{"id":362151,"date":"2023-07-19T11:11:17","date_gmt":"2023-07-19T09:11:17","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/?p=362151"},"modified":"2024-09-19T09:19:32","modified_gmt":"2024-09-19T07:19:32","slug":"mecanismes-moleculaires-dans-la-pathogenese-et-le-traitement","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/mecanismes-moleculaires-dans-la-pathogenese-et-le-traitement\/","title":{"rendered":"M\u00e9canismes mol\u00e9culaires dans la pathogen\u00e8se et le traitement"},"content":{"rendered":"\n

Des \u00e9tudes ont montr\u00e9 qu\u2019une alt\u00e9ration du transport des cellules immunitaires et des cellules immunitaires pathog\u00e8nes sont des facteurs d\u00e9terminants de l\u2019inflammation de la muqueuse et de la destruction des tissus dans les MICI. Une barri\u00e8re intestinale d\u00e9fectueuse et une dysbiose microbienne entra\u00eenent une telle accumulation et une activation locale des cellules immunitaires, ce qui conduit \u00e0 une boucle de cytokines pro-inflammatoires qui annule les signaux anti-inflammatoires et provoque une inflammation chronique de l\u2019intestin.<\/strong><\/p>\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n

Les maladies inflammatoires chroniques de l\u2019intestin (MICI), telles que la maladie de Crohn (MC) et la rectocolite h\u00e9morragique (RCH), sont caract\u00e9ris\u00e9es par une activation incontr\u00f4l\u00e9e des cellules immunitaires de l\u2019intestin chez un individu g\u00e9n\u00e9tiquement vuln\u00e9rable. L\u2019immunopathologie des MICI n\u2019a pas encore \u00e9t\u00e9 totalement \u00e9lucid\u00e9e \u00e0 ce jour. Cependant, les composants individuels qui contribuent \u00e0 la progression de ce processus inflammatoire chronique, y compris les facteurs environnementaux, les processus de migration alt\u00e9r\u00e9s des cellules immunitaires, ainsi que les facteurs g\u00e9n\u00e9tiques, microbiens et immunologiques, ont \u00e9t\u00e9 continuellement \u00e9tudi\u00e9s. Apr\u00e8s contact de l\u2019organisme avec un antig\u00e8ne, il se produit une activation des cellules pr\u00e9sentatrices d\u2019antig\u00e8nes (CPA) (r\u00e9action inflammatoire vs tol\u00e9rog\u00e8ne). Les CPA peuvent produire des m\u00e9diateurs tels que l\u2019interleukine \u00ad(IL-)12, ce qui entra\u00eene l\u2019activation, la prolif\u00e9ration et la diff\u00e9renciation des lymphocytes T avec un ph\u00e9notype intestinal par une r\u00e9gulation \u00e0 la hausse de mol\u00e9cules d\u2019adh\u00e9sion sp\u00e9cifiques. Une barri\u00e8re intestinale d\u00e9fectueuse et une dysbiose microbienne conduisent \u00e0 une accumulation et \u00e0 une activation locale de cellules immunitaires, ce qui induit une boucle cytokinique pro-inflammatoire qui neutralise les signaux anti-inflammatoires et provoque une inflammation chronique de l\u2019intestin. Des \u00e9tudes d\u2019association g\u00e9n\u00e9tique ont identifi\u00e9 plus de 250 g\u00e8nes de susceptibilit\u00e9 aux maladies inflammatoires de l\u2019intestin, d\u00e9voilant des aspects fondamentaux de la biologie mol\u00e9culaire de la maladie, notamment le r\u00f4le de l\u2019autophagie et du d\u00e9veloppement et de la transmission du signal des lymphocytes T auxiliaires (Th) 17. <\/p>\n\n\n\n

Outre les influences g\u00e9n\u00e9tiques, y compris les polymorphismes g\u00e9n\u00e9tiques de l\u2019h\u00f4te dans un certain nombre de g\u00e8nes impliqu\u00e9s dans la reconnaissance et la gestion des microbes, il a \u00e9galement \u00e9t\u00e9 constat\u00e9 que des facteurs environnementaux tels que le mode de vie, l\u2019alimentation et les m\u00e9dicaments affectent l\u2019\u00e9quilibre, souvent en influen\u00e7ant la composition du microbiote intestinal. Il est aujourd\u2019hui g\u00e9n\u00e9ralement reconnu que les MICI sont le r\u00e9sultat d\u2019une \u00abtemp\u00eate parfaite\u00bb d\u2019interactions entre un microbiote dysbiotique, un syst\u00e8me immunitaire anormal et des facteurs environnementaux chez un h\u00f4te vuln\u00e9rable, a expliqu\u00e9 le Prof. Dr Michael Scharl, directeur adjoint de la recherche et de l\u2019enseignement \u00e0 la clinique de gastroent\u00e9rologie et d\u2019h\u00e9patologie de l\u2019H\u00f4pital universitaire de Zurich (Fig. 1)<\/strong> [1,2].<\/p>\n\n\n

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\"\"<\/a><\/figure>\n<\/div>\n\n\n

Aper\u00e7u de la structure et de la fonction du syst\u00e8me immunitaire associ\u00e9 \u00e0 l\u2019intestin<\/h3>\n\n\n\n

Cette perturbation de la barri\u00e8re permet la translocation d\u2019antig\u00e8nes bact\u00e9riens de l\u2019alimentation et de certaines r\u00e9gions de la lumi\u00e8re intestinale vers la paroi intestinale, o\u00f9 ils rencontrent alors la plus grande concentration de cellules immunitaires du corps humain \u2013 le syst\u00e8me immunitaire muqueux, a poursuivi le Prof. Dr Scharl. Apr\u00e8s le contact avec l\u2019antig\u00e8ne, les CPA sont activ\u00e9es (r\u00e9action inflammatoire vs tol\u00e9rog\u00e8ne). Les CPA peuvent produire des m\u00e9diateurs tels que l\u2019IL-12, ce qui entra\u00eene l\u2019activation, la prolif\u00e9ration et la diff\u00e9renciation des lymphocytes T avec un ph\u00e9notype intestinal par une r\u00e9gulation \u00e0 la hausse de mol\u00e9cules d\u2019adh\u00e9sion sp\u00e9cifiques. Apr\u00e8s recirculation, ces sous-groupes de lymphocytes T peuvent ensuite migrer le long de gradients chimiotactiques vers l\u2019intestin en tant que tissu cible, o\u00f9 ils interagissent avec les mol\u00e9cules exprim\u00e9es par les cellules endoth\u00e9liales et initient le processus d\u2019extravasation en plusieurs \u00e9tapes de l\u2019\u00e9cotaxie (\u00abhoming\u00bb) intestinale. Une fois sur le site d\u2019action, les lymphocytes T adaptent la composition de leurs mol\u00e9cules de surface \u00e0 leur environnement, ce qui entra\u00eene leur maintien dans les tissus ou, s\u2019ils ne sont pas activ\u00e9s, leur retour dans le sang et la lymphe. Si les lymphocytes T sont activ\u00e9s localement par la pr\u00e9sentation d\u2019antig\u00e8nes dans le tissu intestinal, ils peuvent causer des dommages massifs potentiels dans l\u2019intestin enflamm\u00e9 [1,2].<\/p>\n\n\n\n

Les r\u00e9actions immunitaires d\u00e9r\u00e9gul\u00e9es provoquent des MICI<\/h3>\n\n\n\n

Outre un nombre accru de lymphocytes T qui sont particuli\u00e8rement r\u00e9pandus chez les patients atteints de MC, aussi bien les patients atteints de MC que ceux atteints de RCH pr\u00e9sentent un nombre accru de lymphocytes Th17, qui produisent la cytokine caract\u00e9ristique IL-17A. Les patients atteints de RCH pr\u00e9sentent en outre un nombre accru de lymphocytes Th2, qui produisent par exemple de l\u2019IL-5. Les cytokines typiques des lymphocytes Th2 sont l\u2019IL-4 et l\u2019IL-13. Il se produit des pouss\u00e9es de cellules immunitaires pro-inflammatoires activ\u00e9es, et ces r\u00e9ponses immunitaires pro-inflammatoires sont contre-r\u00e9gul\u00e9es par des r\u00e9ponses immunitaires anti-inflammatoires, m\u00e9di\u00e9es par ex. par des lymphocytes T r\u00e9gulateurs (IL-10 et facteur de croissance transformant b\u00eata [TGF-\u03b2]) ou des lymphocytes Th1. Ces cellules peuvent \u00e9galement \u00eatre immunopathog\u00e8nes et pr\u00e9sentent les cytokines typiques suivantes: interf\u00e9ron gamma (IFN-\u03b3), facteur de n\u00e9crose tumorale alpha (TNF-\u03b1). <\/p>\n\n\n\n

En particulier le d\u00e9s\u00e9quilibre entre les cytokines pro-inflammatoires et anti-inflammatoires qui se produit dans les MICI emp\u00eache la r\u00e9gression de l\u2019inflammation et conduit au contraire \u00e0 la persistance de la maladie et \u00e0 la destruction des tissus. Les cytokines jouent un r\u00f4le central dans la modulation du syst\u00e8me immunitaire intestinal. Elles sont produites par les lymphocytes (en particulier les lymphocytes T de ph\u00e9notype Th1 et Th2), les monocytes, les macrophages intestinaux, les granulocytes, les cellules \u00e9pith\u00e9liales, les cellules endoth\u00e9liales et les fibroblastes. Elles ont des fonctions pro-inflammatoires [IL-1, TNF-\u03b1, IL-12] ou anti-inflammatoires [antagoniste des r\u00e9cepteurs de l\u2019IL-1 (IL-1ra), IL-10, TGF-\u03b2]. Les concentrations muqueuses et syst\u00e9miques de nombreuses cytokines pro- et anti-inflammatoires sont augment\u00e9es dans les MICI. Des \u00e9tudes d\u2019association pang\u00e9nomique ont identifi\u00e9 plusieurs loci de susceptibilit\u00e9 aux MICI contenant des g\u00e8nes codant pour des cytokines et des prot\u00e9ines impliqu\u00e9es dans la signalisation des cytokines. Il a notamment \u00e9t\u00e9 d\u00e9montr\u00e9 que des mutations de perte de fonction dans les g\u00e8nes codant pour l\u2019IL-10 et le r\u00e9cepteur de l\u2019IL-10 sont associ\u00e9es \u00e0 des MICI de survenue tr\u00e8s pr\u00e9coce [3,4].<\/p>\n\n\n\n

Modifications du microbiote intestinal par les m\u00e9dicaments<\/h3>\n\n\n\n

Plusieurs m\u00e9dicaments sont disponibles pour le traitement des MICI. Il est fr\u00e9quent de recourir \u00e0 une approche th\u00e9rapeutique graduelle qui, en fonction de la s\u00e9v\u00e9rit\u00e9 de la MICI, passe de m\u00e9dicaments peu sp\u00e9cifiques, comme par ex. l\u2019acide 5-aminosalicylique, \u00e0 des m\u00e9dicaments plus puissants comme les cortico\u00efdes, les immunomodulateurs et les agents biologiques. En plus des approches m\u00e9dicamenteuses, la seule autre option est la chirurgie (Fig. 2)<\/strong> [5]. <\/p>\n\n\n

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En examinant en d\u00e9tail les m\u00e9canismes d\u2019action potentiels des traitements immunomodulateurs actuellement disponibles, il appara\u00eet qu\u2019ils visent plusieurs cibles potentielles dans le syst\u00e8me immunitaire muqueux, notamment les cellules immunitaires telles que les lymphocytes B, les macrophages et les lymphocytes T, ainsi que des cibles dans le domaine du transport et de la migration des lymphocytes T. Par exemple: l\u2019ust\u00e9kinumab bloque la diff\u00e9renciation en lymphocytes Th1 pro-inflammatoires; l\u2019ozanimod inhibe la migration des lymphocytes T pro-inflammatoires des ganglions lymphatiques vers les vaisseaux lymphatiques eff\u00e9rents; le v\u00e9dolizumab bloque sp\u00e9cifiquement la migration des lymphocytes T effecteurs pro-inflammatoires des vaisseaux sanguins vers le tissu intestinal; les anti-TNF, les anti-IL-12\/-23 et les inhibiteurs de Janus kinase (JAK) bloquent la fonction ou la transcription des cytokines afin de rompre le cycle inflammatoire [5].<\/p>\n\n\n\n

Ust\u00e9kinumab: diff\u00e9renciation en lymphocytes effecteurs Th1 pro-inflammatoires<\/h3>\n\n\n\n

Si l\u2019on se penche de fa\u00e7on approfondie sur la diff\u00e9renciation des lymphocytes Th dans les ganglions lymphatiques r\u00e9gionaux, il apparait qu\u2019il se produit une activation de CPA qui produisent de l\u2019IL-12. Celle-ci rencontre des lymphocytes T na\u00effs qui subissent une nouvelle diff\u00e9renciation en lymphocytes Th1. Ces lymphocytes Th1 polaris\u00e9s poss\u00e8dent des r\u00e9cepteurs d\u2019\u00e9cotaxie (\u00abhoming\u00bb) comme \u03b14\u03b27, qui leur permettent de p\u00e9n\u00e9trer \u00e0 nouveau dans les microbes intestinaux et d\u2019exprimer le r\u00e9cepteur de l\u2019IL-12. L\u2019ust\u00e9kinumab, qui cible l\u2019IL-12, peut supprimer cette voie de signalisation et inhiber ainsi la polarisation des lymphocytes Th1. L\u2019anticorps monoclonal humain se lie sp\u00e9cifiquement \u00e0 la sous-unit\u00e9 p40 de l\u2019IL-12\/-23, emp\u00eachant ainsi la liaison de l\u2019IL-12 et de l\u2019IL-23 \u00e0 leurs complexes de r\u00e9cepteurs de surface cellulaire, ce qui bloque les voies inflammatoires Th1 (IL-12) et Th17 (IL-23). L\u2019ust\u00e9kinumab est autoris\u00e9 en Suisse aussi bien pour la MC que pour la RCH et est administr\u00e9 en perfusion intraveineuse pendant l\u2019induction, \u00e0 une dose d\u2019induction de 6 mg\/kg. Apr\u00e8s une perfusion unique, on passe \u00e0 un traitement d\u2019entretien avec administration sous-cutan\u00e9e de 90 mg toutes les 12 semaines\/toutes les 8 semaines (Aper\u00e7u 1) <\/strong>[3,4].<\/p>\n\n\n

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Ozanimod: migration des lymphocytes T effecteurs pro-inflammatoires du ganglion lymphatique vers les vaisseaux lymphatiques eff\u00e9rents<\/h3>\n\n\n\n

Apr\u00e8s l\u2019amor\u00e7age des lymphocytes T, il se forme des cellules effectrices polaris\u00e9es. Ces cellules quittent le ganglion lymphatique r\u00e9gional pour atteindre les vaisseaux lymphatiques eff\u00e9rents et la circulation sanguine. Il s\u2019agit d\u2019un processus actif qui g\u00e9n\u00e8re un gradient chimiotactique, m\u00e9di\u00e9 au moins en partie par la mol\u00e9cule sphingosine-1-phosphate (S1P). Cette derni\u00e8re se lie au r\u00e9cepteur de la S1P sur les lymphocytes T, ce qui permet aux cellules de quitter le ganglion lymphatique. L\u2019ozanimod, un agoniste des r\u00e9cepteurs de la S1P, intervient \u00e0 ce point final du gradient et emp\u00eache les lymphocytes T de quitter le ganglion lymphatique r\u00e9gional. Les lymphocytes T hautement polaris\u00e9s concern\u00e9s ne peuvent donc plus regagner la circulation. L\u2019agoniste des r\u00e9cepteurs de la S1P, qui a \u00e9t\u00e9 pr\u00e9alablement \u00e9tudi\u00e9 chez les patients atteints de scl\u00e9rose en plaques, est autoris\u00e9 en Suisse pour la RCH. L\u2019ozanimod est administr\u00e9 par voie orale en trois phases: 0,23 mg une fois par jour du Jour 1 au Jour 4; 0,46 mg une fois par jour du Jour 5 au Jour 7; ensuite, 0,92 mg une fois par jour (Aper\u00e7u 2) <\/strong>[3,4]. <\/p>\n\n\n

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L\u2019ozanimod est consid\u00e9r\u00e9 comme une nouvelle option pour les patients atteints de RCH. Toutefois, \u00e9tant donn\u00e9 qu\u2019il s\u2019agit d\u2019un nouveau principe actif biologique dans le traitement des MICI, des donn\u00e9es en vie r\u00e9elle suppl\u00e9mentaires au-del\u00e0 des \u00e9tudes cliniques sont n\u00e9cessaires pour pouvoir \u00e9valuer o\u00f9 l\u2019agoniste des r\u00e9cepteurs de la S1P s\u2019int\u00e8gre dans le traitement des MICI, a expliqu\u00e9 le Prof. Dr Markus Neurath, directeur de clinique \u00e0 l\u2019H\u00f4pital universitaire d\u2019Erlangen. Le manque d\u2019exp\u00e9rience dans la pratique clinique de routine s\u2019illustre notamment au niveau des effets ind\u00e9sirables cardiovasculaires r\u00e9els et de la n\u00e9cessit\u00e9 d\u2019un ECG, exp\u00e9rience n\u00e9cessaire pour pouvoir finalement positionner ce m\u00e9dicament chez les patients atteints de RCH, a poursuivi le Prof. Dr Neurath.<\/p>\n\n\n\n

V\u00e9dolizumab: migration des lymphocytes T effecteurs pro-inflammatoires des vaisseaux sanguins vers le tissu intestinal<\/h3>\n\n\n\n

Le v\u00e9dolizumab est un anticorps monoclonal humanis\u00e9 de type immunoglobuline G1 (IgG1). Son m\u00e9canisme d\u2019action s\u00e9lectif de l\u2019intestin le distingue des m\u00e9dicaments biologiques disponibles jusqu\u2019\u00e0 pr\u00e9sent pour le traitement des MICI, qui reposent sur une immunosuppression syst\u00e9mique. L\u2019IgG1 bloque sp\u00e9cifiquement l\u2019int\u00e9grine \u03b14\u03b27 \u00e0 la surface de la sous-population de lymphocytes activ\u00e9s circulant dans le flux sanguin, qui sont pr\u00e9dispos\u00e9s \u00e0 un \u00abhoming\u00bb dans le tractus gastro-intestinal. Ce blocage interrompt un m\u00e9canisme physiopathologique majeur des MICI, qui permet habituellement aux lymphocytes d\u2019adh\u00e9rer \u00e0 l\u2019endoth\u00e9lium du tractus gastro-intestinal. Sans cette adh\u00e9sion, les lymphocytes ne peuvent plus migrer de la circulation sanguine vers le tractus gastro-intestinal enflamm\u00e9, ce qui r\u00e9duit l\u2019inflammation locale et cr\u00e9e les conditions n\u00e9cessaires \u00e0 un contr\u00f4le \u00e0 long terme de la maladie. Le v\u00e9dolizumab n\u2019interrompt pas le m\u00e9canisme de \u00abhoming\u00bb des populations de lymphocytes dans d\u2019autres tissus, par ex. dans le syst\u00e8me nerveux central, mais agit comme un m\u00e9dicament s\u00e9lectif de la paroi intestinale par une immunosuppression non syst\u00e9mique. L\u2019IgG1 est autoris\u00e9e pour la MC et la RCH et est administr\u00e9e par voie intraveineuse (300 mg aux Semaines 0, 2 et 6, puis 300 mg toutes les 8 semaines) ou sous-cutan\u00e9e (300 mg aux Semaines 0 et 2, puis 108 mg toutes les 2 semaines) (Aper\u00e7u 3)<\/strong> [3,4,6].<\/p>\n\n\n

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Effets pro-inflammatoires pl\u00e9iotropes du TNF<\/h3>\n\n\n\n

Le TNF est un m\u00e9diateur d\u00e9cisif dans le contr\u00f4le des processus inflammatoires dans l\u2019intestin et il est utilis\u00e9 depuis plus de 20 ans dans la routine clinique. Le TNF et ses r\u00e9cepteurs jouent un r\u00f4le d\u00e9terminant dans la pathogen\u00e8se des MICI. Ainsi, des concentrations \u00e9lev\u00e9es de la forme soluble du r\u00e9cepteur 1 du TNF (TNFR1) et du r\u00e9cepteur 2 du TNF (TNFR2) ont \u00e9t\u00e9 constat\u00e9es \u00e0 la fois chez les patients atteints de MC et chez ceux atteints de RCH, et leur expression \u00e9tait corr\u00e9l\u00e9e \u00e0 l\u2019activit\u00e9 de la maladie.<\/p>\n\n\n\n

Les anticorps anti-TNF bloquent \u00e0 la fois la forme pr\u00e9curseur transmembranaire (mTNF) et la forme soluble (sTNF), r\u00e9duisant ainsi le milieu pro-inflammatoire dans l\u2019intestin en bloquant l\u2019interaction entre le TNF et son r\u00e9cepteur, ce qui bloque diff\u00e9rents types de cellules immunitaires pro-inflammatoires. De plus, le TNF provoque la mort des cellules \u00e9pith\u00e9liales. Les anticorps anti-TNF poss\u00e8dent donc plusieurs m\u00e9canismes d\u2019action qui peuvent \u00eatre utilis\u00e9s dans la pratique clinique chez les patients atteints de MICI, tant pour la MC que pour la RCH. Parmi les anticorps anti-TNF \u00e9prouv\u00e9s pour la pratique clinique de routine figurent l\u2019infliximab, l\u2019adalimumab, le golimumab et le certolizumab p\u00e9gol, dont l\u2019utilisation diff\u00e8re. Certains d\u2019entre eux sont disponibles pour le traitement intraveineux, d\u2019autres sont disponibles \u00e0 la fois pour le traitement sous-cutan\u00e9 et intraveineux, et d\u2019autres encore ne sont disponibles que pour l\u2019administration sous-cutan\u00e9e (Aper\u00e7u 4) <\/strong>[7]. <\/p>\n\n\n

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Selon le Prof. Dr Neurath, les diff\u00e9rents anticorps anti-TNF ont fait leurs preuves dans la pratique clinique et sont encore utilis\u00e9s aujourd\u2019hui de mani\u00e8re cibl\u00e9e. Le choix entre la voie intraveineuse et la voie sous-cutan\u00e9e d\u00e9pend un peu de l\u2019environnement clinique. En cas d\u2019activit\u00e9 clinique \u00e9lev\u00e9e ou si le patient est hospitalis\u00e9, l\u2019administration intraveineuse est certainement un choix judicieux pour l\u2019administration d\u2019anticorps anti-TNF, en particulier chez les patients pr\u00e9sentant une activit\u00e9 tr\u00e8s \u00e9lev\u00e9e qui perdent beaucoup d\u2019anticorps dans les selles. Il n\u2019est pas absolument indispensable de mesurer les concentrations r\u00e9siduelles ou de v\u00e9rifier le statut des anticorps, a ajout\u00e9 le Prof. Dr Neurath. En g\u00e9n\u00e9ral, cela se fait uniquement chez les patients qui ne r\u00e9pondent pas, qui pr\u00e9sentent une perte d\u2019efficacit\u00e9 secondaire ou qui n\u2019obtiennent pas la r\u00e9ponse clinique primaire souhait\u00e9e. Dans ce cas, il y a plusieurs options, a poursuivi le Prof. Dr Neurath: soit passer \u00e0 un autre principe actif, soit ajouter un immunosuppresseur comme l\u2019azathioprine pour supprimer les r\u00e9ponses des lymphocytes B et les anticorps anti-m\u00e9dicament. L\u2019\u00e9tude SONIC a d\u00e9j\u00e0 montr\u00e9 qu\u2019un traitement combin\u00e9, associant par exemple l\u2019azathioprine et l\u2019infliximab, est sup\u00e9rieur \u00e0 une monoth\u00e9rapie avec un seul des deux m\u00e9dicaments. Un traitement combin\u00e9 devrait toutefois d\u00e9pendre de l\u2019activit\u00e9 clinique. Alternativement, le patient peut faire l\u2019objet d\u2019une surveillance clinique, par exemple par des \u00e9chographies, le dosage de la prot\u00e9ine C r\u00e9active (CRP) ou la d\u00e9termination de l\u2019activit\u00e9 clinique, afin de d\u00e9terminer si le patient est en r\u00e9mission clinique. Si des probl\u00e8mes surviennent, il est alors possible soit d\u2019intensifier le traitement, par ex. en raccourcissant l\u2019intervalle entre les perfusions et en augmentant la dose du principe actif, soit de passer \u00e0 une autre classe de principes actifs biologiques.<\/p>\n\n\n\n

Activit\u00e9 des lymphocytes Th17 effecteurs
pro-inflammatoires<\/h3>\n\n\n\n

L\u2019ust\u00e9kinumab est un anticorps qui bloque non seulement l\u2019IL-12, mais aussi l\u2019IL-23. L\u2019IL-23 entra\u00eene l\u2019activation et le maintien des fonctions effectrices des lymphocytes Th17 pro-inflammatoires dans le tissu intestinal. L\u2019ust\u00e9kinumab r\u00e9duit l\u2019activit\u00e9 des lymphocytes Th17 pro-inflammatoires dans le tissu intestinal en bloquant l\u2019interaction Il-23\/Il-23R. Sur la base de ces connaissances, des efforts sont actuellement d\u00e9ploy\u00e9s pour d\u00e9velopper des antagonistes s\u00e9lectifs de l\u2019IL-23. Ces derniers ne devraient pas cibler la sous-unit\u00e9 p40, comme c\u2019est le cas avec l\u2019ust\u00e9kinumab, mais la sous-unit\u00e9 p19, qui est unique \u00e0 l\u2019IL-23 et n\u2019est pas pr\u00e9sente dans l\u2019IL-12. Certains principes actifs sont d\u00e9j\u00e0 en phase d\u2019essai clinique et seront t\u00f4t ou tard utilis\u00e9s dans la pratique clinique, comme le risankizumab, le mirikizumab, le guselkumab et le brazikumab. En outre, certaines donn\u00e9es pr\u00e9liminaires indiquent que les inhibiteurs de p19 pourraient \u00e9galement \u00eatre efficaces lorsque les inhibiteurs de p40 n\u2019ont pas fonctionn\u00e9 auparavant (Aper\u00e7u 5) <\/strong>[3,4].<\/p>\n\n\n\n

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Transduction du signal des cytokines via les voies de signalisation JAK\/STAT<\/h3>\n\n\n\n

La voie de signalisation JAK et transducteur de signal et activateur de la transcription (JAK-STAT) joue un r\u00f4le majeur dans la transmission des signaux des r\u00e9cepteurs membranaires cellulaires vers le noyau cellulaire. De nombreuses cytokines pro-inflammatoires induisent la transcription de g\u00e8nes effecteurs dans la cellule cible en activant des voies de signalisation JAK\/STAT sp\u00e9cifiques. La famille des JAK humaines se compose de quatre membres: JAK1, JAK2, JAK3 et TYK2. Le tofacitinib, un inhibiteur qui cible principalement JAK1 et JAK3, et dans une moindre mesure JAK2, r\u00e9duit la transcription des g\u00e8nes de signalisation et des g\u00e8nes effecteurs pro-inflammatoires en bloquant l\u2019activit\u00e9 kinase des JAK. Le tofacitinib est une petite mol\u00e9cule (\u00absmall molecule\u00bb) qui agit simultan\u00e9ment sur plusieurs cytokines et qui peut \u00eatre administr\u00e9e par voie orale. Jusqu\u2019\u00e0 pr\u00e9sent, l\u2019inhibiteur est toutefois uniquement autoris\u00e9 pour la RCH, mais pas pour la MC (Aper\u00e7u 6)<\/strong> [8\u201310]. <\/p>\n\n\n

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En raison de son activit\u00e9 immunomodulatrice et du risque d\u2019\u00e9v\u00e8nements cardiovasculaires et thromboemboliques, des restrictions d\u2019utilisation ont \u00e9t\u00e9 impos\u00e9es depuis l\u2019autorisation de mise sur le march\u00e9 du tofacitinib, ce qui n\u2019en fait pas un m\u00e9dicament de premier choix, selon le Prof. Dr Neurath. En particulier chez les patients \u00e2g\u00e9s, chez ceux pr\u00e9sentant une maladie cardiovasculaire et chez ceux ayant un risque potentiellement accru d\u2019\u00e9v\u00e8nements thromboemboliques, une \u00e9valuation minutieuse s\u2019impose avant l\u2019instauration du traitement. <\/p>\n\n\n\n

En Suisse, seul le tofacitinib est actuellement disponible pour l\u2019inhibition de JAK. Cependant, compte tenu de la diversit\u00e9 des \u00e9tudes, les inhibiteurs de JAK sont de plus en plus souvent autoris\u00e9s ou font l\u2019objet d\u2019\u00e9tudes cliniques, de sorte que t\u00f4t ou tard, toute une s\u00e9rie d\u2019inhibiteurs de JAK seront disponibles pour la pratique clinique. Dans ce contexte, des modifications infimes de l\u2019affinit\u00e9 des mol\u00e9cules feront une grande diff\u00e9rence clinique. D\u2019apr\u00e8s le Prof. Dr Neurath, il pourrait par exemple y avoir des diff\u00e9rences pertinentes entre les divers inhibiteurs de JAK1, mais cela doit encore \u00eatre \u00e9tudi\u00e9. La pathogen\u00e8se montre clairement que ces principes actifs interviennent dans l\u2019activation des cellules immunitaires. Il sera int\u00e9ressant de comparer leur efficacit\u00e9, mais aussi et surtout leur profil de s\u00e9curit\u00e9, a ajout\u00e9 le Prof. Dr Neurath. En effet, en particulier la s\u00e9curit\u00e9 joue un r\u00f4le d\u00e9cisif pour la routine clinique, mais aussi pour les patients.<\/p>\n\n\n\n

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Options futures et traitements combin\u00e9s pour les MICI<\/h3>\n\n\n\n

Selon le Prof. Dr Neurath, les premi\u00e8res donn\u00e9es d\u2019une \u00e9tude associant des inhibiteurs de p19 et des anticorps anti-TNF sont disponibles et d\u2019autres \u00e9tudes sont en cours [11]. Il s\u2019agissait essentiellement d\u2019un traitement combin\u00e9 visant \u00e0 induire une r\u00e9mission, et non d\u2019un traitement combin\u00e9 \u00e0 vie. Cela pourrait toutefois \u00eatre une option pour les patients difficiles \u00e0 traiter. Le v\u00e9dolizumab, en particulier, semble \u00eatre un partenaire int\u00e9ressant pour les traitements combin\u00e9s, car il poss\u00e8de un m\u00e9canisme d\u2019action mol\u00e9culaire totalement diff\u00e9rent de celui des autres principes actifs, de sorte que l\u2019on peut facilement postuler qu\u2019il pourrait y avoir des synergies, a pr\u00e9cis\u00e9 le Prof. Dr Neurath. Qui plus est, c\u2019est un principe actif tr\u00e8s s\u00fbr, qui pr\u00e9sente un bon profil de s\u00e9curit\u00e9, si bien qu\u2019il constitue un \u00e9l\u00e9ment de base id\u00e9al pour toute approche de traitement combin\u00e9. En revanche, le Prof. Dr Neurath ne voit pas de grand potentiel dans l\u2019association d\u2019inhibiteurs de JAK avec des principes actifs biologiques.<\/p>\n\n\n\n

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