{"id":351210,"date":"2023-02-17T01:00:00","date_gmt":"2023-02-17T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/?p=351210"},"modified":"2024-09-19T10:09:29","modified_gmt":"2024-09-19T08:09:29","slug":"optimisation-du-traitement-par-l-dopa-en-cas-de-fluctuations-defficacite-debutantes","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/optimisation-du-traitement-par-l-dopa-en-cas-de-fluctuations-defficacite-debutantes\/","title":{"rendered":"Optimisation du traitement par la L-Dopa en cas de fluctuations d’effets d\u00e9butantes"},"content":{"rendered":"\n

La l\u00e9vodopa (L-dopa) est toujours consid\u00e9r\u00e9e comme le traitement de r\u00e9f\u00e9rence de la maladie de Parkinson. Elle permet au patient d\u2019obtenir un bon contr\u00f4le des sympt\u00f4mes sur une longue p\u00e9riode, avec en parall\u00e8le une bonne qualit\u00e9 de vie. Que peut-on faire ?<\/strong><\/p>\n\n\n\n\n\n\n\n

La l\u00e9vodopa (L-dopa) est toujours consid\u00e9r\u00e9e comme le traitement de r\u00e9f\u00e9rence de la maladie de Parkinson. Elle permet au patient d\u2019obtenir un bon contr\u00f4le des sympt\u00f4mes sur une longue p\u00e9riode, avec en parall\u00e8le une bonne qualit\u00e9 de vie [1]. Cependant, apr\u00e8s un succ\u00e8s th\u00e9rapeutique initial, les fluctuations d\u2019efficacit\u00e9 sont quasiment in\u00e9vitables au cours du traitement. Les complications qui en r\u00e9sultent sont avant tout des fluctuations motrices (FM) et des dyskin\u00e9sies. <\/p>\n\n\n\n\n\n

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Traitement \u00abstate-of-the-art\u00bb de la maladie de Parkinson<\/h3>\n\n\n\n

La maladie de Parkinson est aujourd\u2019hui consid\u00e9r\u00e9e comme un spectre de maladies, le terme Parkinson<\/em> englobant un groupe de maladies h\u00e9t\u00e9rog\u00e8nes qui pr\u00e9sentent un large \u00e9ventail de sympt\u00f4mes moteurs et non moteurs. Alors que les sympt\u00f4mes non moteurs \u2013 tels que les troubles du sommeil, les douleurs ou les changements d\u2019humeur \u2013 \u00e9taient autrefois consid\u00e9r\u00e9s comme des sympt\u00f4mes accessoires, force est de constater aujourd\u2019hui qu\u2019ils constituent l\u2019un des principaux probl\u00e8mes de la maladie de Parkinson, du moins \u00e0 long terme. Ces sympt\u00f4mes montrent une r\u00e9ponse variable au traitement de substitution dopaminergique. Il est aujourd\u2019hui estim\u00e9 que jusqu\u2019\u00e0 15% des maladies de Parkinson ont une origine g\u00e9n\u00e9tique (tout au moins comme facteur de risque pour le d\u00e9veloppement d\u2019une maladie de Parkinson). La progression de la neurod\u00e9g\u00e9n\u00e9rescence et l\u2019\u00e9volution clinique de la maladie sont variables, ce qui rend particuli\u00e8rement difficile l\u2019\u00e9tablissement de pronostics cliniques; la relation entre le ph\u00e9notype clinique et la pathologie est faible, voire inexistante. Les tentatives cliniques ou bas\u00e9es sur des donn\u00e9es d\u2019identifier des sous-types de la maladie de Parkinson en vue d\u2019estimer ensuite le pronostic clinique \u00e9chouent souvent. Le syndrome parkinsonien \u00e0 pr\u00e9dominance de tremblements, qui pr\u00e9sente la plupart du temps un bon pronostic, constitue souvent une exception [2]. M\u00eame les syndromes parkinsoniens monog\u00e9niques peuvent avoir une pr\u00e9sentation clinique variable.<\/p>\n\n\n\n

La base du traitement de la maladie de Parkinson reste \u00e0 ce jour la substitution dopaminergique par l\u00e9vodopa, toujours en association avec les inhibiteurs de la d\u00e9carboxylase carbidopa ou bens\u00e9razide. Les inhibiteurs de la d\u00e9carboxylase inhibent la d\u00e9gradation p\u00e9riph\u00e9rique de la L-dopa et augmentent ainsi sa biodisponibilit\u00e9 [3]. La L-dopa est transform\u00e9e en dopamine dans le cerveau et est capt\u00e9e par les terminaisons dopaminergiques, elle est s\u00e9cr\u00e9t\u00e9e sous forme de dopamine et stimule en particulier les r\u00e9cepteurs dopaminergiques D1 et D2 postsynaptiques. Cela a pour effet de r\u00e9tablir la fonction physiologique de la boucle de r\u00e9gulation ganglions de la base-cortex moteur-thalamus, qui r\u00e9gule la motricit\u00e9 [4]. Lorsque le syst\u00e8me de r\u00e9gulation est stimul\u00e9 avec trop peu de dopamine, il en r\u00e9sulte un effet de freinage, alors qu\u2019un exc\u00e8s de dopamine tend \u00e0 acc\u00e9l\u00e9rer les mouvements. C\u2019est \u00e9galement la base de la survenue de dyskin\u00e9sies ou de dystonies et de troubles moteurs hyperkin\u00e9tiques. La courte demi-vie de la L-dopa, qui entra\u00eene une stimulation pulsatile non physiologique des r\u00e9cepteurs de la dopamine, est en outre responsable des fluctuations d\u2019efficacit\u00e9 du traitement de substitution. Enfin, les v\u00e9sicules dopaminergiques qui ne sont pas bien remplies jouent \u00e9galement un r\u00f4le majeur dans les fluctuations d\u2019efficacit\u00e9 du traitement.<\/p>\n\n\n\n

Initiation du traitement<\/h3>\n\n\n\n

Chez les patients \u00e2g\u00e9s de >70 ans et\/ou pr\u00e9sentant des comorbidit\u00e9s, le traitement de la maladie de Parkinson commence g\u00e9n\u00e9ralement par la l\u00e9vodopa. Les personnes plus jeunes et\/ou sans comorbidit\u00e9s ou pr\u00e9sentant des sympt\u00f4mes l\u00e9gers d\u00e9butent souvent le traitement avec un inhibiteur de la MAO-B et\/ou un agoniste dopaminergique (Fig.\u00a01)<\/strong> [5,6]. Cependant, les patients qui d\u00e9butent avec un inhibiteur de la MAO-B requi\u00e8rent presque toujours de la L-dopa en compl\u00e9ment au cours de leur traitement.\u00a0<\/p>\n\n\n

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L\u2019avantage des agonistes dopaminergiques par rapport \u00e0 la l\u00e9vodopa est qu\u2019ils ont une demi-vie plus longue et sont mis \u00e0 la disposition du cerveau de mani\u00e8re plus homog\u00e8ne. Cependant, des effets ind\u00e9sirables neuropsychiatriques, une fatigue diurne ou des acc\u00e8s de sommeil soudains et des \u0153d\u00e8mes peuvent survenir. En particulier l\u2019apparition de troubles du contr\u00f4le des impulsions est typique et doit \u00eatre \u00e9vit\u00e9e [6].<\/p>\n\n\n\n

Une fois la lune de miel termin\u00e9e<\/h3>\n\n\n\n

En plus du recueil de l\u2019anamn\u00e8se avec un interrogatoire cibl\u00e9 des patients et des aidants sur les fluctuations d\u2019efficacit\u00e9, il est possible de recourir \u00e0 des questionnaires (Wearing-off Questionnaire de Mark Stacy et al.), qui aident \u00e0 mettre en \u00e9vidence nettement plus de fluctuations d\u2019efficacit\u00e9 que le simple interrogatoire. Au cours des derni\u00e8res ann\u00e9es, il est apparu que le traitement par l\u00e9vodopa, qui semble si efficace au d\u00e9but de la maladie (phase de lune de miel), a finalement une influence d\u00e9favorable sur la motricit\u00e9. La fen\u00eatre th\u00e9rapeutique de la L-dopa devient de plus en plus \u00e9troite en raison de la progression de la neurod\u00e9g\u00e9n\u00e9rescence et de la sensibilisation des r\u00e9cepteurs de la dopamine qui en d\u00e9coule. La maladie de Parkinson se caract\u00e9rise donc d\u2019une part par une \u00e9volution neurod\u00e9g\u00e9n\u00e9rative naturelle, mais son traitement est d\u2019autre part rendu encore plus compliqu\u00e9 par l\u2019apparition, au fil du temps, de complications li\u00e9es au traitement. Un \u00e0 deux ans seulement apr\u00e8s le d\u00e9but du traitement par l\u00e9vodopa, on observe des fluctuations motrices chez 20\u201330% des patients, ce pourcentage atteignant m\u00eame \u226550% apr\u00e8s 5 ans [7].<\/p>\n\n\n\n

Avec la progression de la maladie, il se produit une diminution des terminaisons dopaminergiques dans le syst\u00e8me nerveux central. D\u2019autres types de neurones, qui sont \u00e9galement en mesure de m\u00e9taboliser la l\u00e9vodopa, doivent compenser ce ph\u00e9nom\u00e8ne, comme par ex. les neurones s\u00e9rotoninergiques. Ces neurones ne produisent pas seulement de la s\u00e9rotonine, mais aussi de la dopamine, mais ne peuvent recapter que la s\u00e9rotonine, ce qui signifie que la dopamine s\u00e9cr\u00e9t\u00e9e reste dans la fente synaptique, s\u2019y accumule et entra\u00eene des taux de dopamine fluctuants, qui ne sont plus stables, dans le striatum. Ces derniers provoquent \u00e0 leur tour une sensibilisation des r\u00e9cepteurs postsynaptiques et des neurones dopaminergiques postsynaptiques en aval, ce qui entra\u00eene diverses modifications, notamment une sensibilit\u00e9 accrue dans le syst\u00e8me moteur avec l\u2019apparition de dyskin\u00e9sies. En outre, il se produit \u00e9galement des perturbations des circuits dopaminergiques de la r\u00e9gulation cognitive et \u00e9motionnelle, ce qui peut \u00eatre \u00e0 l\u2019origine de troubles psychiatriques et comportementaux chez les patients. De plus, la pathologie de l\u2019alpha-synucl\u00e9ine s\u2019\u00e9tend \u00e9galement aux noyaux non dopaminergiques du cerveau et entra\u00eene des troubles fonctionnels de ces derniers (Aper\u00e7u 1).<\/strong>\u00a0<\/p>\n\n\n

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L\u00e9vodopa: pas d\u2019effet modificateur de la maladie<\/h3>\n\n\n\n

Une \u00e9tude n\u00e9erlandaise de 2019 a confirm\u00e9 que la l\u00e9vodopa n\u2019est ni neurotoxique ni neuroprotectrice [8]. Dans le cadre d\u2019un plan d\u2019\u00e9tude \u00e0 d\u00e9but diff\u00e9r\u00e9, un groupe est trait\u00e9 imm\u00e9diatement et un autre de mani\u00e8re diff\u00e9r\u00e9e avec une substance dont il est suppos\u00e9 qu\u2019elle pourrait avoir un effet modificateur de la maladie. Si le traitement avait effectivement un effet modificateur de la maladie, les courbes indiquant l\u2019\u00e9volution de la maladie auraient d\u00fb \u00e9voluer parall\u00e8lement apr\u00e8s l\u2019utilisation diff\u00e9r\u00e9e. Au lieu de cela, les courbes ont converg\u00e9: il y avait un effet symptomatique \u2013 les patients sous l\u00e9vodopa dans l\u2019\u00e9tude d\u00e9crite avaient une maladie moins s\u00e9v\u00e8re sur l\u2019\u00e9chelle UPDRS (Fig. 2A).<\/strong> Le groupe ayant re\u00e7u de la l\u00e9vodopa en diff\u00e9r\u00e9 a pr\u00e9sent\u00e9 le m\u00eame effet, mais plus tard, et \u00e0 la fin, tous les patients \u00e9taient au m\u00eame niveau. Cela s\u2019est \u00e9galement exprim\u00e9 en termes de qualit\u00e9 de vie (Fig. 2B) <\/strong>\u2013 le d\u00e9calage dans le temps a eu pour cons\u00e9quence que les patients de ce groupe ont eu une moins bonne qualit\u00e9 de vie pendant une plus longue p\u00e9riode. En termes de qualit\u00e9 de vie et de r\u00e9duction des sympt\u00f4mes, il n\u2019y a donc aucune raison de priver les patients de L-dopa. C\u2019est la substance la plus puissante et c\u2019est celle qui apporte la meilleure qualit\u00e9 de vie dans les stades pr\u00e9coces. L\u2019utilisation retard\u00e9e ne pr\u00e9sente aucun avantage en termes d\u2019efficacit\u00e9 de la substance. <\/p>\n\n\n\n

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En ce qui concerne les complications \u00e0 long terme, une \u00e9tude a \u00e9t\u00e9 men\u00e9e sur une p\u00e9riode de suivi allant jusqu\u2019\u00e0 14 ans afin de d\u00e9terminer si l\u2019initiation du traitement avec un agoniste dopaminergique pr\u00e9sentait un avantage \u00e0 long terme par rapport \u00e0 la l\u00e9vodopa seule ou \u00e0 la s\u00e9l\u00e9giline [9]. La bromocriptine a certes montr\u00e9 un petit avantage pendant une courte p\u00e9riode, mais celui-ci a rapidement disparu. Par la suite, l\u2019agoniste dopaminergique n\u2019a pr\u00e9sent\u00e9 aucun avantage d\u2019efficacit\u00e9 par rapport \u00e0 la l\u00e9vodopa dans le cadre d\u2019un traitement \u00e0 long terme. La plupart des patients requi\u00e8rent de toute fa\u00e7on de la l\u00e9vodopa en compl\u00e9ment au bout de quelques ann\u00e9es au cours d\u2019un traitement de longue dur\u00e9e. De m\u00eame, aucune diff\u00e9rence n\u2019a \u00e9t\u00e9 constat\u00e9e au niveau de l\u2019apparition de fluctuations d\u2019efficacit\u00e9 (avant tout dyskin\u00e9sies).<\/p>\n\n\n\n

Privation de qualit\u00e9 de vie<\/h3>\n\n\n\n

Des chercheurs italiens, en collaboration avec des coll\u00e8gues ghan\u00e9ens, ont appari\u00e9 des cas de maladie de Parkinson en Italie et dans ce pays africain, en partant du principe qu\u2019en Europe, dans un syst\u00e8me de sant\u00e9 bien d\u00e9velopp\u00e9, l\u2019initiation d\u2019un traitement n\u2019est pas retard\u00e9e, alors qu\u2019au Ghana, cela n\u2019est pas garanti [10]. Au Ghana, les patients atteints de la maladie de Parkinson ne peuvent pas \u00eatre diagnostiqu\u00e9s facilement et le traitement ne peut \u00eatre mis en place que tardivement en raison du manque de neurologues et de moyens financiers.<\/p>\n\n\n\n

En se basant sur le d\u00e9but pr\u00e9sum\u00e9 de la maladie, les chercheurs ont compar\u00e9 la dur\u00e9e pendant laquelle les patients sont rest\u00e9s non diagnostiqu\u00e9s, \u00e0 partir de quand ils ont ensuite \u00e9t\u00e9 trait\u00e9s par l\u00e9vodopa en Italie et au Ghana, et \u00e0 partir de quand des complications secondaires telles que le wearing-off ou les dyskin\u00e9sies sont apparues. Les patients italiens ont \u00e9t\u00e9 diagnostiqu\u00e9s en moyenne 3,5 ans apr\u00e8s le d\u00e9but des sympt\u00f4mes et ont ensuite re\u00e7u de la L-dopa. Des wearing-offs sont survenus apr\u00e8s environ 5,5 ans. Les patients ghan\u00e9ens, en revanche, sont rest\u00e9s tr\u00e8s longtemps non diagnostiqu\u00e9s, suite \u00e0 quoi ils ont \u00e9t\u00e9 diagnostiqu\u00e9s mais n\u2019ont pas re\u00e7u de m\u00e9dicaments (obligation de faire des \u00e9conomies) jusqu\u2019\u00e0 ce que leur \u00e9tat se d\u00e9t\u00e9riore. La l\u00e9vodopa leur a \u00e9t\u00e9 administr\u00e9e apr\u00e8s 5,9 ans en moyenne, mais un wearing-off et des dyskin\u00e9sies sont apparus apr\u00e8s quelques mois seulement. Cette \u00e9conomie n\u2019a donc eu pour effet que de raccourcir la p\u00e9riode de lune de miel et de priver les patients d\u2019une p\u00e9riode de bonne qualit\u00e9 de vie.<\/p>\n\n\n\n

Les r\u00e9sultats de cette \u00e9tude ont notamment confort\u00e9 l\u2019hypoth\u00e8se selon laquelle en particulier le degr\u00e9 de neurod\u00e9g\u00e9n\u00e9rescence dans le striatum est d\u00e9cisif pour d\u00e9terminer quand les fluctuations et les dyskin\u00e9sies apparaissent dans le cadre d\u2019un traitement par L-dopa.  <\/p>\n\n\n\n

Contrer les complications motrices<\/h3>\n\n\n\n

Les fluctuations motrices (FM) sont associ\u00e9es \u00e0 une moins bonne qualit\u00e9 de vie [11]. Comme d\u00e9j\u00e0 expliqu\u00e9, elles sont dues en particulier \u00e0 l\u2019effet pulsatile de la l\u00e9vodopa et \u00e0 son dosage trop \u00e9lev\u00e9. Pour y rem\u00e9dier, il est recommand\u00e9 de choisir la dose de L-dopa la plus faible possible avec une dur\u00e9e d\u2019action la plus longue possible (stimulation dopaminergique continue, SDC) [12]. Une option pour r\u00e9duire les FM consiste \u00e0 utiliser des substances entra\u00eenant une stimulation prolong\u00e9e des r\u00e9cepteurs de la dopamine en compl\u00e9ment de la L-dopa [13]. Il existe cependant un risque d\u2019effets ind\u00e9sirables, avec un b\u00e9n\u00e9fice global sur les troubles moteurs plus faible qu\u2019avec la L-dopa.<\/p>\n\n\n\n

Le probl\u00e8me avec la s\u00e9cr\u00e9tion de dopamine: en cas de maladie de Parkinson avanc\u00e9e, la capacit\u00e9 de stockage de la dopamine est \u00e9puis\u00e9e, les pics et les creux des concentrations plasmatiques de L-dopa entra\u00eenent plus rapidement des dyskin\u00e9sies et des temps off en raison du manque de v\u00e9sicules dopaminergiques. Pour les praticiens, cela signifie qu\u2019il ne faut pas augmenter la dose de l\u00e9vodopa, car cela augmente \u00e9galement le risque de dyskin\u00e9sies, et qu\u2019il faut \u00e9galement \u00e9viter d\u2019augmenter la fr\u00e9quence d\u2019administration de la L-dopa, car cela ne change rien au probl\u00e8me des pics de concentration plasmatique sans adaptation de la dose de l\u00e9vodopa (r\u00e9duction), avec en plus une influence croissante des repas sur la concentration de l\u00e9vodopa.<\/p>\n\n\n\n

La premi\u00e8re fluctuation motrice qui se manifeste au cours de la maladie est souvent ce que l\u2019on appelle le \u00abearly-morning off\u00bb, dans lequel l\u2019efficacit\u00e9 du traitement ne suffit plus dans la deuxi\u00e8me moiti\u00e9 de la nuit ou le matin [14]. La raison en est la diminution de la s\u00e9cr\u00e9tion endog\u00e8ne de dopamine (env. 40%) pendant la nuit en raison du rythme circadien [15]. Au fur et \u00e0 mesure de l\u2019\u00e9volution de la maladie, le wearing-off se produit \u00e9galement pendant la journ\u00e9e, ce qui s\u2019explique par la courte demi-vie de la l\u00e9vodopa et le d\u00e9clin de la capacit\u00e9 de stockage des neurones pr\u00e9synaptiques [16]. Le d\u00e9but d\u2019action retard\u00e9 de la l\u00e9vodopa (delayed-on) r\u00e9sulte d\u2019une vidange gastrique retard\u00e9e et d\u2019une absorption intestinale limit\u00e9e de la l\u00e9vodopa. Le temps off se compose donc du wearing-off et du delayed-on, ce dernier pouvant \u00eatre nettement pr\u00e9dominant [6].<\/p>\n\n\n\n

Inhibiteurs de la DDC, de la COMT et de la MAO-B<\/h3>\n\n\n\n

Afin d\u2019optimiser le m\u00e9canisme d\u2019action de la l\u00e9vodopa, plusieurs principes actifs puissants compl\u00e9mentaires sont aujourd\u2019hui disponibles: inhibiteurs de la dopa-d\u00e9carboxylase (inhibiteurs de la DDC, carbidopa, bens\u00e9razide), inhibiteurs de la cat\u00e9chol-O-m\u00e9thyltransf\u00e9rase (inhibiteurs de la COMT, tolcapone, entacapone, opicapone) et inhibiteurs de la monoamine oxydase B (inhibiteurs de la MAO-B, s\u00e9l\u00e9giline (non disponible en Suisse), rasagiline, safinamide) [17]. Une double inhibition, avec l\u2019ajout d\u2019un inhibiteur de la DDC et d\u2019un inhibiteur de la COMT \u00e0 la l\u00e9vodopa, peut permettre une r\u00e9duction de 30\u201350% de la variabilit\u00e9 plasmatique [18]. Un effet suppl\u00e9mentaire bienvenu de la double inhibition est en outre la possibilit\u00e9 de r\u00e9duire la dose de L-dopa, ce qui est associ\u00e9 \u00e0 une diminution du risque de FM. <\/p>\n\n\n\n

Les objectifs th\u00e9rapeutiques primaires dans la prise en charge des FM incluent une bonne mobilit\u00e9 constante, une absence maximale de sympt\u00f4mes moteurs et non moteurs, ainsi que le maintien de l\u2019autonomie. Parmi les options d\u2019adaptation th\u00e9rapeutique possibles en cas de wearing-off figurent:  <\/p>\n\n\n\n