{"id":366336,"date":"2023-11-05T00:01:00","date_gmt":"2023-11-04T23:01:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/?p=366336"},"modified":"2023-09-20T14:26:15","modified_gmt":"2023-09-20T12:26:15","slug":"de-la-physiopathologie-aux-nouvelles-strategies-therapeutiques","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/de-la-physiopathologie-aux-nouvelles-strategies-therapeutiques\/","title":{"rendered":"De la physiopathologie aux nouvelles strat\u00e9gies th\u00e9rapeutiques"},"content":{"rendered":"\n

Le cancer du sein, la maladie maligne la plus fr\u00e9quente chez la femme dans le monde, est tr\u00e8s h\u00e9t\u00e9rog\u00e8ne. Les diff\u00e9rents profils mol\u00e9culaires peuvent \u00eatre divis\u00e9s en trois sous-types principaux en fonction du statut des r\u00e9cepteurs hormonaux (ER et PR) et du statut HER2 (ERBB2). Le d\u00e9pistage est le principal moyen de lutte contre la maladie. D’autres biomarqueurs mol\u00e9culaires sont n\u00e9cessaires pour am\u00e9liorer les approches diagnostiques et th\u00e9rapeutiques.<\/strong><\/p>\n\n\n\n

Le cancer du sein est divis\u00e9 en cancer du sein luminal ER-positif et PR-positif, qui peut ensuite \u00eatre divis\u00e9 en cancer luminal A et B, en cancer du sein HER2-positif et en cancer du sein triple n\u00e9gatif (TNBC). Le principal moyen de r\u00e9duire la mortalit\u00e9 des personnes atteintes est le d\u00e9pistage. La chimioth\u00e9rapie et la radioth\u00e9rapie conventionnelles, qui incluent souvent des agents cibl\u00e9s, constituent le principal traitement syst\u00e9mique pour les patientes atteintes d’un cancer du sein. Cependant, beaucoup d\u00e9veloppent des r\u00e9sistances aux m\u00e9dicaments, des rechutes et des m\u00e9tastases secondaires. Gr\u00e2ce \u00e0 l’am\u00e9lioration du traitement multimodal, le stade pr\u00e9coce du cancer du sein (BC) est consid\u00e9r\u00e9 comme curable chez 70 \u00e0 80% des patientes, tandis que le BC avanc\u00e9 m\u00e9tastas\u00e9 repr\u00e9sente un d\u00e9fi non r\u00e9solu. De nombreuses \u00e9tudes sont actuellement en cours et des efforts sont d\u00e9ploy\u00e9s pour identifier de nouveaux biomarqueurs mol\u00e9culaires afin d’am\u00e9liorer les approches diagnostiques et th\u00e9rapeutiques. <\/p>\n\n

Aper\u00e7u des approches d’\u00e9tudes passionnantes<\/h3>\n\n

Il convient de noter qu’une \u00e9tude analysant les ensembles de donn\u00e9es TCGA\/GTEx disponibles dans le cadre de GEPIA2 et utilisant le micror\u00e9seau de tissus d’une cohorte de 252 \u00e9chantillons a montr\u00e9 que les patientes atteintes d’un cancer du sein pr\u00e9sentant un taux plus \u00e9lev\u00e9 de m\u00e9thionine ad\u00e9nosyltransf\u00e9rases 2 (MAT2A) et aucune MAT1A avaient un taux de survie plus faible. Les auteurs ont constat\u00e9 qu’un rapport d’expression cytoplasmique\/nucl\u00e9aire (C\/N) de la prot\u00e9ine MAT2A plus \u00e9lev\u00e9 \u00e9tait corr\u00e9l\u00e9 \u00e0 une moins bonne survie globale, et un rapport d’expression MAT2A C\/N \u22651,0 a \u00e9t\u00e9 d\u00e9termin\u00e9 comme facteur de risque ind\u00e9pendant par une analyse de r\u00e9gression de Cox.<\/p>\n\n

Sur la base de la cartographie transcriptomique des kinases d\u00e9pendantes de la cycline (CDK), il a \u00e9t\u00e9 d\u00e9montr\u00e9 que l’expression de CDK9 pr\u00e9dit un r\u00e9sultat d\u00e9favorable dans le cancer du sein basal, et en particulier dans le sous-type luminal B avec expression de HER2+. Les chercheurs ont d\u00e9couvert qu’une nouvelle chim\u00e8re de prot\u00e9olyse (PROTAC) dirig\u00e9e contre CDK9, THAL-SNS-032, avait une forte activit\u00e9 antitumorale sur des lign\u00e9es cellulaires de cancer du sein exprimant \u00e0 la fois ER et HER2, comme BT474. Il est int\u00e9ressant de noter que les cellules pharmacor\u00e9sistantes de la lign\u00e9e cellulaire BT474, r\u00e9sistantes au trastuzumab, au conjugu\u00e9 anticorps-m\u00e9dicament TDM1 ou \u00e0 l’inhibiteur de kinase lapatinib, ont montr\u00e9 une sensibilit\u00e9 particuli\u00e8re au THALSNS-032. Inversement, de faibles doses de la substance active ont provoqu\u00e9 une toxicit\u00e9 s\u00e9v\u00e8re dans les x\u00e9nogreffes de BT474, notamment dans l’\u00e9pith\u00e9lium gastro-intestinal, sans entra\u00eener de r\u00e9duction significative du volume de la tumeur, ce qui montre son index th\u00e9rapeutique inverse.<\/p>\n\n

Un groupe de chercheurs a rapport\u00e9 un effet antitumoral synergique du ruxolitinib (un inhibiteur s\u00e9lectif des kinases Janus 1 et 2 administr\u00e9 par voie orale) et du calcitriol sur des sous-types de cellules canc\u00e9reuses du sein enrichies en HER2 et triplement n\u00e9gatives. Le traitement combin\u00e9 a entra\u00een\u00e9 une inhibition de la prolif\u00e9ration cellulaire, une induction de l’apoptose, un ralentissement du cycle cellulaire et une modification de l’expression des prot\u00e9ines de signalisation cellulaire qui sous-tendent ces m\u00e9canismes. Des r\u00e9sultats similaires ont \u00e9t\u00e9 obtenus in vivo avec le ruxolitinib et le calcitriol, qui ont montr\u00e9 un effet inhibiteur synergique sur la croissance tumorale dans les x\u00e9nogreffes MDA-MB-468, ce qui confirme les observations in vitro sur le potentiel de ce traitement dans certains sous-types de cancer du sein.<\/p>\n\n

Afin d’am\u00e9liorer la s\u00e9lectivit\u00e9 et la biodisponibilit\u00e9 des agents chimioth\u00e9rapeutiques, tels que la classe des complexes de platine, et de surmonter plusieurs m\u00e9canismes de r\u00e9sistance aux m\u00e9dicaments, les chercheurs ont synth\u00e9tis\u00e9 un nouveau complexe imidazole-platine (II) conjugu\u00e9 \u00e0 un dendrim\u00e8re de polyamidoamine (PAMAM) de deuxi\u00e8me g\u00e9n\u00e9ration (PtMet2-PAMAM). Ils ont montr\u00e9 que ce compos\u00e9 augmentait l’apoptose via la caspase-9 (voie intrins\u00e8que) et la caspase-8 (voie extrins\u00e8que) et d\u00e9clenchait l’autophagie en activant la voie p38 dans diff\u00e9rentes cellules canc\u00e9reuses du sein. En outre, le complexe a inhib\u00e9 les transporteurs d’efflux de m\u00e9dicaments et sa charge positive a augment\u00e9 l’absorption dans les cellules tumorales, ce qui d\u00e9montre la capacit\u00e9 de PtMet2-PAMAM \u00e0 inverser la r\u00e9sistance multi-m\u00e9dicamenteuse.<\/p>\n\n

L’avenir est individuel<\/h3>\n\n

En r\u00e9sum\u00e9, ces \u00e9tudes montrent qu’en approfondissant les connaissances sur les m\u00e9canismes mol\u00e9culaires associ\u00e9s \u00e0 la r\u00e9sistance aux m\u00e9dicaments et \u00e0 la progression tumorale sous-jacente, l’avenir de la recherche sur la CB atteint un point o\u00f9 les traitements peuvent \u00eatre adapt\u00e9s \u00e0 chaque patient.<\/p>\n\n

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Litt\u00e9rature compl\u00e9mentaire :<\/p>\n\n

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  • Zannetti A : Breast Cancer : From Pathophysiology to Novel Therapeutic Approaches 2.0. Int J Mol Sci 2023 Jan 29 ; 24(3) : 2542.<\/li>\n\n\n\n
  • Loibl S, Poortmans P, Morrow M, et al : Cancer du sein. Lancet 2021 ; 397 : 1750.<\/li>\n\n\n\n
  • Chu PY, Wu HJ, Wang SM, et al : MAT2A Localization and Its Independently Prognostic Relevance in Breast Cancer Patients. Int J Mol Sci 2021 ; 22 : 5382.<\/li>\n\n\n\n
  • Noblejas-L\u00f3pez MDM, Gandullo-S\u00e1nchez L, Gal\u00e1n-Moya EM, et al. : Activit\u00e9 antitumorale d’un compos\u00e9 PROTAC de CDK9 dans le cancer du sein HER2-positif. Int J Mol Sci 2022 ; 23 : 5476.<\/li>\n\n\n\n
  • Schneider J, Jeon YW, Suh YJ, Lim ST : Effets du traitement combin\u00e9 par ruxolitinib et calcitriol sur diff\u00e9rents sous-types mol\u00e9culaires de cancer du sein. Int J Mol Sci 2022 ; 23 : 2535.<\/li>\n\n\n\n
  • Czarnomysy R, Muszy\u0144ska A, Rok J, et al. : M\u00e9canisme de l’action anticanc\u00e9reuse du nouveau complexe Imidazole Platinum(II) Conjugu\u00e9 avec le dendrim\u00e8re G2 PAMAM-OH dans les cellules du cancer du sein. Int J Mol Sci 2021 ; 22 : 5581.<\/li>\n<\/ul>\n\n\n\n

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    InFo ONKOLOGIE & H\u00c9MATOLOGIE 2023, 11(4) : 40<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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