables graves (EIG) et des d\u00e9c\u00e8s \u00e9tait identique dans les deux groupes. Aucun des d\u00e9c\u00e8s n’est survenu en raison de la m\u00e9dication.<\/li>\n
              • L’incidence des effets ind\u00e9sirables (EI) a \u00e9t\u00e9 plus \u00e9lev\u00e9e dans le groupe 13,3 mg\/d. Les effets ind\u00e9sirables les plus fr\u00e9quents ont \u00e9t\u00e9 observ\u00e9s chez les patients ayant re\u00e7u des doses plus \u00e9lev\u00e9es.<\/li>\n
              • Les EIG les plus fr\u00e9quents au cours de la phase en double aveugle \u00e9taient les infections et les infestations, ainsi que les troubles du syst\u00e8me nerveux.<\/li>\n
              • Les EI les plus fr\u00e9quents au cours de la phase en double aveugle \u00e9taient des troubles gastro-intestinaux, psychologiques et du syst\u00e8me nerveux.<\/li>\n
              • Le nombre d’arr\u00eats de traitement pour cause d’EI a \u00e9t\u00e9 plus faible dans le groupe 13,3 mg\/d. Le nombre d’arr\u00eats de traitement pour cause d’EI a \u00e9t\u00e9 plus \u00e9lev\u00e9 dans le groupe 13,3 mg\/d.<\/li>\n
              • Les EI les plus fr\u00e9quents ayant entra\u00een\u00e9 l’arr\u00eat du traitement \u00e9taient les troubles gastro-intestinaux, psychologiques et g\u00e9n\u00e9raux.<\/li>\n<\/ul>\n

                Discussion<\/h2>\n

                Dans cette \u00e9tude, les patients qui subissaient auparavant un d\u00e9clin fonctionnel et cognitif avec la dose d’entretien actuellement autoris\u00e9e d’un patch de 9,5 mg\/d ont montr\u00e9 un b\u00e9n\u00e9fice suppl\u00e9mentaire lorsqu’ils ont re\u00e7u la dose plus \u00e9lev\u00e9e de 13,3 mg\/d. Le patch de 9,5 mg\/d a \u00e9t\u00e9 utilis\u00e9 dans le cadre d’un essai clinique de phase III.<\/p>\n

                La dose plus \u00e9lev\u00e9e a entra\u00een\u00e9 des baisses moins importantes sur l’\u00e9chelle ADCS-IADL, de mani\u00e8re significative \u00e0 partir de la semaine 16 jusqu’\u00e0 la semaine 48. En outre, elle a \u00e9galement entra\u00een\u00e9 des baisses statistiquement significatives sur l’\u00e9chelle ADAS-cog \u00e0 la semaine 24, mais pas \u00e0 la semaine 48. Alors que les effets secondaires n’ont pas atteint un niveau significatif, la tol\u00e9rance et la s\u00e9curit\u00e9 ont \u00e9t\u00e9 globalement bonnes.<\/p>\n

                Les r\u00e9sultats sont pertinents d’un point de vue clinique et soutiennent la conclusion que l’effet des inhibiteurs de la cholinest\u00e9rase d\u00e9pend de la dose et qu’une plus grande attention devrait \u00eatre accord\u00e9e \u00e0 l’obtention et au maintien de la dose optimale \u00e0 l’avenir. L’int\u00e9grit\u00e9 du patient ainsi garantie plus longtemps offre des avantages pr\u00e9cieux, comme une plus grande ind\u00e9pendance vis-\u00e0-vis de la famille et\/ou des soignants, ainsi qu’un placement ult\u00e9rieur dans des institutions de soins.<\/p>\n

                Conclusion<\/h2>\n

                Le patch de rivastigmine \u00e0 13,3 mg\/j r\u00e9duit significativement le d\u00e9clin sur l’\u00e9chelle ACDS-IADL par rapport \u00e0 la dose inf\u00e9rieure. En outre, il a \u00e9t\u00e9 bien tol\u00e9r\u00e9.<\/p>\n

                Source : Cummings J, et al. : \u00c9tude randomis\u00e9e, en double aveugle, en groupes parall\u00e8les, de 48 semaines sur l’efficacit\u00e9 et la s\u00e9curit\u00e9 d’un patch de rivastigmine \u00e0 dose plus \u00e9lev\u00e9e (15 vs. 10 cm2<\/sup>) dans la maladie d’Alzheimer. Dement Geriatr Cogn Disord 2012 ; 33 : 341-353 DOI : 10.1159\/000340056<\/em>.<\/p>\n

                PRATIQUE DU M\u00c9DECIN DE FAMILLE 2013 ; 8 (10) : 29-30.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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