{"id":355869,"date":"2023-05-29T00:45:07","date_gmt":"2023-05-28T22:45:07","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/?p=355869"},"modified":"2023-05-29T00:45:13","modified_gmt":"2023-05-28T22:45:13","slug":"encephalopathie-epileptique-due-a-une-neurotransmission-gaba-alteree","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/encephalopathie-epileptique-due-a-une-neurotransmission-gaba-alteree\/","title":{"rendered":"Enc\u00e9phalopathie \u00e9pileptique due \u00e0 une neurotransmission GABA alt\u00e9r\u00e9e ?"},"content":{"rendered":"\n

Les scientifiques ont r\u00e9cemment d\u00e9montr\u00e9 que des variantes h\u00e9r\u00e9ditaires rares de SLC32A1, un g\u00e8ne codant pour le transporteur v\u00e9siculaire de l’acide gamma-aminobutyrique, peuvent provoquer des \u00e9pilepsies g\u00e9n\u00e9tiques accompagn\u00e9es de convulsions f\u00e9briles. La question s’est alors pos\u00e9e de savoir si ces g\u00e8nes mal cod\u00e9s pouvaient \u00e9galement \u00eatre responsables d’une enc\u00e9phalopathie \u00e9pileptique.<\/strong><\/p>\n\n\n\n

Les membres de la famille des prot\u00e9ines SLC (Solute Carrier)<\/em> transportent une grande vari\u00e9t\u00e9 de substrats, les acides amin\u00e9s \u00e9tant les plus courants. Pour le SCL32A1, il a \u00e9t\u00e9 d\u00e9montr\u00e9 qu’il transporte l’acide gamma-aminobutyrique (GABA) et la glycine dans les v\u00e9sicules synaptiques (SVs). C’est pourquoi il est \u00e9galement appel\u00e9 transporteur v\u00e9siculaire de GABA (VGAT) ou transporteur v\u00e9siculaire inhibiteur d’acides amin\u00e9s (VIAAT). Le GABA est un neurotransmetteur inhibiteur important qui joue un r\u00f4le essentiel dans le bon fonctionnement du cerveau mature. Avec la glycine, le GABA agit \u00e9galement comme un neurotransmetteur inhibiteur dans la moelle \u00e9pini\u00e8re et le tronc c\u00e9r\u00e9bral. \u00c9tant donn\u00e9 qu’une perturbation de la neurotransmission GABA-ergique est une cause \u00e9tablie d’\u00e9pilepsie et de troubles du d\u00e9veloppement neurologique, une fonction VGAT perturb\u00e9e constitue une cause plausible d’enc\u00e9phalopathie d\u00e9veloppementale et \u00e9pileptique (DEE) [1]. R\u00e9cemment, des variants Missense h\u00e9t\u00e9rozygotes rares dans SLC32A1 ont \u00e9t\u00e9 d\u00e9crits et isol\u00e9s dans des familles pr\u00e9sentant un ph\u00e9notype d’\u00e9pilepsie g\u00e9n\u00e9tique avec convulsions f\u00e9briles plus (GEFS+) et d’\u00e9pilepsie g\u00e9n\u00e9ralis\u00e9e idiopathique [2]. Les membres de la famille affect\u00e9s pr\u00e9sentaient un large \u00e9ventail de formes de crises – par exemple, des crises f\u00e9briles, des crises focales, des crises g\u00e9n\u00e9ralis\u00e9es et des crises non class\u00e9es, mais pas de retard de d\u00e9veloppement (DD) ou de d\u00e9ficience intellectuelle (ID). Une \u00e9tude a maintenant montr\u00e9 la causalit\u00e9 des variantes par mod\u00e9lisation in silico et leur \u00e9valuation fonctionnelle dans un mod\u00e8le de culture cellulaire neuronale [3].<\/p>\n\n

Quatre cas de patients sous la loupe<\/h3>\n\n

Le s\u00e9quen\u00e7age de l’exome a permis d’identifier quatre personnes atteintes d’une enc\u00e9phalopathie d\u00e9veloppementale et \u00e9pileptique et pr\u00e9sentant des variants de Missense de novo dans SLC32A1. Pour \u00e9valuer la causalit\u00e9, une \u00e9valuation fonctionnelle des variants identifi\u00e9s a \u00e9galement \u00e9t\u00e9 r\u00e9alis\u00e9e dans un mod\u00e8le de culture cellulaire neuronale de souris. Les r\u00e9sultats ont montr\u00e9 un retard global de d\u00e9veloppement et un retard mental mod\u00e9r\u00e9 \u00e0 s\u00e9v\u00e8re chez les quatre patients. Les crises ont commenc\u00e9 \u00e0 l’\u00e2ge de 4 mois et 1 mois respectivement pour les personnes 1 et 4 et au d\u00e9but de la petite enfance pour les personnes 2 et 3 (\u00e0 l’\u00e2ge de 15 mois et 18 mois respectivement). Les individus 1 et 4 pr\u00e9sentaient initialement des troubles de la conscience focaux et focalis\u00e9s, tandis que les individus 2 et 3 \u00e9taient domin\u00e9s par des crises tonico-cloniques g\u00e9n\u00e9ralis\u00e9es. En outre, la personne a pr\u00e9sent\u00e9 2 crises myocloniques et un \u00e9tat de mal \u00e9pileptique avec suspicion d’\u00e9pilepsie atonique myoclonique. Elle a \u00e9galement pr\u00e9sent\u00e9 des crises focales avec des troubles de la conscience. Malgr\u00e9 la s\u00e9miologie initiale des crises focales de la personne 4, cette personne a ensuite d\u00e9velopp\u00e9 une \u00e9pilepsie g\u00e9n\u00e9ralis\u00e9e avec des crises atoniques g\u00e9n\u00e9ralis\u00e9es, des crises myocloniques et des crises tonico-cloniques g\u00e9n\u00e9ralis\u00e9es, ainsi qu’une myoclonie des paupi\u00e8res.<\/p>\n\n

Au cours de l’\u00e9volution de l’\u00e9pilepsie, les quatre personnes ont connu au moins quelques p\u00e9riodes prolong\u00e9es d’absence de crises. Pendant les p\u00e9riodes o\u00f9 les crises s’intensifiaient, toutes les personnes ont connu des p\u00e9riodes de ralentissement du d\u00e9veloppement et aussi de r\u00e9gression. Les quatre variants de novo de SLC32A1 identifi\u00e9s dans cette \u00e9tude comprenaient des modifications de type missense.<\/p>\n\n

Un mod\u00e8le de souris pour en savoir plus<\/h3>\n\n

Pour \u00e9tudier les effets des quatre variantes de VGAT sur la neurotransmission inhibitrice, des constructions lentivirales de chaque variante ont \u00e9t\u00e9 exprim\u00e9es dans des neurones striataux GABAergiques de souris en culture en micro-\u00eelots. Les neurones individuels qui se d\u00e9veloppent sur des micro-\u00eelots d’astrocytes ne font de synapses qu’avec eux-m\u00eames. Les d\u00e9rivations \u00e9lectrophysiologiques de ces neurones autaptiques isol\u00e9s permettent d’analyser en d\u00e9tail la neurotransmission des neurones individuels dans des conditions d\u00e9finies et sont id\u00e9ales pour les analyses structure-fonction des prot\u00e9ines synaptiques. Le VGAT humain et murin pr\u00e9sente une identit\u00e9 de 98,5% au niveau des acides amin\u00e9s. <\/p>\n\n

La mod\u00e9lisation in silico et les analyses fonctionnelles ont montr\u00e9 que trois des variants situ\u00e9s dans les h\u00e9lices entra\u00eenent une r\u00e9duction de la taille quantique, associ\u00e9e \u00e0 un remplissage alt\u00e9r\u00e9 des v\u00e9sicules synaptiques par le GABA. Le quatri\u00e8me variant, situ\u00e9 \u00e0 l’extr\u00e9mit\u00e9 N-terminale de l’acide gamma-aminobutyrique v\u00e9siculaire, n’a pas d’effet sur la taille quantique, mais augmente la probabilit\u00e9 de lib\u00e9ration pr\u00e9synaptique, ce qui entra\u00eene une d\u00e9pression synaptique plus importante lors d’une stimulation \u00e0 haute fr\u00e9quence. <\/p>\n\n

Ainsi, les variants de l’acide gamma-aminobutyrique v\u00e9siculaire peuvent affecter la neurotransmission GABA-ergique par au moins deux m\u00e9canismes – celui du remplissage des v\u00e9sicules synaptiques et celui de l’alt\u00e9ration de la plasticit\u00e9 synaptique \u00e0 court terme. Cela a permis de d\u00e9tecter des variants Missense de novo dans SLC32A1 comme cause d’une enc\u00e9phalopathie d\u00e9veloppementale et \u00e9pileptique.<\/p>\n\n

<\/p>\n\n

Litt\u00e9rature :<\/p>\n\n

    \n
  1. Maljevic S, M\u00f8ller RS, Reid CA, et al : Spectrum of GABAA receptor variants in epilepsy. Curr Opin Neurol 2019 ; 32 : 183-190.<\/li>\n\n\n\n
  2. Heron SE, Regan BM, Harris RV, et al : Association of SLC32A1 missense variants with genetic epilepsy with febrile seizures plus. Neurology 2021 ; 96 : e2251-e2260.<\/li>\n\n\n\n
  3. Platzer K, Sticht H, Bupp C, et al : De Novo Missense Variants in SLC32A1 Cause a Developmental and Epileptic Encephalopathy Due to Impaired GABAergic Neurotransmission. Ann Neurol 2022 ; 92 : 958-973. <\/li>\n<\/ol>\n\n

    <\/p>\n\n

    InFo NEUROLOGIE & PSYCHIATRIE 2023 ; 21(2) : 32<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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