{"id":369016,"date":"2023-11-14T14:00:00","date_gmt":"2023-11-14T13:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/strategies-therapeutiques-en-situation-adjuvante-et-neoadjuvante\/"},"modified":"2023-11-14T14:00:07","modified_gmt":"2023-11-14T13:00:07","slug":"strategies-therapeutiques-en-situation-adjuvante-et-neoadjuvante","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/strategies-therapeutiques-en-situation-adjuvante-et-neoadjuvante\/","title":{"rendered":"Strat\u00e9gies th\u00e9rapeutiques en situation adjuvante et n\u00e9oadjuvante"},"content":{"rendered":"\n

L’introduction des inhibiteurs de points de contr\u00f4le et de la th\u00e9rapie cibl\u00e9e par les inhibiteurs de kinases a r\u00e9volutionn\u00e9 les options de traitement des patients atteints de m\u00e9lanome \u00e0 un stade avanc\u00e9. Alors qu’il existe d\u00e9j\u00e0 de nombreuses preuves concernant l’immunoth\u00e9rapie en situation adjuvante, une \u00e9tude r\u00e9cente a montr\u00e9 que le traitement anti-PD-1 donnait \u00e9galement des r\u00e9sultats convaincants en situation n\u00e9oadjuvante. Il existe \u00e9galement de nouvelles connaissances int\u00e9ressantes sur les m\u00e9canismes de r\u00e9sistance \u00e0 l’immunoth\u00e9rapie ainsi que sur l’utilisation de virus oncolytiques et de vaccins th\u00e9rapeutiques.<\/strong><\/p>\n\n\n\n

Chez les patients atteints de m\u00e9lanome \u00e0 un stade avanc\u00e9, les inhibiteurs de point de contr\u00f4le immunitaire permettent aujourd’hui d’obtenir une r\u00e9ponse th\u00e9rapeutique durable chez pr\u00e8s de la moiti\u00e9 des personnes trait\u00e9es. Il s’agit d’un progr\u00e8s consid\u00e9rable par rapport aux chimioth\u00e9rapies standard ant\u00e9rieures, a soulign\u00e9 le professeur Reinhard Dummer, directeur adjoint de l’Institut de recherche sur le cancer (IRC). Directeur de la clinique dermatologique de l’H\u00f4pital universitaire de Zurich et directeur du centre des tumeurs cutan\u00e9es [1]. Le principe de ces th\u00e9rapies innovantes est de stimuler les propres cellules immunitaires des patients pour qu’elles luttent elles-m\u00eames contre les cellules canc\u00e9reuses. Il a \u00e9t\u00e9 d\u00e9montr\u00e9 qu’en bloquant les voies de signalisation inhibitrices, leur effet inhibiteur sur les r\u00e9ponses immunitaires utiles dans le cadre de la lutte contre les tumeurs pouvait \u00eatre lev\u00e9. “Notre syst\u00e8me immunitaire est capable de contr\u00f4ler l’\u00e9volution des cellules canc\u00e9reuses”, a r\u00e9sum\u00e9 l’orateur [1]. <\/p>\n\n

Quelle est la s\u00e9quence th\u00e9rapeutique optimale pour les bloqueurs de points de contr\u00f4le PD1 ? <\/h3>\n\n

La question de la s\u00e9quence th\u00e9rapeutique optimale suscite de plus en plus l’int\u00e9r\u00eat des professionnels de la sant\u00e9. Alors qu’auparavant, les options de traitement syst\u00e9mique n’\u00e9taient utilis\u00e9es qu’apr\u00e8s avoir \u00e9puis\u00e9 les possibilit\u00e9s de traitement chirurgical (tumeur primaire, m\u00e9tastases ganglionnaires, m\u00e9tastases \u00e0 distance) et de radioth\u00e9rapie, la th\u00e9rapie syst\u00e9mique est aujourd’hui \u00e9galement utilis\u00e9e en situation adjuvante et n\u00e9oadjuvante. Les donn\u00e9es \u00e0 long terme d’un suivi de 5 ans montrent qu’un traitement prophylactique bas\u00e9 sur l’anti-PD-1 avec le pembrolizumab en situation adjuvante (c’est-\u00e0-dire apr\u00e8s r\u00e9section d’un m\u00e9lanome \u00e0 haut risque ou des ganglions sentinelles) a permis d’obtenir une survie sans r\u00e9cidive nettement plus longue que sous placebo, a rapport\u00e9 le professeur Dummer [1,2]. Pour les patients atteints d’un m\u00e9lanome malin avanc\u00e9 qui peut encore \u00eatre enlev\u00e9 chirurgicalement, il semble \u00e9galement int\u00e9ressant d’effectuer une immunoth\u00e9rapie n\u00e9oadjuvante de soutien avec un bloqueur de point de contr\u00f4le<\/em>PD1 (programmed-cell death protein 1)<\/em>avant l’intervention. “L’approche n\u00e9oadjuvante est tr\u00e8s int\u00e9ressante”, a d\u00e9clar\u00e9 le conf\u00e9rencier [1]. <\/p>\n\n

Dans une \u00e9tude de phase III publi\u00e9e en 2023 dans le New England Journal of Medicine<\/em>, 313 patients atteints d’un m\u00e9lanome r\u00e9s\u00e9cable de stade IIIB ou IVC ont \u00e9t\u00e9 randomis\u00e9s dans deux bras de traitement (figure 1)<\/strong> [3]. L’un des groupes a re\u00e7u 3 cycles de pembrolizumab, un anticorps anti-PD-1, dans le cadre d’un traitement n\u00e9oadjuvant, suivi d’une intervention chirurgicale et de 15 cycles de pembrolizumab en traitement adjuvant (n=154). L’autre groupe (n=159) a d’abord subi une intervention chirurgicale, suivie d’un traitement adjuvant par pembrolizumab (18 cycles au total) pendant environ 1 an ou jusqu’\u00e0 ce qu’une r\u00e9cidive ou des effets secondaires toxiques intol\u00e9rables apparaissent. Le pembrolizumab a \u00e9t\u00e9 administr\u00e9 \u00e0 raison de 200 mg par voie intraveineuse, toutes les 3 semaines. Apr\u00e8s une p\u00e9riode d’observation m\u00e9diane de 14,7 mois, le groupe n\u00e9oadjuvant-adjuvant a connu significativement moins de nouveaux \u00e9v\u00e9nements pathologiques que le groupe adjuvant. Les analyses de r\u00e9f\u00e9rence ont montr\u00e9 qu’apr\u00e8s deux ans, 71% des patients du groupe n\u00e9oadjuvant-adjuvant n’ont pas connu d’autre \u00e9v\u00e9nement, contre 49% des patients du groupe adjuvant. <\/p>\n

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M\u00e9canismes de r\u00e9sistance : nouvelles connaissances sur TIM-3, LAG-3 et TIGIT<\/h3>\n\n

Le fait que tous les patients ne r\u00e9pondent pas \u00e0 l’immunoth\u00e9rapie indique que des m\u00e9canismes de r\u00e9sistance se d\u00e9veloppent et qu’un microenvironnement tumoral particulier se met en place [4]. “La r\u00e9sistance primaire est le principal probl\u00e8me de l’immunoth\u00e9rapie des patients canc\u00e9reux”, a expliqu\u00e9 le professeur Dummer. C’est pourquoi la recherche se concentre \u00e9galement sur les m\u00e9canismes par lesquels le m\u00e9lanome \u00e9chappe \u00e0 la r\u00e9ponse immunitaire antitumorale. Les mol\u00e9cules de point de contr\u00f4le immunitaire qui jouent un r\u00f4le important dans ce processus sont le domaine 3 de l’immunoglobuline et de la mucine des cellules T (TIM-3), le r\u00e9cepteur immunitaire des cellules T avec les domaines Ig et ITIM (TIGIT) et LAG-3 (lymphocyte activation gene 3 protein)<\/em> (figure 2<\/strong> ) [5]. <\/p>\n

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Lors du congr\u00e8s annuel de l’American Society of Clinical Oncology<\/em> (ASCO) de cette ann\u00e9e, les r\u00e9sultats de l’\u00e9tude RELATIVITY-047 ont \u00e9t\u00e9 pr\u00e9sent\u00e9s, montrant que les patients atteints de m\u00e9lanome malin non op\u00e9rable b\u00e9n\u00e9ficient d’un traitement combin\u00e9 comprenant un inhibiteur de PD1 et un inhibiteur de LAG3. 355 patients ont re\u00e7u un traitement combin\u00e9 associant un bloqueur de PD1 et un bloqueur de LAG3 et 359 ont re\u00e7u uniquement le bloqueur de PD1 seul. Apr\u00e8s une p\u00e9riode de suivi d’environ deux ans, la survie sans r\u00e9cidive s’est av\u00e9r\u00e9e significativement plus longue dans le groupe de traitement combin\u00e9, et la survie globale et les taux de r\u00e9ponse \u00e9taient \u00e9galement meilleurs que sous le bloqueur PD1 seul. Cependant, les effets secondaires graves de grade 3-4 et les d\u00e9c\u00e8s li\u00e9s au traitement ont \u00e9t\u00e9 plus fr\u00e9quents dans le groupe de traitement combin\u00e9. [6,7]. <\/p>\n\n

Virus oncolytiques : donn\u00e9es \u00e0 long terme sur le T-VEC <\/h3>\n\n

Le principe d’action de la th\u00e9rapie virale oncolytique repose sur l’induction de l’oncolyse, de l’apoptose, de la n\u00e9crose et de la mort cellulaire autophagique, ainsi que sur la stimulation d’une r\u00e9ponse immunitaire anti-tumorale g\u00e9n\u00e9rale [8]. Le Talimogen-Laherparepvec (T-VEC) est un virus de l’herp\u00e8s simplex de type 1 (HSV-1) recombinant et modifi\u00e9, utilis\u00e9 comme immunoth\u00e9rapie oncolytique dans le m\u00e9lanome malin. Le virus se r\u00e9plique de mani\u00e8re s\u00e9lective dans les cellules tumorales et favorise la destruction locale des cellules tumorales en favorisant le recrutement des lymphocytes T et des cellules tueuses naturelles [9]. L’\u00e9tude clinique OPTiM a montr\u00e9 que chez des patients atteints de m\u00e9lanome avanc\u00e9 non r\u00e9s\u00e9cable, la r\u00e9ponse durable \u00e9tait significativement meilleure avec une monoth\u00e9rapie par T-VEC qu’avec le facteur de stimulation des colonies de granulocytes et de macrophages (GM-CSF) (encadr\u00e9)<\/strong> [10]. <\/p>\n\n

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T-VEC en monoth\u00e9rapie : \u00e9tude de phase III OPTiM<\/strong>
436 patients atteints de m\u00e9lanome non r\u00e9s\u00e9cable de stade IIIB, IIIC ou IV ont \u00e9t\u00e9 inclus dans l’\u00e9tude OPTiM et randomis\u00e9s 2:1 pour recevoir du Talimogen Laherparepvec (par voie intral\u00e9sionnelle toutes les 2 semaines) ou du GM-CSF (s.c. les 14 premiers jours de chaque cycle de 28 jours). Apr\u00e8s une p\u00e9riode de suivi m\u00e9diane de 49 mois, la survie globale (OS) m\u00e9diane \u00e9tait de 23,3 mois (intervalle de confiance \u00e0 95% [KI]; 19,5-29,6) dans le bras T-VEC et de 18,9 mois (IC \u00e0 95% ; 16,0-23,7) dans le bras GM-CSF (HR non stratifi\u00e9 ; 0,79 ; IC \u00e0 95% ; 0,62-1,00 ; p=0,0494) [10]. T-VEC a montr\u00e9 la meilleure efficacit\u00e9 chez les patients atteints de m\u00e9lanome IIIB-IVM1a, ce qui est conforme aux analyses pr\u00e9c\u00e9dentes. Les donn\u00e9es \u00e0 5 ans de l’\u00e9tude sont d\u00e9sormais disponibles et montrent que le T-VEC s’est \u00e9galement r\u00e9v\u00e9l\u00e9 sup\u00e9rieur sur cette p\u00e9riode de suivi [9].<\/td><\/tr><\/tbody><\/table><\/figure>\n\n

Vaccin \u00e0 ARNm en plus du blocage du point de contr\u00f4le de l’immunit\u00e9 PD1<\/h3>\n\n

Les vaccins prophylactiques sont destin\u00e9s \u00e0 pr\u00e9venir les infections, tandis que les vaccins th\u00e9rapeutiques visent \u00e0 activer les d\u00e9fenses de l’organisme contre des antig\u00e8nes sp\u00e9cifiques. Ce dernier principe est celui des vaccins destin\u00e9s \u00e0 lutter contre les cellules tumorales (figure 3)<\/strong> [11]. Les vaccins th\u00e9rapeutiques avec vaccination par ARNm en combinaison avec des inhibiteurs de points de contr\u00f4le font actuellement l’objet de recherches intensives. Les lymphocytes T reconnaissent comme \u00e9trangers les antig\u00e8nes sp\u00e9cifiques des tumeurs qui, en raison de mutations somatiques, ne sont produits sp\u00e9cifiquement que dans les cellules canc\u00e9reuses, et constituent donc une cible id\u00e9ale pour les vaccins contre le cancer [11,12]. \u00c9galement pr\u00e9sent\u00e9s au congr\u00e8s de l’ASCO, les r\u00e9sultats d’une \u00e9tude ont montr\u00e9 qu’une combinaison d’un vaccin ARNm personnalis\u00e9 et d’une immunoth\u00e9rapie peut r\u00e9duire consid\u00e9rablement le risque de rechute apr\u00e8s l’op\u00e9ration [13,14]. Il s’agit de l’\u00e9tude mRNA-4157-P201\/Keynote-942-Phase 2, chez des patients adultes atteints de m\u00e9lanome de stade IIIB\/C\/D ou IV qui pr\u00e9sentaient un risque \u00e9lev\u00e9 de r\u00e9cidive apr\u00e8s l’ablation compl\u00e8te de la tumeur en raison de certaines caract\u00e9ristiques de la tumeur. En plus d’une immunoth\u00e9rapie adjuvante avec un bloqueur de PD1, une partie des patients a re\u00e7u un vaccin \u00e0 ARNm, administr\u00e9 toutes les trois semaines jusqu’\u00e0 un total de neuf doses. Apr\u00e8s deux ans, les r\u00e9cidives \u00e9taient significativement plus nombreuses dans le groupe trait\u00e9 uniquement par le bloqueur de PD1 seul que dans le groupe trait\u00e9 par le vaccin PD1\/mRNA. En outre, les m\u00e9tastases \u00e0 distance \u00e9taient significativement moins fr\u00e9quentes dans le groupe de vaccins PD1\/mRNA. <\/p>\n

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Congr\u00e8s : r\u00e9union annuelle de la SSAI<\/em><\/p>\n\n

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Litt\u00e9rature : <\/p>\n\n

    \n
  1. \u00abLatest developments in the treatment of melanoma\u00bb, Prof. Dr. med. Reinhard Dummer, SGAI Annual Congress, 25.08.2023.<\/li>\n\n\n\n
  2. Eggermont AMM, et al.: EORTC Melanoma Group. Adjuvant pembrolizumab versus placebo in resected stage III melanoma (EORTC 1325-MG\/KEYNOTE-054): distant metastasis-free survival results from a double-blind, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2021; 22(5): 643\u2013654. <\/li>\n\n\n\n
  3. Patel SP, et al.: Neoadjuvant-Adjuvant or Adjuvant-Only Pembrolizumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med 2023; 388(9): 813\u2013823. <\/li>\n\n\n\n
  4. Petrova V, et al.: Moderne Aspekte der Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren bei Melanom. Kompass Dermatol 2020; 8 (3): 92\u2013101. <\/li>\n\n\n\n
  5. Thornton J, et al.: Mechanismen der Immuntherapie-Resistenz bei kutanem Melanom: Erkennen eines Formwandlers. Kompass Dermatol 2022; 10 (3): 107\u2013117. <\/li>\n\n\n\n
  6. Tawbi HA, et al.: Nivolumab (NIVO) plus relatlimab (RELA) vs NIVO in previously untreated metastatic or unresectable melanoma: 2-year results from RELATIVITY-047. Pr\u00e4sentation auf ASCO 2023, abstract 9502. <\/li>\n\n\n\n
  7. \u00abDoppeltherapie bei fortgeschrittenem malignem Melanom langfristig vorteilhaft\u00bb, Deutsche Krebs\u00adgesellschaft, 12.06.2023. <\/li>\n\n\n\n
  8. Schirrmacher V: Cancer Vaccines and Oncolytic Viruses Exert Profoundly Lower Side Effects in Cancer Patients Than Other Systemic Therapies: A Comparative Analysis. Biomedicines 2020; 8(3): 61. <\/li>\n\n\n\n
  9. Dummer R, et al.: Final 5-Year Follow-Up Results Evaluating Neoadjuvant Talimogene Laherparepvec Plus Surgery in Advanced Melanoma: A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol 2023; Aug 10: e232789. <\/li>\n\n\n\n
  10. Andtbacka RHI, et al.: Final analyses of OPTiM: a randomized phase III trial of talimogene laherparepvec versus granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in unresectable stage III\u2013IV melanoma.
    J Immuno\u00adther Cancer 2019 Jun 6; 7(1): 145.<\/li>\n\n\n\n
  11. Saxena M, et al. Therapeutic cancer vaccines. Nat Rev Cancer 2021; 21: 360\u2013378. <\/li>\n\n\n\n
  12. \u00abDer Piks gegen Tumoren\u00bb, Marina Buchheit, Deutsche Apothekerzeitung [Online], DAZ 19\/2022. <\/li>\n\n\n\n
  13. \u00abImpfung bei fortgeschrittenem schwarzem Hautkrebs\u00bb, Deutsche Krebsgesellschaft, 21.07.2023<\/li>\n\n\n\n
  14. Khattak A et al.: Distant metastasis-free survival results from the randomized, phase 2 mRNA-4157-P201\/KEYNOTE-942 trial. ASCO 2023; Journal of Clinical Oncology 2023; 41 (17) Supplement.<\/li>\n\n\n\n
  15. Chocarro L, et al.: Cutting-Edge: Preclinical and Clinical Development of the First Approved Lag-3 Inhibitor. Cells. 2022 Jul 30;11(15): 2351.
    www.mdpi.com\/2073-4409\/11\/15\/2351<\/a> (dernier appel 11.10.2023).<\/li>\n<\/ol>\n\n

    <\/p>\n\n

    DERMATOLOGIE PRAXIS 2023; 33(5): 35\u201337 <\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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