{"id":347248,"date":"2013-09-19T00:00:00","date_gmt":"2013-09-18T22:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/le-stress-responsable-des-troubles-uni-et-bipolaires\/"},"modified":"2013-09-19T00:00:00","modified_gmt":"2013-09-18T22:00:00","slug":"le-stress-responsable-des-troubles-uni-et-bipolaires","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/le-stress-responsable-des-troubles-uni-et-bipolaires\/","title":{"rendered":"Le stress responsable des troubles uni- et bipolaires"},"content":{"rendered":"

Au cours des 20 \u00e0 30 derni\u00e8res ann\u00e9es, de nouvelles connaissances ont \u00e9t\u00e9 acquises en permanence sur les m\u00e9canismes pouvant conduire \u00e0 un trouble affectif. L’accent est mis sur les m\u00e9canismes neurobiologiques dans lesquels le stress chronique joue un r\u00f4le central. Lors du congr\u00e8s de la Swiss Federation of Clinical Neuro-Societies (SFCNS) de cette ann\u00e9e, des experts en recherche fondamentale et clinique ont pr\u00e9sent\u00e9 les derni\u00e8res d\u00e9couvertes concernant l’apparition de la d\u00e9pression et des troubles bipolaires. Dans le domaine de la SEP, les essais cliniques de plusieurs nouvelles substances sont d\u00e9j\u00e0 bien avanc\u00e9s. C’est \u00e9galement un sujet qui a \u00e9t\u00e9 abord\u00e9 \u00e0 Montreux.<\/strong><\/p>\n

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Le stress entra\u00eene une activation de l’axe HPA (hypothalamus-hypophyse-surr\u00e9nales) et la s\u00e9cr\u00e9tion d’hormones de stress. Un m\u00e9canisme de r\u00e9troaction n\u00e9gative permet normalement de freiner \u00e0 nouveau l’axe HPA et de r\u00e9duire la s\u00e9cr\u00e9tion d’hormones. Chez les personnes pr\u00e9dispos\u00e9es, ce m\u00e9canisme de r\u00e9troaction \u00e9choue et l’axe HPA reste activ\u00e9 en permanence.<\/p>\n

D\u00e9pression – l’hypoth\u00e8se du r\u00e9seau<\/h2>\n

Contrairement aux th\u00e9ories pr\u00e9c\u00e9dentes, selon lesquelles la d\u00e9pression serait caus\u00e9e par un d\u00e9s\u00e9quilibre neurochimique, on suppose aujourd’hui que la d\u00e9pression est due \u00e0 des perturbations des processus d’information dans certains r\u00e9seaux neuronaux (hypoth\u00e8se du r\u00e9seau de la d\u00e9pression) [1]. Carmen Sandi, Lausanne, a d\u00e9clar\u00e9 : “Lorsque les animaux sont soumis \u00e0 un stress chronique, ils d\u00e9veloppent des troubles cognitifs, des comportements de type d\u00e9pressif et de l’anxi\u00e9t\u00e9”. Au niveau mol\u00e9culaire, les mol\u00e9cules d’adh\u00e9sion des cellules neurales (NCAM) semblent \u00eatre des m\u00e9diateurs importants des effets du stress sur le cerveau. Dans des \u00e9tudes animales sur des rongeurs soumis \u00e0 un stress chronique, Sandi et ses coll\u00e8gues ont constat\u00e9 une atrophie de l’hippocampe et des changements structurels dans le cortex pr\u00e9frontal et l’amygdale, avec des modifications fonctionnelles correspondantes. En m\u00eame temps, ils ont trouv\u00e9 des mod\u00e8les modifi\u00e9s d’expression de NCAM, ce qui sugg\u00e8re que ces mol\u00e9cules jouent un r\u00f4le cl\u00e9 dans le d\u00e9veloppement des dommages neuronaux induits par le stress et dans la neuroprotection [2\u20134]. Les NCAM pourraient ainsi devenir la cible d’une nouvelle approche dans le traitement de la d\u00e9pression. “En outre, il semble qu’une structure de personnalit\u00e9 marqu\u00e9e par une forte anxi\u00e9t\u00e9 ainsi que des exp\u00e9riences de stress avant l’adolescence augmentent la vuln\u00e9rabilit\u00e9 aux situations de stress et pr\u00e9disposent ainsi au d\u00e9veloppement d’une d\u00e9pression. La pr\u00e9vention serait donc tr\u00e8s importante dans ce cas”, explique le professeur Sandi [5].<\/p>\n

Imagerie dans la d\u00e9pression et les troubles anxieux<\/h2>\n

Bien que l’on connaisse d\u00e9j\u00e0 les m\u00e9canismes qui conduisent \u00e0 la d\u00e9pression, il n’est pas possible d’\u00e9tablir un lien entre le ph\u00e9notype clinique de la maladie et le g\u00e9notype. Gr\u00e2ce aux techniques d’imagerie (par ex. tomographie par \u00e9mission de positrons, spectroscopie par r\u00e9sonance magn\u00e9tique, imagerie par r\u00e9sonance magn\u00e9tique fonctionnelle), on esp\u00e8re pouvoir mieux d\u00e9finir les ph\u00e9notypes cliniques \u00e0 partir de diff\u00e9rents endoph\u00e9notypes et d\u00e9velopper de nouveaux traitements sur mesure [6]. “L’imagerie est importante pour \u00e9tablir un lien entre les g\u00e8nes, les processus biochimiques, les syst\u00e8mes fonctionnels, l’endoph\u00e9notype et le ph\u00e9notype clinique. Nous avons besoin de l’imagerie pour traduire les structures cibles identifi\u00e9es chez l’homme en mod\u00e8les animaux ou, inversement, les comportements dysfonctionnels chez l’animal en recherche clinique”, a expliqu\u00e9 le professeur Erich Seifritz, Zurich. Les premiers \u00e0 travailler avec l’imagerie ont \u00e9t\u00e9 Drevets et al. qui ont pu montrer, \u00e0 l’aide de la TEP, que les patients souffrant de d\u00e9pression pr\u00e9sentaient des modifications m\u00e9taboliques significatives et circonscrites ainsi que des alt\u00e9rations sp\u00e9cifiques qui \u00e9taient absentes chez les personnes sans d\u00e9pression [7]. Quelques ann\u00e9es plus tard, Pezawas et al. ont d\u00e9couvert chez des personnes non d\u00e9pressives, mais pr\u00e9sentant une constellation g\u00e9n\u00e9tique \u00e0 risque et un polymorphisme fonctionnel du g\u00e8ne transporteur de s\u00e9rotonine, des modifications structurelles qui ne se retrouvaient pas chez les personnes non porteuses de ce polymorphisme [8]. C’est la premi\u00e8re fois qu’un endoph\u00e9notype associ\u00e9 \u00e0 un risque accru de maladie, mais sans manifestations cliniques, a pu \u00eatre identifi\u00e9. Un autre exemple est le travail de Sheline et al. qui ont montr\u00e9 par IRM fonctionnelle que les patients souffrant de d\u00e9pression majeure ont une connectivit\u00e9 beaucoup plus dense du nexus dorsal avec diff\u00e9rentes zones du cerveau que les personnes saines [9]. “Sur la base de ces r\u00e9sultats, nous avons constat\u00e9 dans notre propre \u00e9tude avec des volontaires sains que la k\u00e9tamine, un antid\u00e9presseur puissant, r\u00e9duisait significativement la connectivit\u00e9 dans le nexus dorsal”, explique le professeur Seifritz. [10].
\nUn autre travail int\u00e9ressant est celui de de Rubeis et al. qui ont trouv\u00e9 des changements identiques d’activit\u00e9 et d’inactivit\u00e9 dans certaines zones du cerveau chez des patients trait\u00e9s avec succ\u00e8s pour une d\u00e9pression, ind\u00e9pendamment du fait qu’ils aient suivi une pharmacoth\u00e9rapie ou une th\u00e9rapie cognitivo-comportementale [11]. “Nous esp\u00e9rons que les connaissances que nous tirons de la recherche avec les techniques d’imagerie ouvriront des possibilit\u00e9s de traitement plus sp\u00e9cifique de la maladie tr\u00e8s h\u00e9t\u00e9rog\u00e8ne qu’est la d\u00e9pression \u00e0 l’avenir”, a conclu le professeur Seifritz.<\/p>\n

Troubles bipolaires : une maladie multisyst\u00e9mique ?<\/h2>\n

Les troubles bipolaires sont relativement fr\u00e9quents, avec une pr\u00e9valence de 2-3%, et d\u00e9butent g\u00e9n\u00e9ralement \u00e0 l’adolescence ou au d\u00e9but de l’\u00e2ge adulte. Depuis peu, on pr\u00e9conise de consid\u00e9rer les troubles bipolaires comme faisant partie d’une maladie multisyst\u00e9mique [12]. Selon cette th\u00e9orie, diff\u00e9rents m\u00e9canismes conduisent \u00e0 une immuno-inflammation c\u00e9r\u00e9brale et p\u00e9riph\u00e9rique, qui peut \u00e0 son tour d\u00e9clencher un trouble bipolaire, mais aussi le diab\u00e8te, l’ob\u00e9sit\u00e9, l’hypertension ainsi que des maladies c\u00e9r\u00e9brovasculaires et cardiovasculaires(figure 1<\/strong>). “L’un des m\u00e9canismes centraux conduisant \u00e0 cette immuno-inflammation est le stress”, a d\u00e9clar\u00e9 le professeur Jean-Michel Aubry, Gen\u00e8ve. On sait que le stress est un facteur environnemental qui d\u00e9clenche \u00e0 la fois des phases d\u00e9pressives et maniaques, et que les \u00e9v\u00e9nements pr\u00e9sentant un niveau de stress \u00e9lev\u00e9 sont les plus forts pr\u00e9dicteurs de r\u00e9cidives.<\/p>\n

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La vuln\u00e9rabilit\u00e9 au stress varie consid\u00e9rablement d’un individu \u00e0 l’autre et d\u00e9pend de facteurs cognitifs, familiaux et g\u00e9n\u00e9tiques. Curieusement, avec l’\u00e2ge, le stress augmente de moins en moins le risque de d\u00e9velopper un trouble bipolaire, c’est pourquoi on pense qu’il existe une fen\u00eatre critique au cours de laquelle le stress entra\u00eene des modifications c\u00e9r\u00e9brales susceptibles d’aboutir \u00e0 un trouble bipolaire [13, 14]. Tout comme dans la d\u00e9pression unipolaire, l’axe HPA est \u00e9galement suractiv\u00e9 dans les troubles bipolaires. Une d\u00e9r\u00e9gulation permanente de l’axe HPA chez les patients en r\u00e9mission indique un risque de rechute plus \u00e9lev\u00e9.<\/p>\n

Des \u00e9tudes \u00e9pid\u00e9miologiques montrent que les descendants de parents souffrant de troubles affectifs ont un risque accru de d\u00e9velopper eux-m\u00eames un trouble affectif ou un trouble anxieux [15]. Chez ces enfants et adolescents, des niveaux \u00e9lev\u00e9s de cortisol indiquent de l\u00e9g\u00e8res perturbations de l’axe HPA, qui peuvent augmenter la vuln\u00e9rabilit\u00e9 aux troubles bipolaires [16].
\nChez les patients atteints de troubles bipolaires, on observe des taux \u00e9lev\u00e9s d’IL-6 et de TNF-\u03b1 aux stades pr\u00e9coces de la maladie et pendant les \u00e9pisodes d\u00e9pressifs et maniaques [17, 18]. Il est m\u00eame possible que le syst\u00e8me immunitaire soit activ\u00e9 avant que la maladie ne se d\u00e9clare. On ne sait pas encore si ces anomalies immunologiques co\u00efncident avec les troubles de l’axe HPA chez les personnes \u00e0 risque. “En r\u00e9sum\u00e9, les facteurs g\u00e9n\u00e9tiques et environnementaux (stress psychologique) contribuent \u00e0 une vuln\u00e9rabilit\u00e9 neuroendocrinienne et immunologique qui augmente le risque de troubles bipolaires, mais aussi de maladies inflammatoires”, a d\u00e9clar\u00e9 le professeur Aubry [18].<\/p>\n

Nouvelles substances pour la scl\u00e9rose en plaques<\/h2>\n

La scl\u00e9rose en plaques (SEP) est l’un des th\u00e8mes incontournables de tout \u00e9v\u00e9nement ax\u00e9 sur la neurologie, y compris \u00e0 Montreux. Ces derni\u00e8res ann\u00e9es, les recherches intensives dans ce domaine ont notamment permis de mettre \u00e0 disposition de nouvelles options th\u00e9rapeutiques. Les essais cliniques de deux autres m\u00e9dicaments, le t\u00e9riflunomide et l’alemtuzumab, sont d\u00e9j\u00e0 bien avanc\u00e9s. Le t\u00e9riflunomide, disponible sous forme orale, est un m\u00e9tabolite actif du l\u00e9flunomide [19]. Le l\u00e9flunomide a montr\u00e9 un effet anti-inflammatoire dans plusieurs mod\u00e8les animaux de maladies auto-immunes, y compris l’enc\u00e9phalomy\u00e9lite auto-immune exp\u00e9rimentale (EAE). Le t\u00e9riflunomide provoque une inhibition de la dihydroorotate d\u00e9shydrog\u00e9nase (DHODH), une enzyme importante dans la n\u00e9osynth\u00e8se de la pyrimidine. Il r\u00e9duit ainsi l’expansion clonale des lymphocytes activ\u00e9s et l’activit\u00e9 inflammatoire dans la SEP.<\/p>\n

TEMSO et TOWER<\/h2>\n

L’\u00e9tude de phase III TEMSO a compar\u00e9 deux doses diff\u00e9rentes de t\u00e9riflunomide (7 ou 14 mg) \u00e0 un placebo chez 1 088 patients atteints de SEP r\u00e9mittente (RRMS) [20]. Il en ressort une r\u00e9duction du taux de pouss\u00e9e de 31,2 et 31,5% (p<0,001) et une r\u00e9duction significative du risque de progression du handicap de 29,8% pour la dose de 14 mg (p=0,03). Les effets secondaires les plus fr\u00e9quents ont \u00e9t\u00e9 la diarrh\u00e9e et les naus\u00e9es, un amincissement temporaire des cheveux et une l\u00e9g\u00e8re augmentation des tests h\u00e9patiques. Toutefois, les effets secondaires n’ont que rarement entra\u00een\u00e9 l’arr\u00eat du traitement. La phase d’extension en aveugle de la dose de TEMSO, portant sur 68% de la population initiale de l’\u00e9tude, a montr\u00e9 un effet persistant du traitement par t\u00e9riflunomide sur les crit\u00e8res cliniques et d’IRM sur une p\u00e9riode de cinq ans apr\u00e8s la randomisation initiale [21].<\/p>\n

TOWER a \u00e9galement compar\u00e9 deux doses de t\u00e9riflunomide en monoth\u00e9rapie \u00e0 un placebo [22]. La dose de 14 mg a r\u00e9duit le taux annuel de pouss\u00e9es (ARR) versus placebo de 36,6% (p<0,001) et la progression du handicap confirm\u00e9e pendant au moins 12 semaines de 31,5% (p=0,044).<\/p>\n

Destruction s\u00e9lective des cellules B et T<\/h2>\n

L’alemtuzumab, anticorps monoclonal s\u00e9lectif anti-CD52, entra\u00eene une destruction s\u00e9lective des lymphocytes T et B via une cytotoxicit\u00e9 d\u00e9pendante des anticorps et une lyse cellulaire m\u00e9di\u00e9e par le compl\u00e9ment [23]. Dans les deux \u00e9tudes CARE-MS I et II, l’alemtuzumab s’est r\u00e9v\u00e9l\u00e9 sup\u00e9rieur \u00e0 l’interf\u00e9ron b\u00eata-1a s.c. [24, 25]. Le traitement a entra\u00een\u00e9 une r\u00e9duction de l’activit\u00e9 clinique de la maladie (r\u00e9duction du risque de pouss\u00e9e de 54,9% dans CARE-MS I et de 49,4% dans CARE-MS II), mais a \u00e9galement entra\u00een\u00e9 un taux consid\u00e9rable de maladies auto-immunes secondaires (16-19% de thyro\u00efdite auto-immune, 1% de thrombocytop\u00e9nie immunitaire). Dans la plupart des cas, les maladies de la thyro\u00efde pouvaient \u00eatre trait\u00e9es par une m\u00e9dication orale conventionnelle. La thrombocytop\u00e9nie immunitaire a \u00e9galement r\u00e9pondu rapidement et durablement \u00e0 un traitement de premi\u00e8re ligne.<\/p>\n

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Source : 2nd<\/sup> SFCNS Congress – Swiss Federation of Clinical Neurosocieties, 5-7 juin 2013, Montreux<\/em>
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Litt\u00e9rature :<\/p>\n

    \n
  1. Castr\u00e9n E : Nat Rev Neurosci 2005 ; 6 : 241-246.<\/li>\n
  2. Sandi C : Nat Rev Neurosci 2004 ; 5 : 917-930.<\/li>\n
  3. Sandi C, Bisaz R : Neuroendocrinology 2007 ; 85 : 158-176.<\/li>\n
  4. Bisaz R, Sandi C : Genes Brain Behav 2010 ; 9 : 353-364.<\/li>\n
  5. Sandi C, Richter-Levin G : Trends Neurosci 2009 ; 32 : 312-320.<\/li>\n
  6. Hasler G, Northoff G : Mol Psychiatry 2011 ; 16 : 604-619.<\/li>\n
  7. Drevets WC, et al : Science 1992 ; 256 : 1696.<\/li>\n
  8. Pezawas L, et al : Nat Neurosci 2005 ; 8 : 828-834.<\/li>\n
  9. Sheline YI, et al : Proc Natl Acad Sci 2010 ; 107 : 11020-11025.<\/li>\n
  10. Scheidegger M, et al : PLoS One 2012 ; 7 : e44799.<\/li>\n
  11. De Rubeis RJ, et al : Nat Rev Neurosci 2008 ; 9 : 788-796.<\/li>\n
  12. Leboyer M, et al : J Affect Disord 2012 ; 141 : 1-10.<\/li>\n
  13. Lupien SJ, et al : Nat Rev Neurosci 2009 ; 10 : 434-445.<\/li>\n
  14. Hillegers MH, et al : Br J Psychiatry 2004 ; 185 : 97-101.<\/li>\n
  15. Vandeleur C, et al : Bipolar Disord 2012 ; 14 : 641-653.<\/li>\n
  16. Ellenbogen MA, et al. : Bipolar Disord 2010 ; 12 : 77-86.<\/li>\n
  17. Kauer-Sant’Anna M, et al : Int J Neuropsychopharmacol 2009 ; 12 : 447-458.<\/li>\n
  18. Duffy A, et al. : Early Interv Psychiatry 2012 ; 6 : 128-137.<\/li>\n
  19. Papadopoulou A, et al : Expert Rev Clin Pharmacol 2012 ; 5 : 617-628.<\/li>\n
  20. O’Connor PW, et al : N Engl J Med 2011 ; 365 : 1293-1303.<\/li>\n
  21. O’Connor P, et al. : Mult Scler 2011 ; 17, P924.<\/li>\n
  22. Miller A, et al : Neurology 2013 ; 80(Annual Meeting Abstracts). S01.004.<\/li>\n
  23. Wiendl H, Kieseier B : Nat Rev Neurol 2013 ; 9 : 125-126.<\/li>\n
  24. Cohen JA, et al : Lancet 2012 ; 380 : 1819-1828.<\/li>\n
  25. Coles AJ, et al : Lancet 2012 ; 380 : 1829-1839.<\/li>\n
  26. Pryce CR, Seifritz E : Psychoneuroendocrinology 2011 ; 36 : 308-329.<\/li>\n<\/ol>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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