{"id":357139,"date":"2023-05-26T00:03:00","date_gmt":"2023-05-25T22:03:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/?p=357139"},"modified":"2023-05-20T12:06:03","modified_gmt":"2023-05-20T10:06:03","slug":"un-medicament-de-therapie-genique-ameliore-la-vision","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/un-medicament-de-therapie-genique-ameliore-la-vision\/","title":{"rendered":"Un m\u00e9dicament de th\u00e9rapie g\u00e9nique am\u00e9liore la vision"},"content":{"rendered":"\n

Il existe un grand nombre de mutations diff\u00e9rentes qui peuvent \u00eatre \u00e0 l’origine d’une dystrophie r\u00e9tinienne h\u00e9r\u00e9ditaire. Gr\u00e2ce au d\u00e9veloppement de m\u00e9thodes modernes d’analyse g\u00e9n\u00e9tique mol\u00e9culaire, la plupart des causes g\u00e9n\u00e9tiques peuvent aujourd’hui \u00eatre identifi\u00e9es. Un m\u00e9dicament de th\u00e9rapie g\u00e9nique innovant est disponible pour les patients atteints de dystrophie r\u00e9tinienne due \u00e0 des mutations biall\u00e9liques du RPE65.<\/strong><\/p>\n\n\n\n

Le terme g\u00e9n\u00e9rique de “dystrophies r\u00e9tiniennes h\u00e9r\u00e9ditaires” (IRD ; inherited retinal diseases) regroupe un ensemble h\u00e9t\u00e9rog\u00e8ne de maladies aux ph\u00e9notypes qui se chevauchent et qui se caract\u00e9risent par une d\u00e9g\u00e9n\u00e9rescence et un dysfonctionnement progressifs de la r\u00e9tine [1]. Le point commun de ces maladies est qu’elles affectent l’ensemble de la r\u00e9tine au cours de leur \u00e9volution et que la vision se d\u00e9t\u00e9riore lentement et progressivement au cours de la vie. Les IRD peuvent \u00eatre caus\u00e9es par des mutations dans >250 g\u00e8nes diff\u00e9rents [2]. Tant la pathogen\u00e8se mol\u00e9culaire que le tableau clinique et l’\u00e9volution de la maladie sont d\u00e9finis de mani\u00e8re d\u00e9terminante par le type et la nature du d\u00e9faut g\u00e9n\u00e9tique [3]. En fonction du g\u00e8ne mut\u00e9, diff\u00e9rents troubles du d\u00e9veloppement et du fonctionnement de la r\u00e9tine peuvent survenir, comme par exemple des troubles du m\u00e9tabolisme r\u00e9tinien, des structures cellulaires ou de la phototransduction. La forme la plus courante d’IRD est la r\u00e9tinite pigmentaire, \u00e0 laquelle s’ajoutent l’amaurose cong\u00e9nitale de Leber et la dystrophie r\u00e9tinienne \u00e0 d\u00e9but pr\u00e9coce (EORD ; early-onset retinal dystrophy) [2]. <\/p>\n\n

Un diagnostic pr\u00e9coce est essentiel <\/h3>\n\n

La r\u00e9tinite pigmentaire se caract\u00e9rise par une d\u00e9g\u00e9n\u00e9rescence des b\u00e2tonnets au stade initial de la maladie, ce qui se traduit par une c\u00e9cit\u00e9 nocturne. Les sympt\u00f4mes caract\u00e9ristiques de l’amaurose cong\u00e9nitale de Leber comprennent une diminution drastique de l’acuit\u00e9 visuelle et des pertes du champ visuel. Un diagnostic pr\u00e9coce et correct de la maladie est tr\u00e8s important, tout comme une description morphologique et fonctionnelle approfondie de l’\u00e9tat actuel de la r\u00e9tine en fonction des mutations sous-jacentes dans le g\u00e8ne RPE65. En effet, l’\u00e9volution rapide et grave de la maladie rend n\u00e9cessaire une intervention pr\u00e9coce tant que les cellules de l’\u00e9pith\u00e9lium pigmentaire r\u00e9tinien, qui sont les cellules cibles, sont encore pr\u00e9sentes, de m\u00eame que les photor\u00e9cepteurs. Dans le cadre du diagnostic fonctionnel ophtalmologique et en particulier du diagnostic par imagerie non invasive (par ex. tomographie par coh\u00e9rence optique, autofluorescence du fond d’\u0153il ou proche infrarouge), la description clinique du ph\u00e9notype est possible [5,6]. Pour identifier la cause g\u00e9n\u00e9tique des dystrophies r\u00e9tiniennes h\u00e9r\u00e9ditaires, il est indispensable de recourir \u00e0 des techniques de g\u00e9n\u00e9tique mol\u00e9culaire telles que le s\u00e9quen\u00e7age de nouvelle g\u00e9n\u00e9ration. <\/p>\n\n

L’imagerie par autofluorescence fournit des r\u00e9sultats importants <\/h3>\n\n

L’imagerie r\u00e9tinienne permet de visualiser les pathologies r\u00e9tiniennes de mani\u00e8re plus d\u00e9taill\u00e9e que l’examen fonduscopique. Outre la photographie conventionnelle du fond d’\u0153il en couleur, la tomographie par coh\u00e9rence optique (OCT) \u00e0 haute r\u00e9solution et l’autofluorescence du fond d’\u0153il, qui permet de visualiser les fluorophores du fond d’\u0153il au moyen d’une lumi\u00e8re \u00e0 ondes courtes, sont des m\u00e9thodes bien \u00e9tablies. L’autofluorescence du fond de l’\u0153il permet de visualiser la r\u00e9partition des fluorophores du fond de l’\u0153il, en utilisant g\u00e9n\u00e9ralement une lumi\u00e8re d’excitation \u00e0 ondes courtes dans la gamme du bleu ou du vert. Chez les patients pr\u00e9sentant des mutations dans le g\u00e8ne RPE65, l’absence ou du moins la diminution de l’autofluorescence dans la r\u00e9gion du fond d’\u0153il (Fig. 1)<\/strong> est une caract\u00e9ristique cliniquement significative, due \u00e0 un m\u00e9tabolisme d\u00e9fectueux des r\u00e9tino\u00efdes dans les photor\u00e9cepteurs et les cellules RPE [9]. Par exemple, la r\u00e9tinite pigmentaire se caract\u00e9rise par un anneau concentrique d’autofluorescence \u00e9lev\u00e9e pour lequel il n’existe pas de corr\u00e9lation visible \u00e0 la loupe [10\u201312]. Bien que l’origine exacte de ce ph\u00e9nom\u00e8ne soit incompl\u00e8tement comprise \u00e0 ce jour, il a \u00e9t\u00e9 d\u00e9montr\u00e9 par des \u00e9tudes OCT que l’anneau correspond \u00e0 la perte de la bande ellipso\u00efdale et \u00e0 un amincissement important, voire \u00e0 la perte de la couche de photor\u00e9cepteurs [10]. <\/p>\n\n

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Test de g\u00e9n\u00e9tique mol\u00e9culaire pour la d\u00e9tection de la cause g\u00e9n\u00e9tique <\/h3>\n\n

Les ph\u00e9notypes des variants de diff\u00e9rents g\u00e8nes se chevauchent souvent et une variabilit\u00e9 consid\u00e9rable est possible pour les variants d’un seul g\u00e8ne. C’est pourquoi un test de g\u00e9n\u00e9tique mol\u00e9culaire est indispensable et constitue une base importante pour le choix de l’option th\u00e9rapeutique appropri\u00e9e [6]. Dans 55 \u00e0 80% des cas, la cause g\u00e9n\u00e9tique des dystrophies r\u00e9tiniennes h\u00e9r\u00e9ditaires peut \u00eatre identifi\u00e9e par des analyses de g\u00e9n\u00e9tique mol\u00e9culaire [4]. Chez les patients pr\u00e9sentant des mutations biall\u00e9liques du g\u00e8ne RPE65, l’isom\u00e9rase du RPE65 n’est pas exprim\u00e9e dans l’\u00e9pith\u00e9lium pigmentaire r\u00e9tinien (EPR) ou est exprim\u00e9e sous forme de prot\u00e9ine non fonctionnelle. Par d\u00e9finition, pour diagnostiquer une dystrophie r\u00e9tinienne associ\u00e9e \u00e0 une mutation biall\u00e9lique du RPE65, les deux copies du g\u00e8ne RPE65 doivent \u00eatre pr\u00e9sentes sous la forme d’une ou de deux variantes pathog\u00e8nes diff\u00e9rentes [8]. Le ph\u00e9notype clinique dans lequel se manifestent les mutations biall\u00e9liques du RPE65 est g\u00e9n\u00e9ralement attribu\u00e9 \u00e0 l’amaurose cong\u00e9nitale de Leber ou \u00e0 la r\u00e9tinite pigmentaire. Un d\u00e9ficit en RPE65 isom\u00e9rase fonctionnelle a pour cons\u00e9quence que le tout-trans-r\u00e9tinal produit dans le cadre de la cascade de phototransduction n’est pas converti en 11-cis-r\u00e9tinal, ce qui perturbe la r\u00e9g\u00e9n\u00e9ration du pigment visuel rhodopsine [1]. Cette perturbation du m\u00e9tabolisme r\u00e9tinien fait perdre aux photor\u00e9cepteurs leur capacit\u00e9 \u00e0 r\u00e9agir aux stimuli lumineux. De plus, l’accumulation d’interm\u00e9diaires toxiques entra\u00eene la mort des cellules \u00e9pith\u00e9liales pigmentaires r\u00e9tiniennes, ce qui provoque un dysfonctionnement suppl\u00e9mentaire des photor\u00e9cepteurs. Cet effet est plus prononc\u00e9 pour les b\u00e2tonnets de photor\u00e9cepteurs que pour les c\u00f4nes de photor\u00e9cepteurs, car ces derniers pr\u00e9sentent encore une voie m\u00e9tabolique alternative pour la r\u00e9g\u00e9n\u00e9ration du pigment visuel via les cellules dites de M\u00fcller [1]. <\/p>\n\n

Un m\u00e9dicament de th\u00e9rapie g\u00e9nique comme option de traitement pour les mutations du g\u00e8ne RPE65<\/h3>\n\n

L’id\u00e9e de base est qu’en ajoutant une copie correcte par th\u00e9rapie g\u00e9nique r\u00e9tinienne, la fonction de la r\u00e9tine peut \u00eatre restaur\u00e9e. Les vecteurs viraux ad\u00e9no-associ\u00e9s recombinants (AAV) sont tr\u00e8s bien adapt\u00e9s pour effectuer le transfert de g\u00e8nes, car ils permettent une expression prolong\u00e9e et sp\u00e9cifique au type de cellule dans la r\u00e9tine [9]. Voretigen Neparvovec est un vecteur de transfert de g\u00e8nes qui utilise la capside d’un vecteur viral ad\u00e9no-associ\u00e9 de s\u00e9rotype 2 (AAV2) comme v\u00e9hicule de transport de l’ADNc de la prot\u00e9ine r\u00e9tinienne sp\u00e9cifique de l’\u00e9pith\u00e9lium pigmentaire humain de 65 kDa (hRPE65) dans la r\u00e9tine [13]. <\/p>\n\n

Pr\u00e9g\u00e9n\u00e9rique Neparvovec en cas de mutation biall\u00e9lique du RPE65<\/strong>L’efficacit\u00e9 du Luxturna\u00ae<\/sup> (Voretigen Neparvovec) a \u00e9t\u00e9 \u00e9tudi\u00e9e chez 41 patients au total, tous atteints de dystrophie r\u00e9tinienne h\u00e9r\u00e9ditaire [13]. Dans l’\u00e9tude principale, 11 adultes (36%) et 20 enfants de plus de 4 ans (64%) ont particip\u00e9. L’\u00e2ge moyen \u00e9tait de 15 ans. Afin de d\u00e9montrer l’efficacit\u00e9 du Luxturna\u00ae<\/sup> dans l’\u00e9tude principale, la vision fonctionnelle a \u00e9t\u00e9 mesur\u00e9e. Il s’agit de l’acuit\u00e9 visuelle, du champ visuel et de la perception et\/ou de la capacit\u00e9 visuelle \u00e0 faible luminosit\u00e9. Apr\u00e8s un an de traitement, les patients du bras de traitement<\/sup> Luxturna\u00ae \u00e9taient capables d’effectuer un parcours avec plus de pr\u00e9cision, plus rapidement et dans des conditions d’\u00e9clairage plus faibles. L’am\u00e9lioration de la vision fonctionnelle a \u00e9t\u00e9 maintenue pendant une p\u00e9riode d’au moins trois ans. Un suivi de 15 ans des 41 participants \u00e0 l’\u00e9tude est en cours.<\/td><\/tr><\/tbody><\/table><\/figure>\n\n

Luxturna\u00ae<\/sup> est un m\u00e9dicament de th\u00e9rapie g\u00e9nique contenant le principe actif voreigen Neparvovec, autoris\u00e9 en Suisse depuis f\u00e9vrier 2020 pour le traitement des adultes et des enfants atteints de perte de vision due \u00e0 une dystrophie r\u00e9tinienne h\u00e9r\u00e9ditaire avec mutation RPE65 biall\u00e9lique (encadr\u00e9) <\/strong>[13]. Un traitement par Luxturna\u00ae<\/sup> suppose que la mutation du RPE65 a \u00e9t\u00e9 confirm\u00e9e par un test g\u00e9n\u00e9tique et qu’il reste suffisamment de cellules fonctionnelles dans la r\u00e9tine des patients [13]. Le Luxturna\u00ae<\/sup> est appliqu\u00e9 sous la r\u00e9tine par microchirurgie [13,14]. En Suisse, un centre exclusif pour cette th\u00e9rapie g\u00e9nique se trouve \u00e0 l’H\u00f4pital universitaire de B\u00e2le (USB) [14]. Le professeur Hendrik Scholl est directeur et m\u00e9decin-chef de la clinique ophtalmologique de l’USB, le professeur Christian Pr\u00fcnte y est m\u00e9decin-chef clinique et s’est sp\u00e9cialis\u00e9 entre autres dans les interventions microchirurgicales. En novembre 2022, l’USB a annonc\u00e9 qu’une \u00e9quipe de douze personnes, dirig\u00e9e par les professeurs Scholl et Pr\u00fcnte, avait r\u00e9alis\u00e9 la premi\u00e8re op\u00e9ration microchirurgicale de Suisse pour l’application de Luxturna\u00ae<\/sup>. Le patient de 51 ans atteint de dystrophie r\u00e9tinienne h\u00e9r\u00e9ditaire a vu son deuxi\u00e8me \u0153il trait\u00e9 en mars 2022, apr\u00e8s l’intervention de l’autre \u0153il un an auparavant [14]. Les deux interventions se sont d\u00e9roul\u00e9es de mani\u00e8re optimale. <\/p>\n\n

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