{"id":366240,"date":"2023-10-03T14:00:00","date_gmt":"2023-10-03T12:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/sang-cellules-sanguines-maladies-du-sang-apercu-de-la-recherche-actuelle\/"},"modified":"2023-09-20T14:17:21","modified_gmt":"2023-09-20T12:17:21","slug":"sang-cellules-sanguines-maladies-du-sang-apercu-de-la-recherche-actuelle","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/sang-cellules-sanguines-maladies-du-sang-apercu-de-la-recherche-actuelle\/","title":{"rendered":"Sang, cellules sanguines, maladies du sang &#8211; aper\u00e7u de la recherche actuelle"},"content":{"rendered":"\n<p><strong>La plus importante r\u00e9union europ\u00e9enne d&#8217;h\u00e9matologues a lieu chaque ann\u00e9e en juin. Des experts renomm\u00e9s se r\u00e9unissent lors du congr\u00e8s annuel de l&#8217;EHA pour pr\u00e9senter et discuter des donn\u00e9es de recherche actuelles sur diff\u00e9rentes maladies h\u00e9matologiques. Les r\u00e9sultats r\u00e9cents dans les domaines de la leuc\u00e9mie, des lymphomes, de l&#8217;h\u00e9mophilie, de l&#8217;an\u00e9mie et de la thrombose ont \u00e9t\u00e9 abord\u00e9s.<\/strong><\/p>\n\n<!--more-->\n\n<p>Le lymphome m\u00e9diastinal primaire \u00e0 cellules B (PMBCL) a un bon pronostic lorsqu&#8217;une immunochimioth\u00e9rapie \u00e0 fortes doses permet d&#8217;obtenir rapidement une r\u00e9mission. Chez ces patients, la radioth\u00e9rapie m\u00e9diastinale (RT) peut consolider la r\u00e9ponse, mais elle augmente le risque de seconde tumeur maligne et de maladie coronarienne ou valvulaire. Des recherches ont donc \u00e9t\u00e9 men\u00e9es pour d\u00e9terminer si les patients qui obtiennent une r\u00e9ponse m\u00e9tabolique compl\u00e8te (CMR) apr\u00e8s une immunochimioth\u00e9rapie peuvent se passer de RT [1]. 530 patients avec un PMBCL nouvellement diagnostiqu\u00e9 ont \u00e9t\u00e9 inclus et le traitement initial par rituximab et anthracycline a \u00e9t\u00e9 choisi en fonction des pratiques locales. Le CMR a \u00e9t\u00e9 d\u00e9fini comme un score de Deauville de 1 \u00e0 3 selon la classification de Lugano, apr\u00e8s examen central de la tomographie par \u00e9mission de positrons (TEP\/TDM). Les 268 patients qui y ont r\u00e9pondu ont \u00e9t\u00e9 randomis\u00e9s et assign\u00e9s au hasard \u00e0 l&#8217;observation (OBS) ou au groupe de consolidation (RT). Le crit\u00e8re d&#8217;\u00e9valuation principal \u00e9tait la survie sans progression (PFS).  <\/p>\n\n<p>Une analyse interm\u00e9diaire apr\u00e8s un suivi moyen de 30 mois a r\u00e9v\u00e9l\u00e9 un nombre d&#8217;\u00e9v\u00e9nements observ\u00e9s nettement inf\u00e9rieur aux pr\u00e9visions, de sorte que le comit\u00e9 ind\u00e9pendant de surveillance des donn\u00e9es a recommand\u00e9 de ne pas augmenter la taille ou la dur\u00e9e de l&#8217;\u00e9tude. L&#8217;analyse du crit\u00e8re d&#8217;\u00e9valuation principal a \u00e9t\u00e9 r\u00e9alis\u00e9e conform\u00e9ment \u00e0 la recommandation de l&#8217;IDMC, avec \u226580% des patients ayant un suivi d&#8217;au moins 30 mois. La PFS \u00e0 30 mois apr\u00e8s la randomisation \u00e9tait de 98,5% dans le groupe RT et de 96,2% dans le bras OBS. L&#8217;effet relatif estim\u00e9 de la radioth\u00e9rapie par rapport \u00e0 l&#8217;observation en termes de ratio de risque (HR) \u00e9tait de 0,47 (0,12-1,88) sans ajustements et de 0,68 (0,16-2,91) apr\u00e8s stratification pour les variables. Apr\u00e8s 30 mois, la r\u00e9duction absolue du risque gr\u00e2ce \u00e0 la RT \u00e9tait de 2,3% sans ajustement et de 1,2% apr\u00e8s ajustement. Le taux de survie global \u00e0 5 ans \u00e9tait de 99% dans les deux groupes. Jusqu&#8217;\u00e0 pr\u00e9sent, trois \u00e9v\u00e9nements cardiaques de grade 3-4 et trois seconds cancers ont \u00e9t\u00e9 enregistr\u00e9s, tous chez des patients randomis\u00e9s pour la radioth\u00e9rapie.  <\/p>\n\n<p>Il s&#8217;agit de la plus grande \u00e9tude prospective jamais r\u00e9alis\u00e9e sur le PMBCL. Bien que le taux d&#8217;\u00e9v\u00e9nements n&#8217;ait pas atteint le niveau attendu et qu&#8217;une p\u00e9riode de suivi plus longue soit n\u00e9cessaire pour \u00e9valuer correctement les toxicit\u00e9s tardives, les r\u00e9sultats fournissent des preuves solides en faveur de l&#8217;abandon de la RT chez les patients qui atteignent un CMR apr\u00e8s une immunochimioth\u00e9rapie.<\/p>\n\n<h3 id=\"variations-des-cellules-souches-hematopoietiques-liees-a-lage\" class=\"wp-block-heading\">Variations des cellules souches h\u00e9matopo\u00ef\u00e9tiques li\u00e9es \u00e0 l&#8217;\u00e2ge<\/h3>\n\n<p>L&#8217;examen d&#8217;h\u00e9mogrammes complets de grandes cohortes de personnes en bonne sant\u00e9 d&#8217;\u00e2ges diff\u00e9rents montre une grande h\u00e9t\u00e9rog\u00e9n\u00e9it\u00e9 interindividuelle \u00e0 travers tous les d\u00e9cimales d&#8217;\u00e2ge ainsi que des mod\u00e8les sp\u00e9cifiques li\u00e9s \u00e0 l&#8217;\u00e2ge, comme le d\u00e9veloppement d&#8217;une an\u00e9mie macrocytaire avec un RDW \u00e9lev\u00e9 et une diminution du nombre absolu de lymphocytes. Les m\u00e9canismes qui sous-tendent ces variations ne sont pas clairs. Une \u00e9tude a donc voulu approfondir la compr\u00e9hension des variations naturelles et li\u00e9es \u00e0 l&#8217;\u00e2ge [2]. Pour ce faire, des cRNAseq ont \u00e9t\u00e9 r\u00e9alis\u00e9es sur des HSPC circulantes CD34+ provenant d&#8217;\u00e9chantillons frais de 99 personnes en bonne sant\u00e9 \u00e2g\u00e9es de 25 \u00e0 95 ans. Tous les donneurs d&#8217;\u00e9chantillons \u00e9taient consid\u00e9r\u00e9s comme sains, leurs niveaux de NFS se situaient dans la fourchette normale et aucune mutation d\u00e9finissant ARCH n&#8217;\u00e9tait connue. Des NFS longitudinales ont \u00e9t\u00e9 collect\u00e9es chez tous les individus jusqu&#8217;\u00e0 5 ans avant l&#8217;\u00e9chantillonnage et une analyse somatique mutationnelle cibl\u00e9e approfondie a \u00e9t\u00e9 r\u00e9alis\u00e9e afin d&#8217;identifier les cas de CH. Apr\u00e8s contr\u00f4le de la qualit\u00e9 et filtrage, il restait 360.000 profils de cellules individuelles \u00e0 partir desquels un mod\u00e8le des HSPC circulantes a pu \u00eatre \u00e9tabli.  <\/p>\n\n<p>La taille de la cohorte a permis de caract\u00e9riser des populations rares de HSPC qui n&#8217;avaient pas pu \u00eatre \u00e9tudi\u00e9es en profondeur auparavant. Il s&#8217;agissait notamment de CSH circulantes positives pour le HLF\/AVP, connues pour avoir une capacit\u00e9 d&#8217;auto-renouvellement importante, ainsi qu&#8217;un prog\u00e9niteur commun NK\/T\/DC qui ne diminue pas avec l&#8217;\u00e2ge. L&#8217;h\u00e9t\u00e9rog\u00e9n\u00e9it\u00e9 interindividuelle de la fr\u00e9quence d&#8217;\u00e9tats cellulaires sp\u00e9cifiques \u00e9tait fortement corr\u00e9l\u00e9e \u00e0 certains indices sanguins, notamment la relation entre la fr\u00e9quence des CLP et les lymphocytes, et la fr\u00e9quence des MEP avec l&#8217;h\u00e9matocrite. Il est int\u00e9ressant de noter que de faibles fr\u00e9quences de CLP, un RDW \u00e9lev\u00e9 et la pr\u00e9sence de CH \u00e9taient tous individuellement associ\u00e9s. Une analyse contr\u00f4l\u00e9e par composition de la variation transcriptionnelle interindividuelle dans les HSPC a r\u00e9v\u00e9l\u00e9 une signature Lamin-A (LMNA), \u00e9galement corr\u00e9l\u00e9e \u00e0 la CH et \u00e0 une r\u00e9duction de la fr\u00e9quence des CLP, ainsi qu&#8217;une signature en phase S corr\u00e9l\u00e9e \u00e0 l&#8217;\u00e2ge, observ\u00e9e \u00e0 la fin de l&#8217;\u00e9volution des MEP. Une synchronisation divergente lors de la fermeture des programmes de cellules souches et de l&#8217;ouverture des programmes \u00e9rythro\u00efdes dans la diff\u00e9renciation MEP \u00e9tait associ\u00e9e \u00e0 la fois aux \u00e9rythrocytes et au MCV, de sorte que les personnes qui fermaient leur programme de cellules souches trop t\u00f4t pr\u00e9sentaient des niveaux plus \u00e9lev\u00e9s de MCV et plus faibles d&#8217;\u00e9rythrocytes, et vice versa.  <\/p>\n\n<h3 id=\"la-plasticite-metabolique-est-le-point-faible-de-la-leucemie\" class=\"wp-block-heading\">La plasticit\u00e9 m\u00e9tabolique est le point faible de la leuc\u00e9mie<\/h3>\n\n<p>La leuc\u00e9mie aigu\u00eb lymphoblastique \u00e0 cellules T (T-ALL\/T-LL) est une classe de cancers tr\u00e8s agressifs chez les enfants et les jeunes adultes, caract\u00e9ris\u00e9e par un comportement agressif et une mauvaise r\u00e9ponse clinique, en particulier dans les cas r\u00e9fractaires et r\u00e9currents (R\/R). Comme dans de nombreux cancers, les l\u00e9sions g\u00e9n\u00e9tiques entra\u00eenant une transmission anormale du signal PI3K (<sup>PI3KSALT<\/sup>) sont fr\u00e9quentes dans les LTA-T et entra\u00eenent des r\u00e9sultats d\u00e9favorables, allant d&#8217;une r\u00e9ponse limit\u00e9e au traitement \u00e0 une rechute pr\u00e9coce et \u00e0 des taux de survie m\u00e9diocres. L&#8217;objectif d&#8217;une \u00e9tude \u00e9tait d&#8217;explorer la plasticit\u00e9 m\u00e9tabolique de la leuc\u00e9mie dirig\u00e9e par PI3K et de d\u00e9crypter des cibles susceptibles d&#8217;\u00eatre utilis\u00e9es dans de nouvelles strat\u00e9gies visant \u00e0 am\u00e9liorer le traitement et les r\u00e9sultats de cette maladie agressive [3].  <\/p>\n\n<p>Les \u00e9chantillons primaires des patients ont \u00e9t\u00e9 analys\u00e9s par s\u00e9quen\u00e7age pan-exomique, ArrayCGH, MLPA et s\u00e9quen\u00e7age de l&#8217;ARN. Des x\u00e9nogreffes d\u00e9riv\u00e9es de patients (PDX) ont \u00e9t\u00e9 utilis\u00e9es pour les exp\u00e9riences in vivo. L&#8217;activit\u00e9 de signalisation PI3K, la consommation de glucose et la survie des cellules ont \u00e9t\u00e9 \u00e9valu\u00e9es par cytom\u00e9trie de flux cytom\u00e9trie.  <\/p>\n\n<p>Les patients <sup>PI3KSALT<\/sup> ont mal r\u00e9pondu aux cortico\u00efdes, ont eu une survie globale plus courte (5y-OS : 58% vs. 74%, p=0,007) et une survie sans \u00e9v\u00e9nement plus courte (5y-EFS : 49% vs. 65%, p=0,008) ainsi qu&#8217;une incidence plus \u00e9lev\u00e9e de rechutes (5y-CIR : 39% vs. 27%, p=0,01). Les <sup>PI3KSALT<\/sup> d\u00e9finissent une sous-classe de LT-ALL agressives avec un mauvais pronostic, de sorte qu&#8217;il est urgent de trouver des th\u00e9rapies innovantes pour ces patients.<\/p>\n\n<p>Les \u00e9chantillons primaires et le PDX de la leuc\u00e9mie <sup>PI3KSALT<\/sup> pr\u00e9sentent un profil hyperglycolytique. Les lign\u00e9es de cellules T-ALL <sup>PI3KSALT<\/sup> imitent cette d\u00e9pendance au glucose. De mani\u00e8re surprenante, les lign\u00e9es cellulaires ne peuvent pas survivre \u00e0 une restriction en glucose, alors que les PDX <sup>PI3KSALT<\/sup> tol\u00e8rent cette famine. Cela souligne leur capacit\u00e9 \u00e0 r\u00e9organiser leur m\u00e9tabolisme pour s&#8217;adapter \u00e0 un microenvironnement pauvre en nutriments. Il a \u00e9t\u00e9 d\u00e9montr\u00e9 que les <sup>PI3KSALT<\/sup> PDX pr\u00e9sentent une plasticit\u00e9 m\u00e9tabolique unique en cas de faim. Ces blastes utilisent la glutaminolyse pour faire face \u00e0 la limitation du glucose et maintenir le cycle TCA, alors que ce n&#8217;est pas le cas des PI3KS de type sauvage. L&#8217;inhibition pharmaceutique du m\u00e9tabolisme de PI3KS-mTOR et du m\u00e9tabolisme de la glutamine a entra\u00een\u00e9 une cytotoxicit\u00e9 significative ex vivo. Une strat\u00e9gie visant \u00e0 cibler mTOR et la glutamine a donc \u00e9t\u00e9 propos\u00e9e. Erwinase, une L-asparaginase ayant une activit\u00e9 glutaminase, agit efficacement en synergie avec Torisel et montre une \u00e9limination de la tumeur et une survie prolong\u00e9e in vivo.  <\/p>\n\n<h3 id=\"infections-dans-la-llc\" class=\"wp-block-heading\">Infections dans la LLC<\/h3>\n\n<p>Les infections sont le probl\u00e8me le plus important pour les patients atteints de leuc\u00e9mie lympho\u00efde chronique (LLC). Les infections graves (taux de mortalit\u00e9 \u00e0 1 mois : 10%) sont plus fr\u00e9quentes que la progression du traitement de la LLC. Le CLL <em>Treatment Infection Model<\/em> (CLL-TIM), bas\u00e9 sur l&#8217;apprentissage automatique, a donc \u00e9t\u00e9 d\u00e9velopp\u00e9 pour identifier les patients nouvellement diagnostiqu\u00e9s pr\u00e9sentant un risque \u00e9lev\u00e9 d&#8217;infection grave et\/ou n\u00e9cessitant un traitement pr\u00e9coce [4]. Les patients atteints de LLC inclus ont \u00e9t\u00e9 pr\u00e9-examin\u00e9s par CLL-TIM. CLL-TIM a \u00e9valu\u00e9 le risque sur la base de +70 variables. Les patients ont \u00e9t\u00e9 class\u00e9s comme pr\u00e9sentant un risque \u00e9lev\u00e9 ou faible pour le crit\u00e8re combin\u00e9 d&#8217;infection grave et\/ou de traitement de la LLC. L&#8217;algorithme a fourni une estimation de la confiance (faible\/\u00e9lev\u00e9e), cr\u00e9ant ainsi quatre groupes de pr\u00e9diction : (1) risque \u00e9lev\u00e9, confiance \u00e9lev\u00e9e, (2) risque \u00e9lev\u00e9, confiance faible, (3) risque faible, confiance faible et (4) risque faible, confiance \u00e9lev\u00e9e. Le r\u00e9sultat en termes d&#8217;infection (tous grades, \u2265grade 3, +\/- COVID-19), de traitement de la LLC ou de d\u00e9c\u00e8s a \u00e9t\u00e9 enregistr\u00e9.<\/p>\n\n<p>Sur les 118 patients dont les donn\u00e9es \u00e9taient disponibles, 12 (10%), 8 (7%), 62 (53%) et 36 (31%) ont \u00e9t\u00e9 class\u00e9s comme patients \u00e0 haut risque et r\u00e9partis dans les groupes 1 \u00e0 4. Un risque \u00e9lev\u00e9 \u00e9tait plus fr\u00e9quent chez les patients de sexe masculin, les patients sans mutation de l&#8217;IGHV, les patients avec del(17p) et les patients avec stade Binet B\/C. Le groupe \u00e0 haut risque pr\u00e9sentait un taux d&#8217;h\u00e9moglobine plus faible, une num\u00e9ration plaquettaire plus basse et une num\u00e9ration leucocytaire plus \u00e9lev\u00e9e par rapport aux patients \u00e0 faible risque. Pour le r\u00e9sultat combin\u00e9 d&#8217;infection (quel que soit le degr\u00e9), de traitement de la LLC ou de d\u00e9c\u00e8s dans l&#8217;ann\u00e9e, le rapport de risque \u00e9tait de 2,3 pour le groupe \u00e0 haut risque et \u00e0 haut niveau de confiance par rapport au groupe \u00e0 faible risque et \u00e0 haut niveau de confiance. 29 des 56 infections ont \u00e9t\u00e9 class\u00e9es comme \u00e9tant li\u00e9es au COVID. Si l&#8217;on restreint l&#8217;analyse aux infections \u2265 grade 3 et\/ou aux infections non COVID, le ratio de risque pour le groupe \u00e0 haut risque et \u00e0 haut niveau de confiance par rapport au groupe \u00e0 faible risque a augment\u00e9 \u00e0 8,62 et 25,0 respectivement par rapport au groupe \u00e0 faible risque et \u00e0 haut niveau de confiance.  <\/p>\n\n<p>Il s&#8217;agit de la premi\u00e8re validation clinique prospective d&#8217;un mod\u00e8le pr\u00e9dictif bas\u00e9 sur l&#8217;apprentissage automatique dans le domaine de l&#8217;h\u00e9matologie. CLL-TIM a obtenu de bons r\u00e9sultats pendant COVID, bien qu&#8217;il ait \u00e9t\u00e9 entra\u00een\u00e9 avant la pand\u00e9mie. La performance a \u00e9t\u00e9 am\u00e9lior\u00e9e lorsque le r\u00e9sultat a \u00e9t\u00e9 limit\u00e9 aux infections de \u2265grade 3, non COVID-19. Ainsi, la robustesse de CLL-TIM a \u00e9t\u00e9 d\u00e9montr\u00e9e dans diff\u00e9rents environnements cliniques.  <\/p>\n\n<h3 id=\"facteurs-pronostiques-du-lymphome-hodgkinien\" class=\"wp-block-heading\">Facteurs pronostiques du lymphome hodgkinien<\/h3>\n\n<p>Le lymphome de Hodgkin (LH) est une tumeur maligne qui se soigne bien. Un traitement adapt\u00e9 au risque pour les enfants atteints de LH vise \u00e0 maximiser la survie tout en minimisant la toxicit\u00e9. L&#8217;objectif de l&#8217;\u00e9tude \u00e9tait d&#8217;examiner les r\u00e9sultats et les caract\u00e9ristiques pronostiques de patients p\u00e9diatriques \u00e9gyptiens atteints de LH classique [5]. Tous les nouveaux cas de HL classique diagnostiqu\u00e9s (n=69) et trait\u00e9s entre janvier 2016 et d\u00e9cembre 2018 ont \u00e9t\u00e9 inclus dans cette \u00e9tude.  <\/p>\n\n<p>18% des patients avaient un ESR \u00e9lev\u00e9 (&gt;50), 42% avaient plus de trois groupes de ganglions lymphatiques atteints, 18,8% avaient une maladie \u00e9tendue, 52,2% \u00e9taient \u00e0 un stade avanc\u00e9 et 34% pr\u00e9sentaient des sympt\u00f4mes B. Un \u00e2ge sup\u00e9rieur \u00e0 15 ans, des sympt\u00f4mes B, plus de trois groupes de ganglions lymphatiques atteints, une atteinte extra-nodale et des stades avanc\u00e9s influen\u00e7aient significativement le taux de survie. Il n&#8217;y avait pas de diff\u00e9rence statistiquement significative entre les patients recevant un traitement modal combin\u00e9 (CMT) et ceux recevant uniquement une chimioth\u00e9rapie (l&#8217;OS et l&#8217;EFS \u00e0 3 ans \u00e9taient respectivement de 95,5% et 87,6% contre 89,9% et 83,3%). La r\u00e9ponse pr\u00e9coce rapide (RER) est l&#8217;un des facteurs pronostiques les plus importants. Il n&#8217;y a pas eu de diff\u00e9rence statistiquement significative en termes de survie entre les patients dont le PET-CT \u00e9tait n\u00e9gatif et qui ont re\u00e7u une CMT et ceux qui n&#8217;ont re\u00e7u qu&#8217;une chimioth\u00e9rapie. \u00c0 la fin de l&#8217;\u00e9tude, l&#8217;OS et l&#8217;EFS \u00e0 trois ans \u00e9taient respectivement de 91,9% et 83,6% pour l&#8217;ensemble du groupe.  <\/p>\n\n<p>Les r\u00e9sultats montrent que le traitement par une th\u00e9rapie adapt\u00e9e au risque et \u00e0 la r\u00e9ponse devrait \u00eatre la norme pour le traitement des patients p\u00e9diatriques atteints de LH. L&#8217;absence de radioth\u00e9rapie chez les patients atteints de RER peut \u00eatre r\u00e9alis\u00e9e en toute s\u00e9curit\u00e9 sans compromettre les r\u00e9sultats du traitement.<\/p>\n\n<p><em>Congr\u00e8s : 28e congr\u00e8s annuel de l&#8217;Association europ\u00e9enne d&#8217;h\u00e9matologie (EHA) 2023<\/em><\/p>\n\n<p><\/p>\n\n<p>Litt\u00e9rature :<\/p>\n\n<ol class=\"wp-block-list\">\n<li>Martelli M, Ceriani L, Zucca E, et al : Omission of radiotherapy in primary mediastial B-Cell lymphoma patients following complete metabolic response to standard immunochemotherapy : results of the IELSG37 randomised trial. HemaSphere 2023 ; 7(S3) : 5-7.<\/li>\n\n\n\n<li>Furer N, Rappoport N, Tanay A, Shlush L : Variation naturelle et li\u00e9e \u00e0 l&#8217;\u00e2ge dans la circulation des cellules souches h\u00e9matopo\u00ef\u00e9tiques humaines. HemaSphere 2023 ; 7(S3) : 11-13.<\/li>\n\n\n\n<li>Andrieu G, Simonin M, Cabannes-Hamy A, et al : Metabolic plasticity reveals a targetable vulnerability in leukemia. HemaSphere 2023 ; 7(S3) : 18-19.<\/li>\n\n\n\n<li>Niemann C, Levin MD, \u00d6sterborg A et al. The CLL treatment infection model &#8211; clinical prospeltive validation a spart of the prevent-acall trial. HemaSphere 2023 ; 7(S3) : 1126-1127.<\/li>\n\n\n\n<li>Ali N, Mansour M, Khalil E, Ebeid E : R\u00e9sultat et facteurs pronostiques des patients m\u00e9dicaux atteints de lymphome hodgkinien : une exp\u00e9rience dans un seul centre. HemaSphere 2023 ; 7(S3) : 4303.<\/li>\n<\/ol>\n\n<p><\/p>\n\n<p class=\"has-small-font-size\"><em>InFo ONKOLOGIE &amp; H\u00c4MATOLOGIE 2023 ; 11(4) : 20-21 (publi\u00e9 le 13.9.23, ahead of print)<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>La plus importante r\u00e9union europ\u00e9enne d&#8217;h\u00e9matologues a lieu chaque ann\u00e9e en juin. 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