{"id":354930,"date":"2023-05-02T00:00:00","date_gmt":"2023-05-01T22:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/?p=354930"},"modified":"2023-05-03T10:22:18","modified_gmt":"2023-05-03T08:22:18","slug":"ptx3-contribue-aux-complications-cardiaques-induites-par-le-trastuzumab","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/ptx3-contribue-aux-complications-cardiaques-induites-par-le-trastuzumab\/","title":{"rendered":"PTX3 contribue aux complications cardiaques induites par le trastuzumab"},"content":{"rendered":"\n

Le trastuzumab, premier anticorps monoclonal humanis\u00e9 ciblant le r\u00e9cepteur 2 du facteur de croissance \u00e9pidermique humain (ERBB2\/HER2), est actuellement utilis\u00e9 comme traitement de premi\u00e8re ligne des tumeurs HER2(+). Cependant, le trastuzumab augmente le risque de complications cardiaques sans affecter la structure du myocarde, ce qui sugg\u00e8re un autre m\u00e9canisme de cardiotoxicit\u00e9.<\/strong><\/p>\n\n\n\n

Le trastuzumab, un anticorps monoclonal humanis\u00e9 tr\u00e8s r\u00e9pandu qui cible le r\u00e9cepteur 2 du facteur de croissance \u00e9pidermique humain (HER2), pr\u00e9sente des effets th\u00e9rapeutiques en clinique contre les cancers surexprimant HER2. Cependant, le trastuzumab est \u00e9troitement associ\u00e9 au risque de complications cardiovasculaires. Au total, 2 \u00e0 16% des patients trait\u00e9s par trastuzumab pr\u00e9sentent une diminution de la fraction d’\u00e9jection du ventricule gauche et 1 \u00e0 4% des patients finissent par d\u00e9velopper une insuffisance cardiaque symptomatique [2\u20134], ce qui limite fortement la s\u00e9curit\u00e9 d’utilisation du trastuzumab dans la pratique clinique. De plus, aucune l\u00e9sion myocardique significative n’a \u00e9t\u00e9 observ\u00e9e dans des \u00e9chantillons de biopsie endomyocardique de patients pr\u00e9sentant une cardiotoxicit\u00e9 au trastuzumab [5], ce qui sugg\u00e8re un m\u00e9canisme cardiotoxique compliqu\u00e9.<\/p>\n\n

HER2 joue un r\u00f4le cl\u00e9 dans le d\u00e9veloppement et le fonctionnement du c\u0153ur<\/h3>\n\n

L’inhibition de la signalisation HER2 entra\u00eene des dommages aux cardiomyocytes au cours du vieillissement et en cas de surcharge de stress, ce qui se traduit par une diminution du taux de survie des cardiomyocytes. Cela sugg\u00e8re que HER2 est crucial pour la survie des cardiomyocytes et la fonction cardiaque. Cependant, aucune modification significative de la mort mitochondriale ou cardiomyocytaire n’a \u00e9t\u00e9 observ\u00e9e chez les souris adultes pr\u00e9sentant un d\u00e9ficit ventriculaire en HER2 [7]. En effet, l’expression totale de HER2 dans les c\u0153urs de souris diminue avec l’\u00e2ge [8], l’expression et la fonction de HER2 dans diff\u00e9rents types de cellules au sein du c\u0153ur adulte n’ont pas \u00e9t\u00e9 d\u00e9montr\u00e9es.<\/p>\n\n

Des \u00e9tudes cliniques ont montr\u00e9 que les patients souffrant de maladies vasculaires pr\u00e9existantes sont plus susceptibles de d\u00e9velopper des complications cardiovasculaires induites par le trastuzumab [2,9], ce qui sugg\u00e8re que le syst\u00e8me vasculaire pourrait contribuer \u00e0 la cardiotoxicit\u00e9 li\u00e9e au trastuzumab. Les cellules endoth\u00e9liales vasculaires (VEC) sont un facteur important dans le maintien de la fonction contractile des cardiomyocytes. Ils lib\u00e8rent des mol\u00e9cules de signalisation qui r\u00e9gulent la r\u00e9ponse systolique des cardiomyocytes [10,11]. Par cons\u00e9quent, l’inhibition de HER2 dans les CVE pourrait \u00eatre l’une des causes des dysfonctionnements cardiaques induits par le trastuzumab. N\u00e9anmoins, l’expression et la fonction de HER2 dans les CVE provenant de c\u0153urs adultes restent inconnues.<\/p>\n\n

Or, une \u00e9tude r\u00e9cente a montr\u00e9 que l’expression de HER2 \u00e9tait plus \u00e9lev\u00e9e dans les CVE adultes que dans les cardiomyocytes, et a identifi\u00e9 les CVE comme les principales cellules cibles du trastuzumab. Il s’est av\u00e9r\u00e9 que la pentraxine 3 (PTX3) des VEC r\u00e9duisait la contractilit\u00e9 des cardiomyocytes en inhibant la signalisation calcique. En outre, il a \u00e9t\u00e9 d\u00e9montr\u00e9 que STAT3 agit comme facteur de transcription de PTX3 et que l’axe de signalisation EGFR-STAT3 dans VEC augmente la transcription et la lib\u00e9ration de PTX3. Il a \u00e9galement \u00e9t\u00e9 constat\u00e9 que le lapatinib, un double inhibiteur de l’EGFR et du HER2, annule la diminution de la fonction du VG induite par le trastuzumab, ce qui sugg\u00e8re une strat\u00e9gie de protection contre la cardiomyopathie induite par le trastuzumab et justifie l’utilisation combin\u00e9e du lapatinib et du trastuzumab dans le traitement du cancer [1].<\/p>\n\n

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\"\"<\/a><\/figure>\n\n

Les CVE m\u00e9diatisent la cardiotoxicit\u00e9 induite par le trastuzumab<\/h3>\n\n

Afin d’identifier le m\u00e9canisme cardiotoxique du trastuzumab, l’effet direct du trastuzumab sur les cardiomyocytes a d’abord \u00e9t\u00e9 \u00e9tudi\u00e9. Les r\u00e9sultats ont montr\u00e9 que le trastuzumab ne r\u00e9duisait pas le taux de survie des cardiomyocytes. Un mod\u00e8le de d\u00e9tection de la force contractile des cellules a \u00e9t\u00e9 cr\u00e9\u00e9, sur la base de la litt\u00e9rature [13] et en utilisant la digoxine, qui peut favoriser la contraction cellulaire et r\u00e9duire la surface planaire. Il s’est av\u00e9r\u00e9 que la surface planaire des cellules \u00e9tait r\u00e9duite apr\u00e8s l’administration de digoxine, tant dans le groupe t\u00e9moin que dans le groupe trastuzumab, ce qui indique que le trastuzumab n’a pas d’effets nocifs directs sur la contraction des cardiomyocytes. En outre, le mod\u00e8le iPSC-CM humain a \u00e9t\u00e9 utilis\u00e9 et les iPSC-CM ont \u00e9t\u00e9 trait\u00e9s avec du trastuzumab ou de l’adriamycine (ADR), un m\u00e9dicament anticanc\u00e9reux qui peut r\u00e9duire la survie et la contractilit\u00e9 des cardiomyocytes, afin de cr\u00e9er un groupe t\u00e9moin positif. Apr\u00e8s six heures de traitement ADR, le taux de survie des cellules a consid\u00e9rablement diminu\u00e9. Contrairement \u00e0 l’ADR, le trastuzumab n’a pas r\u00e9duit de mani\u00e8re significative le taux de survie des cellules. Les observations indiquent que l’amplitude de la contraction spontan\u00e9e et la fr\u00e9quence des battements n’ont pas \u00e9t\u00e9 affect\u00e9es par le traitement au trastuzumab, mais ont \u00e9t\u00e9 r\u00e9duites par le traitement ADR. <\/p>\n\n

Pour confirmer l’effet du trastuzumab sur le c\u0153ur, un mod\u00e8le de rat avec anticorps anti-HER2\/neu (homologue de HER2 chez le rat) a \u00e9t\u00e9 cr\u00e9\u00e9. L’anticorps anti-HER2\/neu et le trastuzumab pr\u00e9sentent une similitude structurelle dans la troisi\u00e8me r\u00e9gion d\u00e9terminant la compl\u00e9mentarit\u00e9 et ont le m\u00eame \u00e9pitope antig\u00e9nique sur leurs mol\u00e9cules cibles [14]. La coloration \u00e0 l’h\u00e9matoxyline et \u00e0 l’\u00e9osine (H&E) n’a r\u00e9v\u00e9l\u00e9 aucune l\u00e9sion cardiaque apparente dans les c\u0153urs des rats trait\u00e9s avec des anticorps anti-HER2\/neu. Une augmentation du d\u00e9p\u00f4t de collag\u00e8ne a \u00e9t\u00e9 observ\u00e9e dans les sections cardiaques de rats trait\u00e9s avec des anticorps anti-HER2\/neu. La coloration \u00e0 l’agglutinine de germe de bl\u00e9 (WGA) a montr\u00e9 une l\u00e9g\u00e8re augmentation de la taille des cardiomyocytes dans les c\u0153urs des rats trait\u00e9s avec des anticorps anti-HER2\/neu, ce qui indique une l\u00e9g\u00e8re hypertrophie cardiaque. Ces r\u00e9sultats concordent avec les constatations cliniques selon lesquelles le trastuzumab provoque un dysfonctionnement cardiaque chez les patients sans qu’il soit possible d’observer des modifications structurelles significatives du c\u0153ur ou des dommages aux cellules du muscle cardiaque sur la base des r\u00e9sultats de la biopsie [5].<\/p>\n\n

Un test d’immunofluorescence a \u00e9galement \u00e9t\u00e9 r\u00e9alis\u00e9 sur des c\u0153urs de souris adultes et d’embryons de souris. Il s’est av\u00e9r\u00e9 que la concentration de la prot\u00e9ine HER2 \u00e9tait drastiquement r\u00e9duite dans les cardiomyocytes des c\u0153urs adultes. Cependant, les CVE dans les capillaires des c\u0153urs de souris adultes pr\u00e9sentaient toujours une expression consid\u00e9rable de HER2. Les HUVEC ont ensuite \u00e9t\u00e9 trait\u00e9es pendant 24 heures soit avec de l’eau st\u00e9rilis\u00e9e (milieu t\u00e9moin solvant), soit avec du trastuzumab, et les surnageants ont \u00e9t\u00e9 collect\u00e9s sous forme de milieu conditionn\u00e9 (milieu t\u00e9moin, milieu Ctrl ou milieu trastuzumab, milieu Tra). Le Tra-Medium n’a eu que peu d’effet sur le taux de survie des cellules CCC-HEH-2, mais a inhib\u00e9 la contraction des cellules CCC-HEH-2. Comme pr\u00e9vu, Tra-Medium n’a pas r\u00e9duit le taux de survie des iPSC-CM, mais a inhib\u00e9 de mani\u00e8re significative l’amplitude de contraction et la fr\u00e9quence de frappe des iPSC-CM. Aucune modification significative du potentiel de membrane mitochondriale ou des concentrations prot\u00e9iques des complexes de la cha\u00eene respiratoire mitochondriale n’a \u00e9t\u00e9 observ\u00e9e dans les cardiomyocytes apr\u00e8s 24 heures de traitement avec Tra-Medium. Tra-Medium a augment\u00e9 les niveaux d’ARNm de NPPA, NPPB (peptide natriur\u00e9tique TYP A\/B) et MYH7 (myosine, peptide lourd 7, \u03b2 myocardique) et a diminu\u00e9 les niveaux d’ARNm de MYH6 (myosine, peptide lourd 6, \u03b1 myocardique) dans les cellules CCC-HEH-2, ce qui indique un remodelage cardiaque pathologique. <\/p>\n\n

Le PTX3 lib\u00e9r\u00e9 par les VEC favorise le dysfonctionnement cardiaque induit par le trastuzumab<\/h3>\n\n

Afin d’identifier les facteurs cl\u00e9s des VEC qui inhibent la contractilit\u00e9 des cardiomyocytes, les substances ont \u00e9t\u00e9 analys\u00e9es par LC-MS\/MS dans le milieu des HUVEC trait\u00e9es au trastuzumab. Au total, cent quarante prot\u00e9ines ont \u00e9t\u00e9 identifi\u00e9es. PTX3, l’une des prot\u00e9ines, peut \u00eatre lib\u00e9r\u00e9e par les CVE et jouer un r\u00f4le cl\u00e9 dans le dysfonctionnement endoth\u00e9lial et les l\u00e9sions des cardiomyocytes. Il est apparu que le traitement par trastuzumab entra\u00eenait une augmentation des concentrations de PTX3 dans le milieu en fonction du temps et de la dose, ce qui indique la lib\u00e9ration de PTX3 par les HUVEC. En outre, il a \u00e9t\u00e9 constat\u00e9 que les CCC-HEH-2, les cellules vasculaires lisses de l’aorte humaine et les macrophages primaires induits \u00e0 partir de monocytes humains du sang p\u00e9riph\u00e9rique ne pouvaient pas lib\u00e9rer de PTX3 lors du traitement au trastuzumab, ce qui confirme que l’augmentation du PTX3 s\u00e9cr\u00e9t\u00e9 provient des CVE et non d’autres types de cellules. Les r\u00e9sultats ELISA ont montr\u00e9 que les patients pr\u00e9sentant des complications cardiaques telles qu’une fonction systolique du c\u0153ur gauche limit\u00e9e, une fonction diastolique du c\u0153ur gauche limit\u00e9e, une r\u00e9gurgitation tricuspide, une r\u00e9gurgitation mitrale ou une tachycardie pr\u00e9sentaient des taux plasmatiques de PTX3 plus \u00e9lev\u00e9s que les patients ne pr\u00e9sentant pas de complications cardiaques. <\/p>\n\n

Un anticorps neutralisant PTX3 a \u00e9t\u00e9 utilis\u00e9 pour bloquer la fonction PTX3. La neutralisation du PTX3 a permis d’inverser l’alt\u00e9ration de la contractilit\u00e9 des cardiomyocytes caus\u00e9e par le Tra-Medium dans le mod\u00e8le digoxine. En outre, l’anticorps neutralisant PTX3 a suffi \u00e0 inhiber la diminution de l’amplitude de contraction et de la fr\u00e9quence des battements des CM iPSC, sans affecter le taux de survie. La lib\u00e9ration de PTX3 provoqu\u00e9e par le trastuzumab a \u00e9t\u00e9 consid\u00e9rablement r\u00e9duite dans les HUVEC (PTX3 KO). Le milieu contenant du trastuzumab issu des HUVEC (PTX3 KO) n’a pas inhib\u00e9 la contractilit\u00e9 des cardiomyocytes dans le mod\u00e8le digoxine ni r\u00e9duit l’amplitude de contraction ou la fr\u00e9quence de battement des CM iPSC.<\/p>\n\n

Il s’est av\u00e9r\u00e9 que le taux de survie des cellules CCC-HEH-2 restait inchang\u00e9 lors du traitement avec la prot\u00e9ine PTX3 recombinante. Une r\u00e9duction de la contractilit\u00e9 stimul\u00e9e par la digoxine a \u00e9t\u00e9 observ\u00e9e, en particulier dans les cellules CCC-HEH-2 trait\u00e9es par PTX3. En outre, 40 ng\/mL de PTX3 a entra\u00een\u00e9 une diminution significative de l’amplitude des contractions, mais cela n’a pas permis de r\u00e9duire le taux de survie ou la fr\u00e9quence des battements des CM iPSC. Un traitement de 14 jours de souris ICR avec 20 ou 100 ng de prot\u00e9ine PTX3 recombinante de souris a montr\u00e9 une diminution de la fraction d’\u00e9jection et un raccourcissement fractionnel chez les souris trait\u00e9es avec PTX3, ce qui indique un dysfonctionnement cardiaque chez les souris trait\u00e9es avec PTX3. Les r\u00e9sultats de la coloration H&E n’ont pas r\u00e9v\u00e9l\u00e9 de l\u00e9sions cardiaques apparentes dans les c\u0153urs trait\u00e9s par PTX3. Cependant, quelques d\u00e9p\u00f4ts de collag\u00e8ne ont \u00e9t\u00e9 observ\u00e9s dans des coupes cardiaques de souris inject\u00e9es de PTX3. De plus, la coloration WGA a montr\u00e9 une l\u00e9g\u00e8re augmentation de la taille des cardiomyocytes dans les c\u0153urs de souris inject\u00e9es de PTX3. Cependant, l’injection de PTX3 n’a eu que peu d’effets sur le rapport poids cardiaque\/poids corporel ou sur la fr\u00e9quence cardiaque. En outre, il a \u00e9t\u00e9 constat\u00e9 que le PTX3 n’augmentait pas les taux s\u00e9riques de cr\u00e9atine kinase (CK-MB), d’ALT ou d’AST, qui sont des marqueurs biochimiques de l\u00e9sions cardiaques ou h\u00e9patiques. Ces r\u00e9sultats sugg\u00e8rent que le PTX3 est suffisant pour provoquer directement un dysfonctionnement cardiaque sans endommager la structure cardiaque. Il a \u00e9t\u00e9 rapport\u00e9 que PTX3 peut d\u00e9clencher un dysfonctionnement endoth\u00e9lial [15], et que le trastuzumab n’a eu presque aucun effet sur la prolif\u00e9ration et la migration, mais peu d’effets sur la survie des HUVEC. <\/p>\n\n

PTX3 provoque une signalisation anormale du calcium dans les cardiomyocytes<\/h3>\n\n

L’expression de 26 g\u00e8nes dans les c\u0153urs des souris trait\u00e9es au PTX3 \u00e9tait significativement r\u00e9gul\u00e9e \u00e0 la hausse (\u22652 ou \u22640,5 fois, taux de fausse d\u00e9tection \u22640,05) par rapport aux souris t\u00e9moins, tandis que l’expression de 36 g\u00e8nes \u00e9tait r\u00e9gul\u00e9e \u00e0 la baisse. Une analyse de la voie des g\u00e8nes et de l’ontologie des processus biologiques a montr\u00e9 un enrichissement des g\u00e8nes dans les processus li\u00e9s \u00e0 la r\u00e9ponse \u00e0 l’hypoxie, \u00e0 la r\u00e9gulation de l’activit\u00e9 des canaux calciques \u00e0 forte d\u00e9pendance vis-\u00e0-vis du voltage et \u00e0 l’angiogen\u00e8se. L’analyse de l’enrichissement des ensembles de g\u00e8nes a \u00e9galement confirm\u00e9 que les voies de signalisation \u00e9troitement li\u00e9es \u00e0 la fonction cardiaque, y compris la voie de signalisation du calcium, l’activit\u00e9 r\u00e9gulatrice des canaux calciques, l’AMPc et la r\u00e9absorption du calcium r\u00e9gul\u00e9e par des facteurs endocriniens et autres, \u00e9taient plus enrichies dans les c\u0153urs trait\u00e9s par le v\u00e9hicule. La cytom\u00e9trie de flux avec le colorant calcique Fluo-4 AM a r\u00e9v\u00e9l\u00e9 que le Tra-Medium et la prot\u00e9ine PTX3 recombinante entra\u00eenaient une diminution du taux de calcium intracellulaire dans les cellules CCC-HEH-2. En outre, la d\u00e9l\u00e9tion du g\u00e8ne PTX3 dans les HUVEC a annul\u00e9 la baisse du calcium intracellulaire dans les cellules CCC-HEH-2 provoqu\u00e9e par le milieu contenant du trastuzumab.<\/p>\n\n

L’analyse de l’enrichissement des voies de Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes<\/em> (KEGG) et la carte de chaleur qui en r\u00e9sulte ont montr\u00e9 l’enrichissement des voies li\u00e9es \u00e0 l’infection par l’agent pathog\u00e8ne et \u00e0 la r\u00e9ponse immunitaire. Cela indique une activation de la r\u00e9ponse inflammatoire dans les c\u0153urs trait\u00e9s au PTX3. Compte tenu du fait que PTX3 favorise la r\u00e9ponse inflammatoire en partie par la signalisation STAT3 [16] et que STAT3 joue un r\u00f4le cl\u00e9 dans la r\u00e9gulation de la signalisation du calcium cardiaque [17,18], l’activation de la signalisation STAT3 par PTX3 a \u00e9t\u00e9 d\u00e9montr\u00e9e. Tra-Medium a augment\u00e9 la phosphorylation de STAT3 (Y705) dans les cellules CCC-HEH-2 d’une mani\u00e8re d\u00e9pendante du temps et de la dose. De plus, le traitement par PTX3 a augment\u00e9 l’expression de p-STAT3 (Y705) dans les c\u0153urs. De mani\u00e8re remarquable, le trastuzumab a eu un faible effet direct sur la phosphorylation de STAT3 (Y705) dans les cellules CCC-HEH-2. <\/p>\n\n

L’activation de la voie de signalisation EGFR a entra\u00een\u00e9 la lib\u00e9ration de PTX3 par les VECs<\/h3>\n\n

Les r\u00e9sultats du Western Blot ont montr\u00e9 que la brefeldine A (BFA) inhibait l’augmentation du taux extracellulaire de PTX3 provoqu\u00e9e par le trastuzumab et entra\u00eenait une accumulation intracellulaire de la prot\u00e9ine PTX3. De mani\u00e8re remarquable, la 3-m\u00e9thylad\u00e9nine (3-MA), un inhibiteur de l’autophagie, n’a eu aucun effet sur la concentration de PTX3. Dans la voie de s\u00e9cr\u00e9tion conventionnelle, les peptides de signalisation situ\u00e9s aux extr\u00e9mit\u00e9s N-terminales des prot\u00e9ines s\u00e9cr\u00e9t\u00e9es sont essentiels pour la s\u00e9cr\u00e9tion [19]. Par cons\u00e9quent, les peptides de signal de PTX3 ont \u00e9t\u00e9 pr\u00e9dits en utilisant le serveur SignalP 5.0. Pour confirmer ce peptide signal, un plasmide PTX3 complet et un plasmide PTX3 tronqu\u00e9 (\u0394 2-16) ont \u00e9t\u00e9 construits et la lib\u00e9ration de PTX3 \u00e0 partir des HUVEC (PTX3-KO) a \u00e9t\u00e9 \u00e9tudi\u00e9e. La troncature des acides amin\u00e9s 2-16 a emp\u00each\u00e9 la lib\u00e9ration de PTX3 induite par le trastuzumab, ce qui sugg\u00e8re que ce peptide est le peptide signal dans PTX3 n\u00e9cessaire \u00e0 sa lib\u00e9ration des CVE [4,5]. L’activation de la voie de signalisation EGFR a entra\u00een\u00e9 la lib\u00e9ration de PTX3 par les VEC.<\/p>\n\n

L’augmentation de la transcription des prot\u00e9ines s\u00e9cr\u00e9toires a favoris\u00e9 leur lib\u00e9ration dans l’espace extracellulaire. Comme pr\u00e9vu, 75, 150 et 300 \u03bcg\/mL de trastuzumab ont augment\u00e9 le taux d’ARNm de PTX3. Compar\u00e9 au siRNA non cibl\u00e9 (NC), le siRNA HER2 a augment\u00e9 le niveau d’ARNm de PTX3. En particulier, le siRNA HER2 a d\u00e9clench\u00e9 la lib\u00e9ration de PTX3 dans le milieu extracellulaire. L’inhibition de HER2 induit une activation compensatoire de la voie de signalisation EGFR [20], et la surexpression\/activation de EGFR favorise les maladies et l\u00e9sions cardiovasculaires, y compris l’hypertrophie cardiaque, la fibrose, le dysfonctionnement endoth\u00e9lial et l’ath\u00e9rog\u00e9n\u00e8se [21,22]. <\/p>\n\n

Il s’est av\u00e9r\u00e9 que le traitement par trastuzumab ou la mise sous silence du g\u00e8ne HER2 favorisait la phosphorylation de la tyrosine (Y) 1068 de l’EGFR dans les HUVEC. Les tests d’immunofluorescence et d’immunohistochimie ont confirm\u00e9 la phosphorylation accrue de l’EGFR dans les HUVEC et les VEC des c\u0153urs, respectivement. Ces donn\u00e9es indiquent une activation de l’EGFR par l’inhibition de HER2 m\u00e9di\u00e9e par le trastuzumab dans les VEC. EGF, le ligand de l’EGFR, a augment\u00e9 la quantit\u00e9 de transcription de PTX3 et a favoris\u00e9 la s\u00e9cr\u00e9tion de PTX3, accompagn\u00e9e d’une augmentation de la phosphorylation de l’EGFR. Un plasmide EGFR actif a \u00e9t\u00e9 construit en transformant la tyrosine 1068 en acide aspartique. (D) ou acide glutamique (E) mut\u00e9s, appel\u00e9s Y1068D ou Y1068E, pour mimer la phosphorylation de la tyrosine. La surexpression du plasmide Y1068D ou Y1068E a entra\u00een\u00e9 une augmentation significative de la concentration d’ARNm et de la concentration intracellulaire et s\u00e9cr\u00e9t\u00e9e de prot\u00e9ines PTX3. <\/p>\n\n

En revanche, des lentivirus contenant des shRNA ont \u00e9t\u00e9 utilis\u00e9s pour supprimer l’expression de l’EGFR dans les HUVEC. Le blocage de l’EGFR a invers\u00e9 l’augmentation de la transcription et de la concentration de prot\u00e9ines s\u00e9cr\u00e9t\u00e9es par PTX3 provoqu\u00e9e par le trastuzumab. Les inhibiteurs de l’EGFR Gefitinib et AZD3759, ainsi que les inhibiteurs doubles de l’EGFR\/HER2 Lapatinib, Neratinib et Pyrotinib ont \u00e9galement directement r\u00e9duit la concentration d’ARNm de PTX3 dans les HUVEC. De plus, le gefitinib, l’AZD3759 et le lapatinib ont bloqu\u00e9 les effets du trastuzumab sur la transcription et la lib\u00e9ration de PTX3. <\/p>\n\n

La voie de signalisation EGFR m\u00e9diatise la transcription et la lib\u00e9ration de PTX3 par STAT3<\/h3>\n\n

La voie de signalisation de l’EGFR, dans laquelle plusieurs effecteurs classiques en aval, dont STAT3, AKT, IkB\u03b1, ERK et JNK1\/2, r\u00e9gulent la transduction du signal r\u00e9sultant de l’activation de l’EGFR, est l’une des voies de signalisation les plus minutieusement \u00e9tudi\u00e9es. Parmi les prot\u00e9ines test\u00e9es, seule la concentration de STAT3 phosphoryl\u00e9e (Y705) a augment\u00e9 avec le trastuzumab. La phosphorylation de STAT3 sur Y705 favorise la translocation de STAT3 du cytoplasme vers le noyau, o\u00f9 STAT3, en tant que facteur de transcription, r\u00e9gule la transcription de g\u00e8nes cibles [23]. <\/p>\n\n

Les tests d’immunofluorescence et les analyses de fractionnement subcellulaire ont montr\u00e9 que le trastuzumab favorisait la localisation nucl\u00e9aire de STAT3, ce qui sugg\u00e8re que le trastuzumab favorise la localisation nucl\u00e9aire de STAT3 dans les HUVEC, ce qui a \u00e9t\u00e9 encore confirm\u00e9 par des tests immunohistochimiques sur des coupes de c\u0153ur trait\u00e9es au trastuzumab. La surexpression du plasmide STAT3 a entra\u00een\u00e9 une augmentation de l’ARNm et du contenu prot\u00e9ique s\u00e9cr\u00e9t\u00e9 de PTX3 dans les HUVEC. En outre, l’augmentation de la concentration en ARNm et en prot\u00e9ines s\u00e9cr\u00e9t\u00e9es de PTX3 provoqu\u00e9e par le trastuzumab a \u00e9t\u00e9 annul\u00e9e par l’\u00e9limination de STAT3. Le dosage de la lucif\u00e9rase a montr\u00e9 que l’activit\u00e9 de la lucif\u00e9rase PTX3 \u00e9tait hautement r\u00e9gul\u00e9e par le traitement au trastuzumab. La surexpression du plasmide STAT3 a augment\u00e9 l’activit\u00e9 de la lucif\u00e9rase PTX3 de 1,73 fois. Inversement, la d\u00e9l\u00e9tion de PTX3 a eu peu d’effet sur la phosphorylation de STAT3. La capacit\u00e9 du trastuzumab \u00e0 favoriser l’accumulation de STAT3 dans la r\u00e9gion promotrice de PTX3 a \u00e9t\u00e9 confirm\u00e9e par STAT3 ChIP-qPCR (ChIP = tests d’immunopr\u00e9cipitation de la chromatine). STAT3 est recrut\u00e9 au niveau de la r\u00e9gion du promoteur PTX3 afin de promouvoir directement la transcription PTX3 apr\u00e8s l’activation de la voie de signalisation EGFR induite par le trastuzumab.<\/p>\n\n

Le lapatinib pourrait \u00eatre un moyen d’intervention en cas de cardiotoxicit\u00e9 induite par le trastuzumab<\/h3>\n\n

L’ajout de lapatinib a annul\u00e9 les effets de Tra-Medium sur le calcium dans les cellules CCC-HEH-2. En outre, le lapatinib a annul\u00e9 la diminution de l’amplitude des contractions et de la fr\u00e9quence des battements caus\u00e9e par Tra-Medium, sans affecter le taux de survie des CM iPSC.<\/p>\n\n

Compte tenu du fait que PTX3 est le facteur cl\u00e9 \u00e0 la base de la cardiotoxicit\u00e9 induite par le trastuzumab, la variation du taux de PTX3 dans le s\u00e9rum de rat a \u00e9t\u00e9 d\u00e9termin\u00e9e. Par rapport \u00e0 la valeur initiale \u00e0 la semaine z\u00e9ro, le taux de PTX3 \u00e9tait significativement plus \u00e9lev\u00e9 dans le groupe anti-HER2\/neu aux semaines deux et quatre, et le lapatinib a r\u00e9duit le taux \u00e9lev\u00e9 de PTX3 caus\u00e9 par les anti-HER2\/neu au niveau du groupe IgG. <\/p>\n\n

Les r\u00e9sultats de l’\u00e9chocardiographie ont montr\u00e9 que l’anticorps anti-HER2\/neu provoquait un dysfonctionnement cardiaque, comme en t\u00e9moigne la diminution de la fraction d’\u00e9jection du VG et le raccourcissement de la fraction. L’ajout du lapatinib a am\u00e9lior\u00e9 la fonction cardiaque. Aucune modification apparente des marqueurs de l’atteinte myocardique, y compris l’indice cardiaque, les caract\u00e9ristiques histologiques et les taux de lactate d\u00e9shydrog\u00e9nase, de cr\u00e9atine kinase et de CK-MB, n’a \u00e9t\u00e9 observ\u00e9e, ce qui est conforme aux observations cliniques. Il a \u00e9galement \u00e9t\u00e9 confirm\u00e9 que le lapatinib pouvait att\u00e9nuer l’activation de la voie de signalisation EFGR\/STAT3 dans le c\u0153ur.<\/p>\n\n

\u00a0<\/p>\n\n

Litt\u00e9rature :<\/p>\n\n

    \n
  1. Xu Z, et al.: PTX3 from vascular endothelial cells contributes to trastuzumab-induced cardiac complications. Cardiovascular Research 2023.https:\/\/doi.org\/10.1093\/cvr\/cvad012<\/a><\/li>\n\n\n\n
  2. Gunaldi M, Duman BB, Afsar CU, et al.: Risk factors for developing cardiotoxicity of trastuzumab in breast cancer patients: an observational single-centre study. J Oncol Pharm Pract 2016(22): 242\u2013247.<\/li>\n\n\n\n
  3. Vogel CL, Cobleigh MA, Tripathy D, et al.: Efficacy and safety of trastuzumab as a single agent in first-line treatment of HER2-overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2002(20): 719\u2013726.<\/li>\n\n\n\n
  4. Sengupta PP, Northfelt DW, Gentile F, et al.: Trastuzumab-induced cardiotoxicity: heart failure at the crossroads. Mayo Clin Proc 2008(83): 197\u2013203.<\/li>\n\n\n\n
  5. Ewer MS, Vooletich MT, Durand JB, et al.: Reversibility of trastuzumab-related cardiotoxicity: new insights based on clinical course and response to medical treatment. J Clin Oncol 2005(23): 7820\u20137826.<\/li>\n\n\n\n
  6. Kuhn B: ERBB2 Inhibition and heart failure. N Engl J Med 2013(368): 875\u2013876.<\/li>\n\n\n\n
  7. Crone SA, Zhao YY, Fan L, et al.:. Erbb2 is essential in the prevention of dilated cardiomyopathy. Nat Med 2002;8: 459\u2013465.<\/li>\n\n\n\n
  8. Ma H, Yin CY, Zhang YG, et al.: Erbb2 is required for cardiomyocyte proliferation in murine neonatal hearts. Gene 2016(592): 325\u2013330.<\/li>\n\n\n\n
  9. Wadhwa D, Fallah-Rad N, Grenier D, et al.: Trastuzumab mediated cardiotoxicity in the setting of adjuvant chemotherapy for breast cancer: a retrospective study. Breast Cancer Res Treat 2009(117): 357\u2013364.<\/li>\n\n\n\n
  10. Tirziu D, Giordano FJ, Simons M: Cell communications in the heart. Circulation 2010(122) : 928-937.<\/li>\n\n\n\n
  11. McCormick ME, Collins C, Makarewich CA, et al : Platelet endothelial cell adhesion molecule-1 mediates endothelial-cardiomyocyte communication and regulates cardiac function. J Am Heart Assoc 2015(4) : e001210.<\/li>\n\n\n\n
  12. Xu ZF, Jin Y, Gao ZZ, et al.: Autophagic degradation of CCN2 (cellular communication network factor 2) causes cardiotoxicity of sunitinib. Autophagy 2022(18): 1152\u20131173.<\/li>\n\n\n\n
  13. Chen ZC, Yu BC, Chen LJ, et al.: Characterization of the mechanisms of the increase in PPARdelta expression induced by digoxin in the heart using the H9c2 cell line. Br J Pharmacol 2011(163): 390\u2013398.<\/li>\n\n\n\n
  14. Zhang HT, Wang Q, Montone KT, et al.: Shared antigenic epitopes and pathobiological functions of anti-p185(her2\/neu) monoclonal antibodies. Exp Mol Pathol 1999(67): 15\u201325.<\/li>\n\n\n\n
  15. Carrizzo A, Lenzi P, Procaccini C, et al.: Pentraxin 3 induces vascular endothelial dysfunction through a P-selectin\/matrix metalloproteinase-1 pathway. Circulation 2015(131): 1495\u20131505; discussion 1505.<\/li>\n\n\n\n
  16. Gao PF, Tang K, Lu YJ, et al.: Pentraxin 3 promotes airway inflammation in experimental asthma. Resp Res 2020(21): 237.<\/li>\n\n\n\n
  17. Zhang W, Qu X, Chen B, et al.: Critical roles of STAT3 in beta-adrenergic functions in the heart. Circulation 2016(133): 48\u201361.<\/li>\n\n\n\n
  18. Avalle L, Camporeale A, Morciano G, et al.: STAT3 localizes to the ER, acting as a gatekeeper for ER-mitochondrion Ca2+ fluxes and apoptotic responses. Cell Death Differ 2019(26): 932\u2013942.<\/li>\n\n\n\n
  19. Owji H, Nezafat N, Negandaripour M, et al.: A comprehensive review of signal peptides: structure, roles, and applications. Eur J Cell Biol 2018(97): 422\u2013441.<\/li>\n\n\n\n
  20. Narayan M, Wilken JA, Harris LN, et al.: Trastuzumab-induced HER reprogramming in \u00abresistant\u00bb breast carcinoma cells. Cancer Res 2009(69): 2191\u20132194.<\/li>\n\n\n\n
  21. Shraim BA, Moursi MO, et al.: The role of epidermal growth factor receptor family of receptor tyrosine kinases in mediating diabetes-induced cardiovascular complications. Front Pharmacol 2021(12): 701390.<\/li>\n\n\n\n
  22. Makki N, Thiel KW, Miller FJ: The epidermal growth factor receptor and its ligands in cardiovascular disease. Int J Mol Sci 2013(14): 20597\u201320613.<\/li>\n\n\n\n
  23. Bharadwaj U, Kasembeli MM, Robinson P, Tweardy DJ: Targeting Janus kinases and signal transducer and activator of transcription 3 to treat inflammation, fibrosis, and cancer: rationale, progress, and caution. Pharmacol Rev 2020(72): 486\u2013526.<\/li>\n<\/ol>\n\n

    <\/p>\n\n

    CARDIOVASC 2023; 22(1): 36\u201339<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

    Le trastuzumab, premier anticorps monoclonal humanis\u00e9 ciblant le r\u00e9cepteur 2 du facteur de croissance \u00e9pidermique humain (ERBB2\/HER2), est actuellement utilis\u00e9 comme traitement de premi\u00e8re ligne des tumeurs HER2(+). Cependant, le…<\/p>\n","protected":false},"author":7,"featured_media":354443,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"pmpro_default_level":"","cat_1_feature_home_top":false,"cat_2_editor_pick":false,"csco_eyebrow_text":"Recherche","footnotes":""},"category":[11378,11527,11531,11389,11549],"tags":[66789,66786,66785,66783,66784,66787,57862,66788,18688],"powerkit_post_featured":[],"class_list":["post-354930","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","category-cardiologie","category-etudes","category-formation-continue","category-oncologie","category-rx-fr","tag-activation-de-la-voie-de-signalisation-efgr-stat3","tag-cellules-endotheliales-vasculaires","tag-complications-cardiaques","tag-dysfonctionnement-cardiaque","tag-erbb2-her2-fr","tag-fraction-dejection-du-vg","tag-lapatinib-fr","tag-ptx3-fr","tag-trastuzumab-fr","pmpro-has-access"],"acf":[],"publishpress_future_action":{"enabled":false,"date":"2026-04-20 19:01:43","action":"change-status","newStatus":"draft","terms":[],"taxonomy":"category","extraData":[]},"publishpress_future_workflow_manual_trigger":{"enabledWorkflows":[]},"wpml_current_locale":"fr_FR","wpml_translations":{"it_IT":{"locale":"it_IT","id":354932,"slug":"ptx3-contribuisce-alle-complicazioni-cardiache-indotte-da-trastuzumab","post_title":"PTX3 contribuisce alle complicazioni cardiache indotte da trastuzumab","href":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/ptx3-contribuisce-alle-complicazioni-cardiache-indotte-da-trastuzumab\/"},"pt_PT":{"locale":"pt_PT","id":354934,"slug":"o-ptx3-contribui-para-complicacoes-cardiacas-induzidas-por-traumatismos-por-trastuzumab","post_title":"O PTX3 contribui para complica\u00e7\u00f5es card\u00edacas induzidas por traumatismos por trastuzumab","href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/o-ptx3-contribui-para-complicacoes-cardiacas-induzidas-por-traumatismos-por-trastuzumab\/"},"es_ES":{"locale":"es_ES","id":354936,"slug":"ptx3-contribuye-a-las-complicaciones-cardiacas-inducidas-por-el-trastuzumab","post_title":"PTX3 contribuye a las complicaciones cardiacas inducidas por el trastuzumab","href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/ptx3-contribuye-a-las-complicaciones-cardiacas-inducidas-por-el-trastuzumab\/"}},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/354930","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=354930"}],"version-history":[{"count":3,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/354930\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":357195,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/354930\/revisions\/357195"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/media\/354443"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=354930"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/category?post=354930"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=354930"},{"taxonomy":"powerkit_post_featured","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/powerkit_post_featured?post=354930"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}