{"id":369681,"date":"2023-11-17T00:02:00","date_gmt":"2023-11-16T23:02:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/?p=369681"},"modified":"2023-12-01T22:46:23","modified_gmt":"2023-12-01T21:46:23","slug":"du-vieillissement-cellulaire-a-la-senescence","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/du-vieillissement-cellulaire-a-la-senescence\/","title":{"rendered":"Du vieillissement cellulaire \u00e0 la s\u00e9nescence"},"content":{"rendered":"\n

Quelles sont les causes qui entra\u00eenent une r\u00e9ponse insuffisante aux crises ? Comment un organe tel que les poumons \u00e9volue-t-il avec l’\u00e2ge, rendant la population \u00e2g\u00e9e plus vuln\u00e9rable aux maladies li\u00e9es \u00e0 l’\u00e2ge telles que la BPCO, le cancer du poumon et la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI), ce qui entra\u00eene une diminution de l’esp\u00e9rance de vie, de la qualit\u00e9 de vie et des besoins en soins ? Et jusqu’\u00e0 quel point sommes-nous \u00e0 la recherche du Saint Graal qui arr\u00eaterait le vieillissement et nous offrirait une option de traitement appropri\u00e9e pour la vieillesse ?<\/strong><\/p>\n\n\n\n

Face \u00e0 la pand\u00e9mie de COVID-19 et \u00e0 ses graves complications respiratoires, il a \u00e9t\u00e9 reconnu que les personnes \u00e2g\u00e9es sont plus vuln\u00e9rables aux maladies respiratoires. Chez les patients d’\u00e2ge avanc\u00e9, les cons\u00e9quences des infections respiratoires telles que le SRAS-CoV-2 sont plus graves et le taux de mortalit\u00e9 plus \u00e9lev\u00e9. Avec le vieillissement de la population mondiale, les soci\u00e9t\u00e9s et les syst\u00e8mes de sant\u00e9 sont confront\u00e9s \u00e0 une augmentation consid\u00e9rable des maladies respiratoires et des complications qui y sont associ\u00e9es. Outre la corr\u00e9lation entre l’\u00e2ge et une incidence accrue des infections, on observe \u00e9galement une pr\u00e9valence plus \u00e9lev\u00e9e avec l’\u00e2ge pour les maladies pulmonaires chroniques (CLD). Mais quelles sont les causes qui conduisent \u00e0 une r\u00e9ponse insuffisante aux insultes ? Comment un organe tel que les poumons \u00e9volue-t-il avec l’\u00e2ge, rendant la population \u00e2g\u00e9e plus vuln\u00e9rable aux maladies li\u00e9es \u00e0 l’\u00e2ge telles que la broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO), le cancer du poumon et la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI), ce qui entra\u00eene une diminution de l’esp\u00e9rance de vie, de la qualit\u00e9 de vie et des besoins de soins plus importants ? Et jusqu’o\u00f9 sommes-nous all\u00e9s dans la qu\u00eate du Saint Graal qui arr\u00eaterait le vieillissement et nous offrirait une option de traitement appropri\u00e9e pour la vieillesse et les cheveux gris ?<\/p>\n\n

S\u00e9nescence<\/h3>\n\n

En g\u00e9n\u00e9ral, le vieillissement est associ\u00e9 \u00e0 une d\u00e9t\u00e9rioration progressive des fonctions organiques, rendant les personnes \u00e2g\u00e9es plus vuln\u00e9rables au d\u00e9veloppement de maladies, suivies d’un \u00e9ventuel d\u00e9c\u00e8s d\u00fb aux d\u00e9fis quotidiens. Les m\u00e9canismes d\u00e9g\u00e9n\u00e9ratifs qui sous-tendent le vieillissement sont des m\u00e9canismes cellulaires que L\u00f3pez-Ot\u00edn et al. comme caract\u00e9ristiques du vieillissement. R\u00e9cemment, ils ont mis \u00e0 jour leurs neuf caract\u00e9ristiques pr\u00e9c\u00e9dentes en douze caract\u00e9ristiques du vieillissement, qui incluent l’instabilit\u00e9 g\u00e9nomique, l’usure des t\u00e9lom\u00e8res, l’alt\u00e9ration \u00e9pig\u00e9n\u00e9tique, la perte de prot\u00e9ostasie, la perturbation de la macroautophagie, la d\u00e9r\u00e9gulation de la sensibilit\u00e9 aux nutriments, le dysfonctionnement mitochondrial, la s\u00e9nescence cellulaire, l’alt\u00e9ration de la communication intercellulaire, l’inflammation chronique, la dysbiose et l’\u00e9puisement des cellules souches [1]. Une caract\u00e9ristique centrale est la s\u00e9nescence cellulaire et les processus qui l’accompagnent, d\u00e9couverts il y a plus de 60 ans par Hayflick et Moorehead. Ils ont observ\u00e9 que les fibroblastes humains primaires en culture pr\u00e9sentent un nombre limit\u00e9 de r\u00e9plications avant d’entrer dans un \u00e9tat irr\u00e9versible d’arr\u00eat de la croissance cellulaire. Depuis lors, la s\u00e9nescence est devenue un sujet et un nouveau domaine de recherche pour comprendre les m\u00e9canismes sous-jacents et ouvrir la voie \u00e0 des approches pharmaceutiques pour la pr\u00e9vention et le traitement des maladies li\u00e9es \u00e0 l’\u00e2ge.<\/p>\n\n

Plusieurs signes de vieillissement sont associ\u00e9s aux maladies pulmonaires chroniques les plus mortelles : la BPCO, la FPI et le cancer du poumon [2]. L’accumulation de cellules s\u00e9nescentes est consid\u00e9r\u00e9e comme l’une des principales causes du dysfonctionnement des organes avec l’\u00e2ge et de l’apparition de ces maladies. La s\u00e9nescence cellulaire est un arr\u00eat irr\u00e9versible de la croissance qui survient apr\u00e8s un certain nombre de r\u00e9plications dans le cycle cellulaire ou en raison de facteurs exog\u00e8nes tels que le stress. Il se caract\u00e9rise par le fait que la r\u00e9int\u00e9gration dans le cycle cellulaire, et donc la capacit\u00e9 \u00e0 prolif\u00e9rer, est irr\u00e9versible. L’arr\u00eat de la croissance peut r\u00e9sulter soit du raccourcissement des t\u00e9lom\u00e8res \u00e0 chaque r\u00e9plication, soit d’un endommagement induit de l’ADN d\u00fb au stress ou \u00e0 d’autres facteurs. Les t\u00e9lom\u00e8res sont les extr\u00e9mit\u00e9s des chromosomes qui ne contiennent pas d’information g\u00e9n\u00e9tique cod\u00e9e, mais qui ont une fonction protectrice. <\/p>\n\n

L’enzyme t\u00e9lom\u00e9rase, responsable du maintien des t\u00e9lom\u00e8res, est souvent la cible de mutations et le pathom\u00e9canisme de certaines maladies, y compris les maladies pulmonaires chroniques comme la FPI. Les d\u00e9fauts dans le processus de r\u00e9paration de l’ADN et les instabilit\u00e9s g\u00e9nomiques contribuent, avec le raccourcissement des t\u00e9lom\u00e8res li\u00e9 \u00e0 l’\u00e2ge, aux dommages g\u00e9n\u00e9tiques, une autre caract\u00e9ristique du vieillissement. Les dommages caus\u00e9s \u00e0 l’ADN par le raccourcissement des t\u00e9lom\u00e8res activent la voie du suppresseur de tumeurs p53 au niveau cellulaire. Les facteurs qui contribuent \u00e0 la s\u00e9nescence comprennent le stress cellulaire, les radiations ionisantes, les th\u00e9rapies cytotoxiques et les mutations somatiques qui entra\u00eenent l’activation de la voie de signalisation p16. L’activation des voies de signalisation p53 et p16 entra\u00eene l’induction de p21, un marqueur de s\u00e9nescence, et donc l’arr\u00eat du cycle cellulaire. Une cellule s\u00e9nescente se caract\u00e9rise par la s\u00e9cr\u00e9tion de cytokines pro-inflammatoires et par le ph\u00e9notype s\u00e9cr\u00e9toire associ\u00e9 \u00e0 la s\u00e9nescence profibrotique (SASP), par lequel la cellule transmet ses fonctions externes \u00e0 la cellule. Le SASP est compos\u00e9 de diff\u00e9rentes cytokines et de m\u00e9diateurs inflammatoires qui agissent comme des messagers de signalisation. L’un d’entre eux est le Transforming Growth Factor beta (TGF-\u03b2). Le TGF-\u03b2 induit la s\u00e9nescence dans les cellules environnantes par s\u00e9cr\u00e9tion paracrine, ce qui entra\u00eene un remodelage tissulaire (Fig. 1). <\/strong>En outre, le SASP recrute des cellules immunitaires telles que les macrophages, les neutrophiles, les cellules tueuses naturelles (NK) et les cellules T, ce qui entra\u00eene l’\u00e9limination des cellules s\u00e9nescentes par phagocytose et apoptose, une mort cellulaire programm\u00e9e. Ensemble, ces facteurs entra\u00eenent un \u00e9puisement des cellules souches et une inflammation chronique. Des changements li\u00e9s \u00e0 l’\u00e2ge et \u00e0 l’\u00e9pig\u00e9n\u00e9tique dans le comportement de croissance intrins\u00e8que des cellules et dans la communication intercellulaire pourraient \u00e9galement contribuer \u00e0 l’\u00e9puisement observ\u00e9 des cellules souches et conduire \u00e0 une alt\u00e9ration de la fonction de r\u00e9g\u00e9n\u00e9ration du corps humain dans son ensemble. <\/p>\n\n

<\/p>\n

\n
\"\"<\/a><\/figure>\n<\/div>\n

Les personnes \u00e2g\u00e9es plus vuln\u00e9rables aux agents pathog\u00e8nes externes<\/h3>\n\n

La perte de prot\u00e9ostasie peut s’expliquer par la d\u00e9r\u00e9gulation de la fonction prot\u00e9asomale, qui entra\u00eene une d\u00e9gradation inefficace des prot\u00e9ines cellulaires. Cela peut conduire \u00e0 une accumulation accrue de d\u00e9chets \u00e0 l’int\u00e9rieur de la cellule, ce qui entra\u00eene une r\u00e9action de stress cellulaire exag\u00e9r\u00e9e. Des modifications m\u00e9taboliques telles qu’une augmentation de la glycolyse, des dysfonctionnements mitochondriaux et l’apparition d’esp\u00e8ces r\u00e9actives de l’oxyg\u00e8ne (ROS) sont \u00e9galement observ\u00e9es. Alors que les ROS l\u00e9g\u00e8res d\u00e9clenchent g\u00e9n\u00e9ralement l’apoptose, des niveaux \u00e9lev\u00e9s de ROS sont associ\u00e9s au vieillissement. Ce stress oxydatif pourrait contribuer \u00e0 la r\u00e9duction de l’activit\u00e9 prot\u00e9asomale ainsi qu’\u00e0 la r\u00e9gulation transcriptionnelle \u00e9lev\u00e9e de p53, \u00e0 l’induction de p21 et \u00e0 la s\u00e9nescence induite par le stress [3]. <\/p>\n\n

Le corps humain fonctionne gr\u00e2ce \u00e0 l’interaction de diff\u00e9rents syst\u00e8mes d’organes circulants qui s’influencent mutuellement. En r\u00e9ponse au contact avec des agents pathog\u00e8nes, la premi\u00e8re ligne de d\u00e9fense de l’organisme signale au syst\u00e8me immunitaire inn\u00e9 de combattre l’invasion en \u00e9liminant la menace et en \u00e9vitant ainsi les dommages tissulaires. \u00c9tant donn\u00e9 que les personnes \u00e2g\u00e9es sont plus vuln\u00e9rables aux maladies provoqu\u00e9es par des agents pathog\u00e8nes externes tels que les virus, et que l’inflammation chronique est \u00e9galement consid\u00e9r\u00e9e comme une caract\u00e9ristique du vieillissement, il est essentiel d’\u00e9tudier les modifications du syst\u00e8me immunitaire li\u00e9es \u00e0 l’\u00e2ge et leur contribution potentielle aux maladies li\u00e9es \u00e0 l’\u00e2ge, voire leur effet pr\u00e9ventif. Les cellules immunitaires sont recrut\u00e9es par la SASP s\u00e9cr\u00e9t\u00e9e par les cellules s\u00e9nescentes, ce qui constitue une raison suppl\u00e9mentaire d’\u00e9tudier plus en d\u00e9tail le syst\u00e8me immunitaire dans le contexte du vieillissement. Le processus de vieillissement du syst\u00e8me immunitaire est appel\u00e9 immunos\u00e9nescence et a \u00e9t\u00e9 initialement d\u00e9crit par Roy Walford. <\/p>\n\n

En r\u00e9sum\u00e9, le syst\u00e8me immunitaire vieillissant ne parvient pas \u00e0 \u00e9liminer efficacement les cellules s\u00e9nescentes, ce qui entra\u00eene une augmentation de leur nombre et de leur accumulation. Les caract\u00e9ristiques et les changements li\u00e9s au vieillissement d\u00e9crits ci-dessus s’appliquent \u00e9galement au syst\u00e8me immunitaire. Des \u00e9tudes r\u00e9centes ont mis en lumi\u00e8re plusieurs caract\u00e9ristiques du syst\u00e8me immunitaire vieillissant. L’un des aspects cl\u00e9s est le ph\u00e9nom\u00e8ne d'”inflammaging”. Comme l’a fait remarquer Claudio Fransceschi en 2000, le vieillissement entra\u00eene une inflammation chronique constante de bas niveau, caract\u00e9ris\u00e9e par une augmentation des marqueurs inflammatoires dans la circulation sanguine. Un autre changement important avec l’\u00e2ge est la r\u00e9gression du thymus, qui entra\u00eene une modification de la composition cellulaire. Cela entra\u00eene une diminution de la production de lymphocytes T dans le thymus, mais aussi une diminution du nombre de lymphocytes B dans la moelle osseuse, ainsi qu’une diminution des cellules T na\u00efves fra\u00eeches. En outre, les lymphocytes matures sont moins fonctionnels et les cellules T pr\u00e9sentent une activation moindre. Par cons\u00e9quent, la fonction du syst\u00e8me immunitaire adaptatif diminue consid\u00e9rablement. La stimulation antig\u00e9nique continue par des facteurs environnementaux et des agents pathog\u00e8nes avec l’\u00e2ge peut stimuler davantage le syst\u00e8me immunitaire en activant constamment les macrophages, ce qui entra\u00eene un stress chronique et un \u00e9tat inflammatoire. En outre, la fonction de certaines cellules se d\u00e9t\u00e9riore avec l’\u00e2ge. Les macrophages pr\u00e9sentent une capacit\u00e9 de phagocytose r\u00e9duite, tandis que les cellules pr\u00e9sentatrices d’antig\u00e8nes pr\u00e9sentent une capacit\u00e9 r\u00e9duite en raison d’une expression r\u00e9duite des cor\u00e9cepteurs et des mol\u00e9cules du CMHII, qui sont essentiels pour la reconnaissance des agents pathog\u00e8nes envahissants et l’\u00e9limination de la fonction de liaison. Cette connaissance relativement r\u00e9cente de la mani\u00e8re dont le syst\u00e8me immunitaire contribue au processus de vieillissement a suscit\u00e9 de nombreuses questions sur sa compr\u00e9hension, mais aussi sur les interventions possibles, et une quantit\u00e9 consid\u00e9rable de recherches en cours [4].<\/p>\n\n

Il est toutefois important de comprendre que la s\u00e9nescence est un ph\u00e9nom\u00e8ne naturel et n\u00e9cessaire. En alertant le syst\u00e8me immunitaire pour qu’il \u00e9limine les cellules s\u00e9nescentes, il emp\u00eache l’instabilit\u00e9 g\u00e9nomique et l’accumulation de dommages \u00e0 l’ADN. L’activation de certains oncog\u00e8nes et la perte de g\u00e8nes suppresseurs de tumeurs induisent la s\u00e9nescence. Dans ce contexte, la s\u00e9nescence induite par les oncog\u00e8nes agit comme une suppression de tumeur en favorisant l’\u00e9limination des tumeurs et en emp\u00eachant ainsi l’accumulation de cellules s\u00e9nescentes et l’apparition potentielle de dysfonctionnements organiques. La s\u00e9nescence est d\u00e9j\u00e0 pr\u00e9sente dans les poumons juste apr\u00e8s la naissance et joue un r\u00f4le central dans le d\u00e9veloppement postnatal des poumons. Cependant, avec l’\u00e2ge, l’\u00e9quilibre entre l’accumulation et la d\u00e9gradation des cellules s\u00e9nescentes se modifie [5].<\/p>\n\n

Vieillissement dans les poumons<\/h3>\n\n

Les maladies pulmonaires chroniques, en particulier la BPCO, sont devenues la troisi\u00e8me cause de mortalit\u00e9. Parmi les facteurs qui contribuent \u00e0 cette tendance alarmante figurent des facteurs de risque accrus tels que la pollution et le tabagisme, mais le vieillissement de la population joue \u00e9galement un r\u00f4le important dans cette \u00e9volution [6]. Les poumons occupent une position unique en tant qu’organe activement expos\u00e9 au monde ext\u00e9rieur par l’inhalation d’air et potentiellement porteur d’agents pathog\u00e8nes tels que bact\u00e9ries, pollens, particules, vapeurs et bien d’autres. Par cons\u00e9quent, il est essentiel que la r\u00e9ponse immunitaire fonctionne bien. Comme nous l’avons d\u00e9j\u00e0 mentionn\u00e9, on sait que le processus de vieillissement entra\u00eene une r\u00e9ponse immunitaire moins robuste, un ph\u00e9nom\u00e8ne connu sous le nom d’immunos\u00e9nescence. Sur la base de ces connaissances, des vaccins sp\u00e9cifiques ont \u00e9t\u00e9 d\u00e9velopp\u00e9s pour la population \u00e2g\u00e9e, avec une concentration antig\u00e9nique plus \u00e9lev\u00e9e et un booster suppl\u00e9mentaire pour renforcer la r\u00e9ponse immunitaire.<\/p>\n\n

Pour comprendre comment les poumons changent avec l’\u00e2ge, il faut examiner leur structure de plus pr\u00e8s. A partir de la trach\u00e9e, deux bronches principales s’\u00e9tendent vers chaque poumon. Elles se ramifient en bronches plus petites et finalement en bronchioles. Aux extr\u00e9mit\u00e9s de ces bronchioles se trouvent les alv\u00e9oles, dans lesquelles ont lieu les \u00e9changes gazeux (Fig. 2). <\/strong>Les alv\u00e9oles pulmonaires sont constitu\u00e9es de diff\u00e9rents types de cellules qui contribuent ensemble \u00e0 leur fonctionnalit\u00e9. La membrane alv\u00e9olaire, constitu\u00e9e de cellules \u00e9pith\u00e9liales alv\u00e9olaires, est recouverte d’une couche de surfactant et tapisse la surface interne de l’alv\u00e9ole qui est en contact avec l’air inspir\u00e9. Autour de ces alv\u00e9oles, les cellules endoth\u00e9liales forment les capillaires, qui sont responsables de l’apport de sang pauvre en oxyg\u00e8ne aux alv\u00e9oles et du transport du sang riche en oxyg\u00e8ne des poumons vers le reste du corps humain. Le tissu conjonctif, sous la forme d’une matrice extracellulaire (MEC) et des fibroblastes qui la produisent, se trouve entre ces cellules endoth\u00e9liales et les cellules \u00e9pith\u00e9liales alv\u00e9olaires dans l’alv\u00e9ole. De plus, le tissu pulmonaire contient des cellules immunitaires, circulantes ou sessiles, telles que les macrophages alv\u00e9olaires, qui jouent un r\u00f4le crucial dans la d\u00e9fense primaire contre les agents pathog\u00e8nes envahissants. Les cellules \u00e9pith\u00e9liales alv\u00e9olaires de type 2 (AEC2), qui produisent du surfactant pour r\u00e9duire la tension de surface dans les alv\u00e9oles, servent de cellules souches \u00e9pith\u00e9liales pulmonaires. Elles sont capables de se diff\u00e9rencier, via des \u00e9tapes interm\u00e9diaires, en cellules \u00e9pith\u00e9liales alv\u00e9olaires de type 1 (AEC1), qui sont responsables de la facilitation des \u00e9changes gazeux. Ces AEC1 constituent la majorit\u00e9 des cellules dans les alv\u00e9oles [7]. <\/p>\n

\n
\"\"<\/a><\/figure>\n<\/div>\n

Le vieillissement entra\u00eene divers changements, dont des d\u00e9calages dans la composition cellulaire des poumons. On observe notamment une diminution du nombre de cellules \u00e9pith\u00e9liales alv\u00e9olaires et une augmentation des fibroblastes et des cellules endoth\u00e9liales. Ces changements s’accompagnent d’une augmentation de la taille des alv\u00e9oles, d’une diminution de l’\u00e9lasticit\u00e9 des poumons et d’un \u00e9paississement des parois des petites voies respiratoires, ce qui entra\u00eene une diminution globale de la capacit\u00e9 pulmonaire. Ces changements sont attribu\u00e9s \u00e0 l’\u00e9puisement des cellules souches pulmonaires et \u00e0 une modification de la composition de la MEC. Une plus grande pr\u00e9disposition \u00e0 la pneumonie dans la population \u00e2g\u00e9e a \u00e9t\u00e9 expliqu\u00e9e par une diminution de la clairance mucociliaire et de la fr\u00e9quence des battements ciliaires de l’\u00e9pith\u00e9lium respiratoire cili\u00e9 dans les voies respiratoires, qui joue un r\u00f4le central dans l’\u00e9limination des agents pathog\u00e8nes [2]. <\/p>\n\n

Des mutations g\u00e9n\u00e9tiques entra\u00eenent un raccourcissement des t\u00e9lom\u00e8res dans la FPI <\/h3>\n\n

Les pneumopathies interstitielles fibrosantes telles que la FPI se caract\u00e9risent par la formation progressive et irr\u00e9versible de tissu cicatriciel dans le parenchyme pulmonaire. Parall\u00e8lement \u00e0 la BPCO, qui est une maladie li\u00e9e \u00e0 l’\u00e2ge, la FPI est fortement associ\u00e9e au vieillissement. Alors que les fibroblastes sont consid\u00e9r\u00e9s comme l’un des principaux types de cellules responsables du d\u00e9veloppement et de la progression de la FPI, en produisant une MEC agrandie et donc un tissu cicatriciel, de nombreuses modifications sp\u00e9cifiques aux cellules ont \u00e9t\u00e9 observ\u00e9es dans les diff\u00e9rents types de cellules. Des mutations du g\u00e8ne des t\u00e9lom\u00e8res ont \u00e9t\u00e9 identifi\u00e9es dans des \u00e9chantillons de patients, ce qui entra\u00eene un raccourcissement des t\u00e9lom\u00e8res dans la FPI. Dans le cas de l’AEC2 en particulier, de nombreuses mutations g\u00e9n\u00e9tiques associ\u00e9es \u00e0 des dommages \u00e0 l’ADN ont \u00e9t\u00e9 identifi\u00e9es et sont dues \u00e0 des modifications t\u00e9lom\u00e9riques. C’est pourquoi l’\u00e9rosion des t\u00e9lom\u00e8res est consid\u00e9r\u00e9e comme l’un des facteurs moteurs de la FPI. En outre, on constate un dysfonctionnement mitochondrial et la pr\u00e9sence de SASP dans les poumons atteints de FPI. Des analyses suppl\u00e9mentaires ont permis de d\u00e9couvrir dans les AEC2 des marqueurs tissulaires sp\u00e9cifiques associ\u00e9s \u00e0 l’apoptose et \u00e0 la s\u00e9nescence, tels que p21, p16 et l’activation accrue de la b\u00eata-galactosidase associ\u00e9e \u00e0 la s\u00e9nescence (SA-\u03b2-galactosidase) par rapport aux t\u00e9moins. La SA-\u03b2-galactosidase sert de biomarqueur suppl\u00e9mentaire pour mesurer la s\u00e9nescence dans les cellules. Globalement, l’augmentation de l’activit\u00e9 de s\u00e9nescence observ\u00e9e dans la FPI affecte la capacit\u00e9 de r\u00e9g\u00e9n\u00e9ration des cellules souches pulmonaires et, par cons\u00e9quent, a un impact sur la r\u00e9g\u00e9n\u00e9ration pulmonaire globale [8,9]. <\/p>\n\n

Comme les poumons sont expos\u00e9s \u00e0 des agents pathog\u00e8nes ext\u00e9rieurs, ils ont besoin d’un m\u00e9canisme de d\u00e9fense local. Il existe des cellules immunitaires r\u00e9sidentes et circulantes dans les poumons, dont la plupart sont des macrophages alv\u00e9olaires (MA). Ces AM sp\u00e9cialis\u00e9s agissent comme la premi\u00e8re r\u00e9ponse du syst\u00e8me immunitaire. Dans le poumon hom\u00e9ostatique, les MA s\u00e9cr\u00e8tent des cytokines anti-inflammatoires afin de pr\u00e9server l’environnement pulmonaire jusqu’\u00e0 ce qu’elles soient activ\u00e9es par des agents pathog\u00e8nes. Cependant, dans les poumons vieillis ou lors d’une inflammation, les AM lib\u00e8rent des m\u00e9diateurs de l’inflammation tels que les cytokines pro-inflammatoires, affectant ainsi les cellules \u00e9pith\u00e9liales alv\u00e9olaires et d’autres types de cellules dans les poumons. Parmi les cytokines pro-inflammatoires s\u00e9cr\u00e9t\u00e9es, le TGF-\u03b2 a une influence sp\u00e9cifique sur les cellules. Les fibroblastes sont activ\u00e9s par le TGF-\u03b2 et pouss\u00e9s \u00e0 se diff\u00e9rencier en myofibroblastes. Comme les fibroblastes produisent des composants de la MEC, leur activation entra\u00eene leur expansion. Il en r\u00e9sulte une fibrose, typiquement caract\u00e9ris\u00e9e par un d\u00e9p\u00f4t accru de MEC, qui emp\u00eache un \u00e9change gazeux suffisant en raison d’une augmentation de la distance entre l’AEC1 et les capillaires. Comme nous l’avons d\u00e9j\u00e0 mentionn\u00e9, cette modification est consid\u00e9r\u00e9e comme l’une des principales causes de la FPI [4]. En outre, l’alt\u00e9ration du fonctionnement du syst\u00e8me immunitaire et la diminution de sa capacit\u00e9 \u00e0 se d\u00e9fendre contre les agents pathog\u00e8nes qui accompagnent le processus de vieillissement peuvent aggraver la FPI persistante et sa progression.<\/p>\n\n

L’int\u00e9r\u00eat croissant pour la s\u00e9nescence a non seulement largement contribu\u00e9 \u00e0 la compr\u00e9hension de ce processus, mais aussi \u00e0 la recherche d’un rem\u00e8de aux maladies li\u00e9es \u00e0 l’\u00e2ge. De nouveaux s\u00e9nolytiques sont apparus sur le march\u00e9 pharmaceutique, mais ne sont pas encore utilis\u00e9s en pratique clinique. Comme leur nom l’indique, les s\u00e9nolytiques rem\u00e9dient \u00e0 la s\u00e9nescence en inhibant les voies anti-apoptotiques des cellules s\u00e9nescentes (SCAP), d\u00e9clenchant ainsi l’apoptose dans les cellules s\u00e9nescentes et limitant \u00e9ventuellement les dysfonctionnements li\u00e9s \u00e0 l’\u00e2ge. Des \u00e9tudes r\u00e9centes ont \u00e9valu\u00e9 les s\u00e9nolytiques dasatinib, un inhibiteur de tyrosine kinase, et querc\u00e9tine, un inhibiteur de kinase non sp\u00e9cifique ciblant les modules m\u00e9taboliques responsables des g\u00e8nes SCAP, chez des patients atteints de FPI dans le cadre d’essais cliniques. L’effet positif sur l’\u00e9pith\u00e9lium alv\u00e9olaire et la r\u00e9ponse inhibitrice de la fibrose \u00e0 ces m\u00e9dicaments ont \u00e9t\u00e9 d\u00e9montr\u00e9s dans des \u00e9tudes exp\u00e9rimentales ex vivo [10]. <\/p>\n\n

Des \u00e9tudes soulignent la capacit\u00e9 des cellules immunitaires \u00e0 moduler les cellules souches<\/h3>\n\n

Malgr\u00e9 tous les efforts, le Saint Graal n’a pas encore \u00e9t\u00e9 trouv\u00e9 et, en raison d’une s\u00e9lectivit\u00e9 insuffisante ou d’effets secondaires, aucun s\u00e9nolytique n’a encore \u00e9t\u00e9 approuv\u00e9 comme option de traitement. Toutefois, des essais sont en cours \u00e0 un stade pr\u00e9coce, ouvrant la voie \u00e0 de futures perc\u00e9es. De nombreuses interactions cellulaires, telles que les interf\u00e9rences avec le syst\u00e8me immunitaire, dans l’apparition et la progression de la s\u00e9nescence ne sont pas encore totalement \u00e9lucid\u00e9es, ce qui souligne la n\u00e9cessit\u00e9 de poursuivre les recherches, notamment dans le contexte du vieillissement croissant de la population.<\/p>\n\n

Dans notre groupe de recherche, nous nous concentrons sur les modifications s\u00e9nescentes, en particulier dans le poumon distal. L’accent a \u00e9t\u00e9 mis r\u00e9cemment sur les effets de l’alt\u00e9ration du syst\u00e8me immunitaire sur l’\u00e9pith\u00e9lium alv\u00e9olaire. Des \u00e9tudes r\u00e9centes soulignent la capacit\u00e9 des cellules immunitaires \u00e0 moduler les cellules souches. Comme d\u00e9crit ci-dessus, les cellules s\u00e9nescentes recrutent des cellules immunitaires telles que les macrophages via diff\u00e9rents m\u00e9diateurs afin de les \u00e9liminer. En revanche, les macrophages s\u00e9cr\u00e8tent diverses cytokines, dont l’interleukine 1\u03b2 (Il-1\u03b2), 6 (Il-6) ou le facteur de n\u00e9crose tumorale \u03b1 (TNF-\u03b1), qui affectent directement les cellules souches en alt\u00e9rant leurs capacit\u00e9s de prolif\u00e9ration et de diff\u00e9renciation, et qui sont \u00e9galement associ\u00e9es \u00e0 l’immunos\u00e9nescence. Nous avons d\u00e9velopp\u00e9 un mod\u00e8le organo\u00efde de cellules souches immunitaires pour \u00e9tudier l’interaction entre les cellules souches alv\u00e9olaires et les macrophages alv\u00e9olaires (MA), et nous avons montr\u00e9 que les MA et leur s\u00e9cr\u00e9tome peuvent influencer le comportement des cellules souches des cellules \u00e9pith\u00e9liales alv\u00e9olaires de diff\u00e9rentes mani\u00e8res. En perspective, ce mod\u00e8le peut \u00eatre \u00e9tendu pour trouver d’\u00e9ventuelles options de traitement qui interf\u00e8rent avec l’effet immunor\u00e9gulateur que le syst\u00e8me immunitaire vieilli exerce sur la fonction des cellules souches alv\u00e9olaires.<\/p>\n\n

Messages Take-Home<\/strong><\/p>\n\n

    \n
  • Le m\u00e9canisme derri\u00e8re le vieillissement est la s\u00e9nescence, une sortie irr\u00e9versible du cycle cellulaire.<\/li>\n\n\n\n
  • La s\u00e9nescence est un processus physiologique qui a des influences protectrices et d\u00e9veloppementales, mais qui contribue \u00e9galement \u00e0 la physiopathologie de diverses maladies.<\/li>\n\n\n\n
  • Afin de stopper le processus de s\u00e9nescence dans des maladies telles que la fibrose pulmonaire idiopathique, l’utilisation de s\u00e9nolytiques fait l’objet de recherches.<\/li>\n<\/ul>\n\n

    <\/p>\n\n

    Litt\u00e9rature :<\/p>\n\n

      \n
    1. L\u00f3pez-Ot\u00edn C, Blasco MA, Partridge L, et al : Hallmarks of aging : Un univers en expansion. Cell 2023 ; 186(2) : 243-278.<\/li>\n\n\n\n
    2. Meiners S, Eickelberg O, K\u00f6nigshoff M : Marques du poumon vieillissant. European Respiratory Journal 2015 ; 45(3) : 807-827.<\/li>\n\n\n\n
    3. Mu\u00f1oz-Esp\u00edn D, Serrano M : S\u00e9nescence cellulaire : de la physiologie \u00e0 la pathologie. Nature reviews Molecular cell biology 2014 ; 15(7) : 482-496.<\/li>\n\n\n\n
    4. Li Y, Wang C, Peng M : Le vieillissement du syst\u00e8me immunitaire et sa corr\u00e9lation avec la responsabilit\u00e9 des complications pulmonaires graves. Front Public Health 2021 ; 9 : 735151.<\/li>\n\n\n\n
    5. Yao H, Wallace J, Peterson AL, et al : Timing and cell specificity of senescence drives postnatal lung development and injury. Nature Communications 2023 ; 14(1) : 273.<\/li>\n\n\n\n
    6. Book EW : The Burden of Lung Disease (La charge de la maladie pulmonaire). ERS White Book Sheffield 2013.<\/li>\n\n\n\n
    7. Barkauskas CE, Cronce MJ, Rackley CR, et al : Les cellules alv\u00e9olaires de type 2 sont des cellules souches dans le poumon adulte. The Journal of clinical investigation 2013 ; 123(7) : 3025-3036.<\/li>\n\n\n\n
    8. Lehmann M, Hu Q, Hu Y, et al : La signalisation chronique WNT\/\u03b2-cat\u00e9nine induit une s\u00e9nescence cellulaire dans les cellules \u00e9pith\u00e9liales pulmonaires. Cell Signal 2020 ; 70 : 109588.<\/li>\n\n\n\n
    9. Lederer DJ, Martinez FJ : Fibrose pulmonaire idiopathique. N Engl J Med 2018 ; 378(19) : 1811-1823.<\/li>\n\n\n\n
    10. Lehmann M, Korfei M, Mutze K, et al : Senolytic drugs target alveolar epithelial cell function and attenuate experimental lung fibrosis ex vivo. European Respiratory Journal 2017 ; 50(2) : 1602367.<\/li>\n<\/ol>\n\n

      <\/p>\n\n

      InFo PNEUMOLOGIE & ALLERGOLOGIE 2023 ; 5(4) : 16-20<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

      Quelles sont les causes qui entra\u00eenent une r\u00e9ponse insuffisante aux crises ? Comment un organe tel que les poumons \u00e9volue-t-il avec l’\u00e2ge, rendant la population \u00e2g\u00e9e plus vuln\u00e9rable aux maladies…<\/p>\n","protected":false},"author":7,"featured_media":369683,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"pmpro_default_level":"","cat_1_feature_home_top":false,"cat_2_editor_pick":false,"csco_eyebrow_text":"Les poumons vieillissants","footnotes":""},"category":[11527,22616,11368,11315,11477,11549],"tags":[12093,15485,13157,60393,19119,15389,72211,72209,72210,56944],"powerkit_post_featured":[],"class_list":["post-369681","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","category-etudes","category-formation-continue-cme","category-geriatrie-fr","category-medecine-interne-generale","category-pneumologie-fr","category-rx-fr","tag-bpco","tag-cancer-bronchique","tag-cancer-du-poumon","tag-cycle-cellulaire","tag-ipf-fr","tag-maladies-pulmonaires","tag-mutations-genetiques-fr","tag-senescence-fr","tag-vieillissement-fr","tag-vieillissement","pmpro-has-access"],"acf":[],"publishpress_future_action":{"enabled":false,"date":"2026-05-15 14:15:29","action":"change-status","newStatus":"draft","terms":[],"taxonomy":"category","extraData":[]},"publishpress_future_workflow_manual_trigger":{"enabledWorkflows":[]},"wpml_current_locale":"fr_FR","wpml_translations":{"it_IT":{"locale":"it_IT","id":369704,"slug":"invecchiamento-cellulare-e-senescenza","post_title":"Invecchiamento cellulare e senescenza","href":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/invecchiamento-cellulare-e-senescenza\/"},"pt_PT":{"locale":"pt_PT","id":369644,"slug":"envelhecimento-celular-e-senescencia","post_title":"Envelhecimento celular e senesc\u00eancia","href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/envelhecimento-celular-e-senescencia\/"},"es_ES":{"locale":"es_ES","id":369655,"slug":"envejecimiento-celular-y-senescencia","post_title":"Envejecimiento celular y senescencia","href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/envejecimiento-celular-y-senescencia\/"}},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/369681","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=369681"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/369681\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":369688,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/369681\/revisions\/369688"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/media\/369683"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=369681"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/category?post=369681"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=369681"},{"taxonomy":"powerkit_post_featured","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/powerkit_post_featured?post=369681"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}