{"id":363346,"date":"2023-08-21T00:01:00","date_gmt":"2023-08-20T22:01:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/?p=363346"},"modified":"2023-09-03T21:39:39","modified_gmt":"2023-09-03T19:39:39","slug":"principes-fondamentaux-diagnostic-et-nouvelle-approche-therapeutique-moleculaire","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/principes-fondamentaux-diagnostic-et-nouvelle-approche-therapeutique-moleculaire\/","title":{"rendered":"Principes fondamentaux, diagnostic et nouvelle approche th\u00e9rapeutique mol\u00e9culaire"},"content":{"rendered":"\n

L’hypertension pulmonaire (HTP) touche environ 1% de la population mondiale. Elle s’accompagne d’un mauvais pronostic pour les patients et les patientes. Diff\u00e9rentes causes d\u00e9terminent une augmentation de la postcharge du ventricule droit, qui peut entra\u00eener une augmentation de la taille et une hypertrophie du c\u0153ur droit avec une insuffisance cardiaque droite. En fonction de l’\u00e9l\u00e9ment d\u00e9clencheur de la PH, celle-ci est divis\u00e9e en cinq groupes diff\u00e9rents. Certains patients d\u00e9veloppent la maladie en raison d’une pr\u00e9disposition g\u00e9n\u00e9tique. Chez la majorit\u00e9 de ces patients, le g\u00e8ne BMPR2 est alt\u00e9r\u00e9.<\/strong><\/p>\n\n\n\n

L’hypertension pulmonaire (HTP) touche environ 1% de la population mondiale. Elle s’accompagne d’un mauvais pronostic pour les patients et les patientes. Diff\u00e9rentes causes d\u00e9terminent une augmentation de la postcharge du ventricule droit, qui peut entra\u00eener une augmentation de la taille et une hypertrophie du c\u0153ur droit avec une insuffisance cardiaque droite [1]. En fonction de l’\u00e9l\u00e9ment d\u00e9clencheur de la PH, celle-ci est divis\u00e9e en cinq groupes diff\u00e9rents. Les patients qui pr\u00e9sentent une pr\u00e9disposition g\u00e9n\u00e9tique appartiennent au groupe 1 HTP, l’hypertension art\u00e9rielle pulmonaire pr\u00e9capillaire (HTAP), et sont caract\u00e9ris\u00e9s comme des patients atteints d’HTAP h\u00e9r\u00e9ditaire [2]. L’HTP pr\u00e9capillaire est d\u00e9finie par une pression art\u00e9rielle pulmonaire moyenne (PAP) \u00e9lev\u00e9e de >20 mmHg et une r\u00e9sistance vasculaire pulmonaire de >2 WU, mesur\u00e9es par cath\u00e9t\u00e9risme cardiaque droit, avec une pression art\u00e9rielle pulmonaire occlusive (PAWP) normale \u226415 mmHg [1]. L’HTAP fait partie des maladies rares, avec une pr\u00e9valence d’environ 15 \u00e0 60 personnes atteintes pour un million [3]. La r\u00e9sistance vasculaire pulmonaire et la pression art\u00e9rielle pulmonaire augmentent en raison de l’hyperprolif\u00e9ration des cellules de la paroi vasculaire dans les parties pr\u00e9capillaires de la circulation pulmonaire [4]. Une cause g\u00e9n\u00e9tique est retrouv\u00e9e dans 85% des cas d’HTAP familiale et dans environ 15-20% des cas sporadiques [5]. La grande majorit\u00e9 des variantes pathog\u00e8nes (\u00e9galement appel\u00e9es mutations) se trouvent dans le g\u00e8ne du r\u00e9cepteur 2 de la prot\u00e9ine morphog\u00e9n\u00e9tique osseuse(BMPR2<\/em>). De plus, 17 autres g\u00e8nes ont \u00e9t\u00e9 d\u00e9crits \u00e0 ce jour comme pouvant \u00eatre \u00e0 l’origine de l’HTAP [2,6]. Beaucoup de ces g\u00e8nes font partie de la voie de signalisation BMPR2, qui joue donc un r\u00f4le central dans la pathogen\u00e8se de la maladie. Jusqu’\u00e0 pr\u00e9sent, trois classes de substances diff\u00e9rentes ont \u00e9t\u00e9 approuv\u00e9es pour le traitement de l’HTAP. Il s’agit notamment des prostaglandines, des antagonistes des r\u00e9cepteurs de l’endoth\u00e9line, des inhibiteurs de la phosphodiesterase 5 ou des stimulateurs de la guanylate cyclase. Les deux derniers contr\u00f4lent la voie de signalisation de l’oxyde nitrique. Tous les m\u00e9dicaments autoris\u00e9s \u00e0 ce jour agissent comme des vasodilatateurs des art\u00e8res pulmonaires. En revanche, il existe une nouvelle approche th\u00e9rapeutique mol\u00e9culaire qui renforce pour la premi\u00e8re fois la voie de signalisation BMPR2 et s’adresse donc pour la premi\u00e8re fois \u00e0 la cause de l’HTAP.<\/p>\n\n

Voie de signalisation BMPR2<\/h3>\n\n

D\u00e8s 1954, Dresdale a d\u00e9crit pour la premi\u00e8re fois une accumulation familiale de la maladie [7]. Dans les familles atteintes d’HTAP \u00e0 transmission autosomique dominante, un site de liaison a \u00e9t\u00e9 identifi\u00e9 en 2000 sur le chromosome 2q31-32 [8] et des mutations du g\u00e8ne BMPR2<\/em> ont \u00e9t\u00e9 d\u00e9crites [9\u201311]. A ce jour, plus de 800 variantes pathog\u00e8nes ont \u00e9t\u00e9 d\u00e9couvertes dans le g\u00e8ne BMPR2<\/em> [12]. La plupart des mutations n’ont \u00e9t\u00e9 identifi\u00e9es que chez un seul patient ou une seule patiente atteint(e) d’HTAP. Les mutations r\u00e9currentes sont r\u00e9sum\u00e9es dans la figure 1<\/strong>.<\/p>\n

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\"\"<\/a><\/figure>\n<\/div>\n

Le g\u00e8ne BMPR2<\/em> code pour le r\u00e9cepteur transmembranaire Bone Morphogenetic Protein Rezeptor Typ 2 (BMPR2). Il fait partie de la superfamille du Transforming Growth Factor-beta (TGF-\u03b2), qui joue un r\u00f4le important dans la r\u00e9gulation de la croissance et de la diff\u00e9renciation cellulaires, de l’hom\u00e9ostasie des tissus et du d\u00e9veloppement. Le r\u00e9cepteur BMPR2 r\u00e9gule la croissance et la fonction des vaisseaux sanguins, en particulier dans les poumons. L’expression de BMPR2 est surtout r\u00e9duite chez les porteurs de la mutation BMPR2<\/em>, mais aussi chez les patients atteints d’HTAP sans mutation BMPR2<\/em> [13,14]. Le r\u00e9cepteur est activ\u00e9 par la liaison des prot\u00e9ines morphog\u00e9n\u00e9tiques osseuses (BMP) en tant que ligands, ce qui d\u00e9clenche une cascade de signaux (Fig. 2).<\/strong><\/p>\n\n

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\"\"<\/a><\/figure>\n<\/div>\n

Apr\u00e8s la liaison des ligands au r\u00e9cepteur BMPR2, celui-ci forme un complexe avec un r\u00e9cepteur de type 1 (ALK 1\/2\/3\/6). Dans la cascade de signalisation impliqu\u00e9e dans l’HTAP, le complexe de BMPR2 avec le r\u00e9cepteur de type 1 ALK1 et le co-r\u00e9cepteur endogline est particuli\u00e8rement important. Ensuite, la phosphorylation et l’activation des prot\u00e9ines Mothers Against Decapentaplegic Homolog (SMAD) 1\/5\/8 \u00e0 l’int\u00e9rieur de la cellule et de la prot\u00e9ine SMAD4 ont lieu. Ensemble, ils se d\u00e9placent vers le noyau cellulaire et agissent comme des facteurs de transcription (Fig. 2). <\/strong>L\u00e0, ils contr\u00f4lent l’expression de diff\u00e9rents g\u00e8nes, ce qui entra\u00eene une augmentation de l’apoptose et une inhibition de la prolif\u00e9ration cellulaire. <\/p>\n\n

Cette voie de signalisation antiprolif\u00e9rative BMPR2 (\u00e9galement appel\u00e9e voie de signalisation BMP-GDF) est en \u00e9quilibre avec une autre voie de signalisation pro-prolif\u00e9rative de la superfamille TGF-\u03b2. Dans l’HTAP, l’hom\u00e9ostasie de ces deux voies de signalisation n’est plus assur\u00e9e, ce qui entra\u00eene une augmentation de la prolif\u00e9ration cellulaire. L’antagoniste de la voie de signalisation BMPR2 est la voie de signalisation de l’activine (\u00e9galement appel\u00e9e voie de signalisation TGF-\u03b2-Activin-Nodal). Celui-ci comprend d’autres ligands, des r\u00e9cepteurs de type 1, de type 2 et des prot\u00e9ines SMAD. Les r\u00e9cepteurs transmembranaires R\u00e9cepteur d’activine IIA ou IIB forment un complexe avec un r\u00e9cepteur de type 1 (ALK 4\/5\/6) qui est activ\u00e9 par la liaison d’activines. Au lieu des prot\u00e9ines SMAD1\/5\/8, comme dans la voie de signalisation BMPR2, ce sont ici les SMAD2\/3 qui sont responsables de la transmission du signal. Ces derniers se lient \u00e9galement \u00e0 SMAD4 et se d\u00e9placent du cytoplasme vers le noyau pour activer ou inhiber certains g\u00e8nes. Leur action sur l’expression des g\u00e8nes est pro-prolif\u00e9rative et pr\u00e9sente donc un effet compl\u00e8tement oppos\u00e9 \u00e0 la voie de signalisation BMPR2 anti-prolif\u00e9rative d\u00e9crite ci-dessus. <\/p>\n\n

Si cet \u00e9quilibre est rompu par des variantes pathog\u00e8nes des g\u00e8nes impliqu\u00e9s, il se d\u00e9place vers un mod\u00e8le d’expression pro-prolif\u00e9ratif (Fig. 2). <\/strong>Les cellules musculaires lisses, les cellules endoth\u00e9liales et les fibroblastes des petits vaisseaux pulmonaires deviennent hyperprolif\u00e9ratifs. Cela peut conduire \u00e0 la formation de l\u00e9sions dites plexiformes, qui peuvent notamment s’accompagner d’une occlusion compl\u00e8te des art\u00e9rioles pulmonaires. <\/p>\n\n

Sotatercept, un pi\u00e8ge \u00e0 ligands d’activine<\/h3>\n\n

Le sotatercept est un m\u00e9dicament qui s’adresse pour la premi\u00e8re fois aux causes mol\u00e9culaires de l’HTAP. Il s’agit d’une “prot\u00e9ine de fusion Fc” compos\u00e9e du domaine extracellulaire du r\u00e9cepteur IIA de l’activine et du fragment Fc de l’immunoglobuline IgG1. Ainsi, il se lie \u00e0 tous les ligands qui se lient \u00e9galement au r\u00e9cepteur IIA de l’activine, et est donc appel\u00e9 pi\u00e8ge \u00e0 ligands de l’activine. Le d\u00e9s\u00e9quilibre r\u00e9sultant d’une diminution de l’activit\u00e9 de la voie de signalisation antiprolif\u00e9rative BMPR2 dans l’HTAP est corrig\u00e9 par l’inhibition de la voie de signalisation pro-prolif\u00e9rative de l’activine par le sotatercept. [15] (Fig. 3).<\/strong><\/p>\n\n

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\"\"<\/a><\/figure>\n<\/div>\n

L’\u00e9tude de phase 2 PULSAR a \u00e9valu\u00e9 l’efficacit\u00e9, la tol\u00e9rance et la s\u00e9curit\u00e9 du sotatercept chez des patients atteints d’HTAP. La r\u00e9sistance vasculaire pulmonaire, crit\u00e8re d’\u00e9valuation principal, a \u00e9t\u00e9 r\u00e9duite en moyenne de 3 unit\u00e9s de Wood (UW) apr\u00e8s 24 semaines chez les patients souffrant d’HTAP et b\u00e9n\u00e9ficiant d\u00e9j\u00e0 d’une bith\u00e9rapie ou d’une trith\u00e9rapie [16]. Dans l’\u00e9tude de phase 3 STELLAR qui a suivi, la distance de marche de 6 minutes, crit\u00e8re d’\u00e9valuation principal, a \u00e9t\u00e9 augment\u00e9e de 34,4 m en moyenne dans le groupe sotatercept par rapport au groupe placebo [15]. Compte tenu de ces r\u00e9sultats prometteurs, le sotatercept fait actuellement l’objet de quatre autres \u00e9tudes de phase 3 contr\u00f4l\u00e9es par placebo. Le traitement par sotatercept repr\u00e9sente une nouvelle approche qui s’adresse aux changements mol\u00e9culaires dans l’HTAP et qui \u00e9largira les possibilit\u00e9s de traitement de cette maladie dans un avenir proche. <\/p>\n\n

Autres g\u00e8nes d’HTAP <\/h3>\n\n

Outre le g\u00e8ne BMPR2<\/em>, 17 autres g\u00e8nes sont connus pour \u00eatre \u00e0 l’origine de l’HTAP [17]. La figure 4<\/strong> pr\u00e9sente la fr\u00e9quence des diff\u00e9rents g\u00e8nes d’HTAP. <\/p>\n\n

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\"\"<\/a><\/figure>\n<\/div>\n

Par exemple, les co-r\u00e9cepteurs de BMPR2, ALK1(ACVRL1<\/em>) et endogline(ENG<\/em>) [18,19], le ligand de BMPR2 BMP9(GDF2<\/em>) [20] ou encore le g\u00e8ne SMAD9<\/em> [21] peuvent \u00eatre modifi\u00e9s. <\/p>\n\n

Des mutations du g\u00e8ne EIF2AK4<\/em> ont \u00e9t\u00e9 d\u00e9crites comme \u00e9tant \u00e0 l’origine de la maladie veino-occlusive pulmonaire (PVOD) et de l’h\u00e9mangiomatose capillaire pulmonaire, [22]. Ces deux maladies font partie de l’HTAP, mais se distinguent cliniquement et physiopathologiquement par une implication primaire des veinules post-capillaires ou des capillaires. En revanche, dans l’HTAP idiopathique, il existe des modifications vasculaires des art\u00e9rioles pr\u00e9capillaires. Il est souvent tr\u00e8s difficile de distinguer clairement l’HTAP de la PVOD sur le plan clinique, mais c’est important, car un traitement avec des m\u00e9dicaments sp\u00e9cifiques \u00e0 l’HTAP peut entra\u00eener un \u0153d\u00e8me pulmonaire chez les patients atteints de PVOD, et donc une aggravation significative. Un test g\u00e9n\u00e9tique peut donc contribuer \u00e0 \u00e9tablir un diagnostic correct et \u00e0 \u00e9viter ainsi un traitement inappropri\u00e9 [2,23].<\/p>\n\n

Dans certaines familles d’HTAP, en plus des mutations du g\u00e8ne BMPR2<\/em>, des modifications pathog\u00e8nes concomitantes ont \u00e9t\u00e9 trouv\u00e9es dans un autre g\u00e8ne de l’HTAP. Seuls les membres de la famille pr\u00e9sentant une deuxi\u00e8me mutation avaient d\u00e9velopp\u00e9 une HTAP [24]. Les patients atteints d’HTAP due \u00e0 une malformation cardiaque cong\u00e9nitale (HTAP-CHD) pr\u00e9sentaient plus souvent des mutations du g\u00e8ne SOX17<\/em> [25]. Une perte de Sox17 dans le mod\u00e8le animal a entra\u00een\u00e9 des malformations vasculaires et des malformations cardiaques [26]. <\/p>\n\n

En tenant compte de ces r\u00e9sultats, il est donc important que l’analyse g\u00e9n\u00e9tique des patients atteints d’HTAP ou des membres de leur famille inclue les 18 g\u00e8nes de l’HTAP. La m\u00e9thode de choix recommand\u00e9e \u00e0 cet effet est l’\u00e9tude du panel de g\u00e8nes de l’HTAP par s\u00e9quen\u00e7age du g\u00e8ne suivant [2]. Cette m\u00e9thode a \u00e9t\u00e9 d\u00e9velopp\u00e9e \u00e0 Heidelberg en 2016 et est actuellement consid\u00e9r\u00e9e comme la m\u00e9thode standard [27. Alors que la grande majorit\u00e9 des porteurs de mutations pr\u00e9sentaient une HTAP, il a \u00e9t\u00e9 possible, dans de rares cas, de mettre en \u00e9vidence un variant pathog\u00e8ne responsable de la maladie dans le g\u00e8ne BMPR2<\/em> chez des patients atteints d’une HTP thromboembolique chronique ou d’une HTP associ\u00e9e \u00e0 une sarco\u00efdose [2].<\/p>\n\n

P\u00e9n\u00e9trance de la maladie<\/h3>\n\n

Le principal sch\u00e9ma de transmission de l’HTAP est autosomique dominant \u00e0 p\u00e9n\u00e9trance incompl\u00e8te. Cela signifie que tous les porteurs d’une pr\u00e9disposition ne d\u00e9velopperont pas une HTAP au cours de leur vie. Pour les variants<\/em> pathog\u00e8nes de BMPR2<\/em>, la p\u00e9n\u00e9tration est d’environ 30%. Les femmes sont plus souvent atteintes (42%) que les hommes (environ 14%) [28]. Il est \u00e9galement possible que la maladie “saute” une g\u00e9n\u00e9ration et ne se manifeste \u00e0 nouveau qu’\u00e0 la g\u00e9n\u00e9ration suivante [29]. Une p\u00e9n\u00e9trance r\u00e9duite a \u00e9galement \u00e9t\u00e9 observ\u00e9e pour d’autres g\u00e8nes d’HTAP [20]. Cependant, \u00e9tant donn\u00e9 qu’il y a moins de familles avec une HTAP h\u00e9r\u00e9ditaire et une alt\u00e9ration d’un autre g\u00e8ne de l’HTAP, il n’y a pas encore de donn\u00e9es pr\u00e9cises sur la p\u00e9n\u00e9trance pour ces g\u00e8nes. Dans la forme familiale de la PVOD ou h\u00e9mangiomatose capillaire pulmonaire, la p\u00e9n\u00e9trance est proche de 100% [30]. Il s’agit d’un mod\u00e8le de transmission autosomique r\u00e9cessive, c’est-\u00e0-dire qu’une variante pathog\u00e8ne du g\u00e8ne EIF2AK4<\/em> a \u00e9t\u00e9 h\u00e9rit\u00e9e d’un couple de parents.<\/p>\n\n

Le d\u00e9pistage g\u00e9n\u00e9tique de l’HTAP est recommand\u00e9 dans les nouvelles lignes directrices sur l’HTP<\/h3>\n\n

Un test g\u00e9n\u00e9tique permet d’\u00e9tablir un diagnostic pr\u00e9cis et aide \u00e0 pr\u00e9venir d’\u00e9ventuelles erreurs de diagnostic. Celle-ci est donc particuli\u00e8rement recommand\u00e9e dans les nouvelles lignes directrices sur l’HTP chez les patients atteints d’HTAP h\u00e9r\u00e9ditaire, d’HTAP idiopathique, d’HTAP induite par les anorexig\u00e8nes, de PVOD, d’h\u00e9mangiomatose capillaire pulmonaire et chez les patients atteints d’HTAP li\u00e9e \u00e0 une cardiopathie cong\u00e9nitale, ainsi que chez les enfants atteints d’HTAP [1]. Le tableau clinique et le pronostic des patients d\u00e9pendent notamment de facteurs g\u00e9n\u00e9tiques. Les patients pr\u00e9sentant des variants<\/em> pathog\u00e8nes de BMPR2<\/em> d\u00e9veloppent une HTAP \u00e0 un \u00e2ge plus jeune, sont plus s\u00e9v\u00e8rement touch\u00e9s sur le plan h\u00e9modynamique et ont un risque plus \u00e9lev\u00e9 de mourir plus t\u00f4t ou de n\u00e9cessiter une transplantation [31]. Chez ces patients, une surveillance plus intensive et une escalade th\u00e9rapeutique plus rapide pourraient \u00eatre b\u00e9n\u00e9fiques [2]. En outre, les tests g\u00e9n\u00e9tiques effectu\u00e9s sur des membres sains de la famille permettent d’identifier les porteurs de variantes pathog\u00e8nes qui pr\u00e9sentent un risque accru de d\u00e9velopper la maladie. Ceux-ci peuvent alors b\u00e9n\u00e9ficier d’un d\u00e9pistage annuel, qui devrait notamment comprendre un examen \u00e9chocardiographique, car un diagnostic pr\u00e9coce et la mise en place d’un traitement permettent \u00e9galement d’am\u00e9liorer le pronostic [32]. Les nouvelles lignes directrices indiquent explicitement que les membres sains des familles pr\u00e9sentant des alt\u00e9rations g\u00e9n\u00e9tiques devraient se voir proposer un conseil et un diagnostic g\u00e9n\u00e9tiques [1]. Si les membres de la famille sont test\u00e9s n\u00e9gatifs pour la mutation familiale, ils ont le m\u00eame risque de d\u00e9velopper une HTAP que la population normale et le d\u00e9pistage clinique n’est pas n\u00e9cessaire [1].<\/p>\n\n

D\u00e9roulement d’un test g\u00e9n\u00e9tique<\/h3>\n\n

Apr\u00e8s une consultation g\u00e9n\u00e9tique, le sang EDTA des patients atteints d’HTAP peut \u00eatre pr\u00e9lev\u00e9 et envoy\u00e9 \u00e0 temp\u00e9rature ambiante, accompagn\u00e9 d’un formulaire de demande rempli conjointement par le patient et le m\u00e9decin, \u00e0 un centre d’expertise sp\u00e9cialis\u00e9 en g\u00e9n\u00e9tique de l’HTAP, comme celui de Heidelberg. A Heidelberg, le panel de g\u00e8nes d\u00e9velopp\u00e9 et brevet\u00e9 sp\u00e9cialement pour l’HTAP, bas\u00e9 sur le s\u00e9quen\u00e7age de nouvelle g\u00e9n\u00e9ration, est utilis\u00e9. Les lignes directrices recommandent \u00e9galement l’utilisation d’un panel de g\u00e8nes d’HTAP comme nouvelle norme de diagnostic [1]. La composition du panel de g\u00e8nes devrait \u00eatre r\u00e9guli\u00e8rement revue et adapt\u00e9e aux derni\u00e8res recherches en ajoutant les nouveaux g\u00e8nes d’HTAP d\u00e9couverts. <\/p>\n\n

Apr\u00e8s l’identification de variantes (mutations) (probablement) pathog\u00e8nes, un test pr\u00e9dictif de la variante familiale peut \u00eatre propos\u00e9 aux proches apr\u00e8s un conseil g\u00e9n\u00e9tique pr\u00e9alable. <\/p>\n\n

Conclusion <\/h3>\n\n

Un conseil et un diagnostic g\u00e9n\u00e9tiques devraient \u00eatre propos\u00e9s \u00e0 tous les patients chez qui une HTAP idiopathique, une HTAP h\u00e9r\u00e9ditaire, une PVOD, une HTAP induite par un coupe-faim, une HTAP li\u00e9e \u00e0 une cardiopathie cong\u00e9nitale ou une HTAP infantile a \u00e9t\u00e9 diagnostiqu\u00e9e [1,2]. Ce test g\u00e9n\u00e9tique devrait inclure tous les g\u00e8nes connus de l’HTAP gr\u00e2ce \u00e0 un panel de g\u00e8nes de l’HTAP bas\u00e9 sur le s\u00e9quen\u00e7age de nouvelle g\u00e9n\u00e9ration. Depuis la d\u00e9couverte du g\u00e8ne BMPR2<\/em> en 2000, la compr\u00e9hension de la pathogen\u00e8se de la maladie s’est consid\u00e9rablement am\u00e9lior\u00e9e. Les patients atteints d’HTAP peuvent d\u00e9sormais en b\u00e9n\u00e9ficier rapidement gr\u00e2ce au d\u00e9veloppement du sotatercept. L’HTAP est un excellent exemple de la valeur de la recherche des causes dans la recherche fondamentale, du transfert des connaissances dans la routine clinique sous forme de diagnostic g\u00e9n\u00e9tique, jusqu’au d\u00e9veloppement de nouvelles approches th\u00e9rapeutiques. <\/p>\n\n

Messages Take-Home<\/strong><\/p>\n\n

    \n
  • L’hypertension art\u00e9rielle pulmonaire est une maladie rare qui est associ\u00e9e \u00e0 un mauvais pronostic. Elle se caract\u00e9rise par une augmentation de la pression art\u00e9rielle pulmonaire et de la r\u00e9sistance vasculaire pulmonaire. <\/li>\n\n\n\n
  • Certains patients d\u00e9veloppent la maladie en raison d’une pr\u00e9disposition g\u00e9n\u00e9tique. Chez la majorit\u00e9 de ces patients, le g\u00e8ne BMPR2<\/em> est alt\u00e9r\u00e9. Il peut \u00e9galement y avoir des variantes pathog\u00e8nes dans d’autres g\u00e8nes de la voie de signalisation BMPR2 ou d’autres voies de signalisation. <\/li>\n\n\n\n
  • Le sotatercept est la premi\u00e8re nouvelle approche de l’hypertension pulmonaire en d\u00e9veloppement clinique, capable de renforcer la voie de signalisation BMPR2.<\/li>\n<\/ul>\n\n

    <\/p>\n\n

    Litt\u00e9rature :<\/p>\n\n

      \n
    1. Humbert M, Kovacs G, Hoeper M, et al : 2022 ESC\/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension : Developed by the task force for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS). Endorsed by the International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT) and the European Reference Network on rare respiratory diseases (ERN-LUNG). European Heart Journal 2022, 43(38) : 3618-3731 ; doi : 10.1093\/eurheartj\/ehac237. <\/li>\n\n\n\n
    2. Eichstaedt CA, Belge C, Chung WK, et al : Genetic counselling and testing in pulmonary arterial hypertension -A consensus statement on behalf of the International Consortium for Genetic Studies in PAH. Eur Respir J 2023 ; 61(2) : 2201471 ; doi : 10.1183\/13993003.01471-2022.<\/li>\n\n\n\n
    3. Peacock AJ, Murphy NF, McMurray JJ, et al : An epidemiological study of pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2007 ; 30(1) : 104-109 ; doi : 10.1183\/09031936.00092306.<\/li>\n\n\n\n
    4. Machado RD, Koehler R, Glissmeyer E, et al : Association g\u00e9n\u00e9tique du transporteur de s\u00e9rotonine dans l’hypertension art\u00e9rielle pulmonaire. Am J Respir Crit Care Med 2006 ; 173(7) : 793-797 ; doi : 10.1164\/rccm.200509-1365OC.<\/li>\n\n\n\n
    5. Pfarr N, Szamalek-Hoegel J, Fischer C, et al : Hemodynamic and clinical onset in patients with hereditary pulmonary arterial hypertension and BMPR2 mutations. Respir Res 2011 ; 12 : 99 ; doi : 10.1186\/1465-9921-12-993163544.<\/li>\n\n\n\n
    6. Morrell NW, Aldred MA, Chung WK, et al : G\u00e9n\u00e9tique et g\u00e9nomique de l’hypertension art\u00e9rielle pulmonaire. Eur Respir J 2019 ; 53(1) ; doi : 10.1183\/13993003.01899-2018.<\/li>\n\n\n\n
    7. Dresdale DT, Michtom RJ, Schultz M : Recent studies in primary pulmonary hypertension, including pharmacodynamic observations on pulmonary vascular resistance. Bull N Y Acad Med 1954 ; 30(3) : 195-207. <\/li>\n\n\n\n
    8. Gr\u00fcnig E, Janssen B, Mereles D, et al : R\u00e9ponse anormale de la pression art\u00e9rielle pulmonaire chez les porteurs asymptomatiques du g\u00e8ne de l’hypertension pulmonaire primaire. Circulation 2000 ; 102(10) : 1145-1150.<\/li>\n\n\n\n
    9. Deng Z, Morse JH, Slager SL, et al : L’hypertension pulmonaire primaire familiale (g\u00e8ne PPH1) est caus\u00e9e par des mutations dans le g\u00e8ne du r\u00e9cepteur II de la prot\u00e9ine morphog\u00e9n\u00e9tique osseuse. Am J Hum Genet 2000 ; 67(3) : 737-744 ; doi : 10.1086\/303059.<\/li>\n\n\n\n
    10. Lane KB, Machado RD, Pauciulo MW, et al : Des mutations germliniques h\u00e9t\u00e9rozygotes dans BMPR2, encodant un r\u00e9cepteur TGF-beta, provoquent une hypertension pulmonaire primaire familiale. Nat Genet 2000 ; 26(1) : 81-84 ; doi : 10.1038\/79226.<\/li>\n\n\n\n
    11. Thomson JR, Machado RD, Pauciulo MW, et al : L’hypertension pulmonaire primaire sporadique est associ\u00e9e \u00e0 des mutations germaines du g\u00e8ne codant pour BMPR-II, un membre r\u00e9cepteur de la famille TGF-beta. J Med Genet 2000 ; 37(10) : 741-745. <\/li>\n\n\n\n
    12. Southgate L, Machado RD, Gr\u00e4f S, Morrell NW : Molecular genetic framework underlying pulmonary arterial hypertension. Nat Rev Cardiol 2000 ; 17(2) : 85-95 ; doi : 10.1038\/s41569-019-0242-x.<\/li>\n\n\n\n
    13. Atkinson C, Stewart S, Upton PD, et al : Primary pulmonary hypertension is associated with reduced pulmonary vascular expression of type II bone morphogenetic protein receptor. Circulation 2002 ; 105(14) : 1672-1678. <\/li>\n\n\n\n
    14. Theobald V, Benjamin N, Seyfarth HJ, et al : R\u00e9duction de l’expression de l’ARNm BMPR2 dans le sang p\u00e9riph\u00e9rique de patients atteints d’hypertension art\u00e9rielle pulmonaire : un marqueur de la s\u00e9v\u00e9rit\u00e9 de la maladie ? Genes (B\u00e2le) 2022 ; 13(5) : 759 ; doi : 10.3390\/genes13050759.<\/li>\n\n\n\n
    15. Hoeper MM, Badesch DB, Ghofrani HA, et al : Phase 3 Trial of Sotatercept for Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension. N Engl J Med 2023 ; doi : 10.1056\/NEJMoa2213558.<\/li>\n\n\n\n
    16. Humbert M, McLaughlin V, Gibbs JSR, et al : Sotatercept for the treatment of pulmonary arterial hypertension : PULSAR open-label extension. Eur Respir J 2023 ; 61(1) ; doi : 10.1183\/13993003.01347-2022.<\/li>\n\n\n\n
    17. Eichstaedt CA, Sassmannshausen Z, Shaukat M, et al : Gene panel diagnostics reveals new pathogenic variants in pulmonary arterial hypertension. Respir Res 2022 ; 23 : 74.<\/li>\n\n\n\n
    18. Chaouat A, Coulet F, Favre C, et al : Endoglin germline mutation in a patient with hereditary haemorrhagic telangiectasia and dexfenfluramine associated pulmonary arterial hypertension. Thorax 2004 ; 59(5) : 446-448.<\/li>\n\n\n\n
    19. Trembath RC, Thomson JR, Machado RD, et al : Clinical and molecular genetic features of pulmonary hypertension in patients with hereditary hemorrhagic telangiectasia. N Engl J Med 2001 ; 345(5) : 325-334 ; doi : 10.1056\/NEJM200108023450503.<\/li>\n\n\n\n
    20. Gr\u00e4f S, Haimel M, Bleda M, et al : Identification of rare sequence variation underlying heritable pulmonary arterial hypertension. Nat Commun 2018 ; 9(1) : 1416 ; doi : 10.1038\/s41467-018-03672-4.<\/li>\n\n\n\n
    21. Nasim MT, Ogo T, Ahmed M, et al : Caract\u00e9risation g\u00e9n\u00e9tique mol\u00e9culaire des mol\u00e9cules de signalisation SMAD dans l’hypertension art\u00e9rielle pulmonaire. Hum Mutat 2011 ; 32(12) : 1385-1389 ; doi : 10.1002\/humu.21605.<\/li>\n\n\n\n
    22. Eyries M, Montani D, Girerd B, et al : EIF2AK4 mutations cause pulmonary veno-occlusive disease, a recessive form of pulmonary hypertension. Nat Genet 2014 ; 46(1) : 65-69 ; doi : 10.1038\/ng.2844.<\/li>\n\n\n\n
    23. Best DH, Sumner KL, Smith BP, et al : Mutations EIF2AK4 chez les patients diagnostiqu\u00e9s avec une hypertension art\u00e9rielle pulmonaire. Chest 2017 ; 151 : 821-828 ; doi : 10.1016\/j.chest.2016.11.014.<\/li>\n\n\n\n
    24. Eichstaedt CA, Song J, Benjamin N, et al : EIF2AK4 mutation as “second hit” in hereditary pulmonary arterial hypertension. Respir Res 2016 ; 17(1) : 141 ; doi : 10.1186\/s12931-016-0457-x.<\/li>\n\n\n\n
    25. Zhu N, Welch CL, Wang J, et al : Rare variants in SOX17 are associated with pulmonary arterial hypertension with congenital heart disease. Genome Med 2018 ; 10(1) : 56 ; doi : 10.1186\/s13073-018-0566-x.<\/li>\n\n\n\n
    26. Lange AW, Haitchi HM, LeCras TD, et al : Sox17 is required for normal pulmonary vascular morphogenesis. Dev Biol 2014 ; 387(1) : 109-120 ; doi : 10.1016\/j.ydbio.2013.11.018.<\/li>\n\n\n\n
    27. Song J, Eichstaedt CA, Rodr\u00edguez Viales R, et al : Identification of genetic defects in pulmonary arterial hypertension by a new gene panel diagnostic tool. Clin Sci (Lond) 2016 ; 130(22) : 2043-2052 ; doi : 10.1042\/CS20160531.<\/li>\n\n\n\n
    28. Larkin EK, Newman JH, Austin ED, et al : Longitudinal analysis casts doubt on the presence of genetic anticipation in heritable pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2012 ; 186(9) : 892-896 ; doi : 10.1164\/rccm.201205-0886OC.<\/li>\n\n\n\n
    29. Pfarr N, Fischer C, Ehlken N, et al : Hemodynamic and genetic analysis in children with idiopathic, heritable, and congenital heart disease associated pulmonary arterial hypertension. Respir Res 2013 ; 14(1) : 3 ; doi : 10.1186\/1465-9921-14-3.<\/li>\n\n\n\n
    30. Weatherald J, Dorfm\u00fcller P, Perros F, et al. : Haemangiomatose capillaire pulmonaire : une entit\u00e9 distincte ? Eur Respir Rev 2020 ; 29(156) ; doi : 10.1183\/16000617.0168-2019.<\/li>\n\n\n\n
    31. Evans JD, Girerd B, Montani D, et al : BMPR2 mutations and survival in pulmonary arterial hypertension : an individual participant data meta-analysis. Lancet Respir Med 2016 ; 4(2) : 129-137 ; doi : 10.1016\/s2213-2600(15)00544-5.<\/li>\n\n\n\n
    32. Montani D, Girerd B, Jais X, et al : Screening for pulmonary arterial hypertension in adults carrying a BMPR2 mutation. Eur Respir J 2021 ; 58 : 2004229 ; doi : 10.1183\/13993003.04229-2020.<\/li>\n<\/ol>\n\n

      <\/p>\n\n

      InFo PNEUMOLOGIE & ALLERGOLOGIE 2023 ; 5(3) : 12-16<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

      L’hypertension pulmonaire (HTP) touche environ 1% de la population mondiale. Elle s’accompagne d’un mauvais pronostic pour les patients et les patientes. Diff\u00e9rentes causes d\u00e9terminent une augmentation de la postcharge du…<\/p>\n","protected":false},"author":7,"featured_media":363352,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"pmpro_default_level":"","cat_1_feature_home_top":false,"cat_2_editor_pick":false,"csco_eyebrow_text":"G\u00e9n\u00e9tique de l'hypertension art\u00e9rielle pulmonaire ","footnotes":""},"category":[22616,11417,11477,11549],"tags":[70190,70193,24908,16919,26175,51223,70194,70192],"powerkit_post_featured":[],"class_list":["post-363346","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","category-formation-continue-cme","category-genetique","category-pneumologie-fr","category-rx-fr","tag-bmpr2-fr","tag-genes-de-lhtap","tag-genetique","tag-hypertension-arterielle-pulmonaire","tag-pah-fr","tag-poumons","tag-sang-edta","tag-sotatercept-fr","pmpro-has-access"],"acf":[],"publishpress_future_action":{"enabled":false,"date":"2026-04-16 05:44:03","action":"change-status","newStatus":"draft","terms":[],"taxonomy":"category","extraData":[]},"publishpress_future_workflow_manual_trigger":{"enabledWorkflows":[]},"wpml_current_locale":"fr_FR","wpml_translations":{"it_IT":{"locale":"it_IT","id":363256,"slug":"nozioni-di-base-diagnostica-e-un-nuovo-approccio-terapeutico-molecolare","post_title":"Nozioni di base, diagnostica e un nuovo approccio terapeutico molecolare","href":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/nozioni-di-base-diagnostica-e-un-nuovo-approccio-terapeutico-molecolare\/"},"pt_PT":{"locale":"pt_PT","id":363293,"slug":"fundamentos-diagnostico-e-uma-nova-abordagem-terapeutica-molecular","post_title":"Fundamentos, diagn\u00f3stico e uma nova abordagem terap\u00eautica molecular","href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/fundamentos-diagnostico-e-uma-nova-abordagem-terapeutica-molecular\/"},"es_ES":{"locale":"es_ES","id":363317,"slug":"fundamentos-diagnostico-y-un-nuevo-enfoque-de-terapia-molecular","post_title":"Fundamentos, diagn\u00f3stico y un nuevo enfoque de terapia molecular","href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/fundamentos-diagnostico-y-un-nuevo-enfoque-de-terapia-molecular\/"}},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/363346","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=363346"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/363346\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":363353,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/363346\/revisions\/363353"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/media\/363352"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=363346"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/category?post=363346"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=363346"},{"taxonomy":"powerkit_post_featured","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/powerkit_post_featured?post=363346"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}