{"id":376394,"date":"2024-04-18T00:01:00","date_gmt":"2024-04-17T22:01:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/un-potentiel-de-guerison-base-sur-des-approches-de-recherche-innovantes\/"},"modified":"2024-04-18T00:01:06","modified_gmt":"2024-04-17T22:01:06","slug":"un-potentiel-de-guerison-base-sur-des-approches-de-recherche-innovantes","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/un-potentiel-de-guerison-base-sur-des-approches-de-recherche-innovantes\/","title":{"rendered":"Un potentiel de gu\u00e9rison bas\u00e9 sur des approches de recherche innovantes"},"content":{"rendered":"\n<p class=\"wp-block-paragraph\"><strong>D\u00e9but d\u00e9cembre, des m\u00e9decins de renomm\u00e9e mondiale se sont r\u00e9unis \u00e0 San Diego (\u00c9tats-Unis) pour le congr\u00e8s le plus important et le plus complet en mati\u00e8re d&#8217;oncologie h\u00e9matologique. Plus de 20 000 visiteurs ont particip\u00e9 au congr\u00e8s et ont \u00e9chang\u00e9 des informations sur les r\u00e9sultats actuels de la recherche et les principales innovations en mati\u00e8re de physiopathologie, de diagnostic et de traitement.  <\/strong><\/p>\n\n<!--more-->\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">Pour la maladie dr\u00e9panocytaire (SCD), il existe en principe un potentiel de gu\u00e9rison \u00e0 l&#8217;aide de la transplantation allog\u00e9nique de cellules souches h\u00e9matopo\u00ef\u00e9tiques. La survie sans \u00e9v\u00e9nement (EFS) chez les enfants atteints de SCD est de &gt;90% apr\u00e8s une greffe de moelle osseuse (BMT) \u00e0 partir d&#8217;un donneur fr\u00e8re ou s\u0153ur appari\u00e9 my\u00e9loablatif (MSD). Malheureusement, &lt;15% des patients atteints de SCD ont un TMS et le conditionnement my\u00e9loablatif peut \u00eatre prohibitivement toxique chez les adultes atteints de SCD. Le BMT HLA haploidentique \u00e0 intensit\u00e9 r\u00e9duite avec cyclophosphamide (PTCy) apr\u00e8s la transplantation a montr\u00e9 dans de petites \u00e9tudes qu&#8217;il pouvait \u00e9largir le pool de donneurs avec des r\u00e9sultats encourageants. N\u00e9anmoins, des inqui\u00e9tudes subsistent quant \u00e0 l&#8217;\u00e9chec de la greffe et \u00e0 la maladie du greffon contre l&#8217;h\u00f4te (GVHD). Une \u00e9tude clinique prospective multicentrique de phase II \u00e0 un seul bras du<em> Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network <\/em>(BMT CTN) sur la TBM haplo-identique avec PTCy a \u00e9t\u00e9 men\u00e9e afin d&#8217;estimer la survie \u00e0 deux ans chez des adultes atteints de SCD s\u00e9v\u00e8re [1]. Les patients \u00e9ligibles \u00e9taient les patients SCD \u00e2g\u00e9s de 15 \u00e0 45,99 ans ayant des ant\u00e9c\u00e9dents d&#8217;AVC, de SCA r\u00e9cidivant ou de douleur, un r\u00e9gime de transfusion chronique ou une vitesse de jet de r\u00e9gurgitation de la valve tricuspide (TRJV) \u22652,7 m\/sec. Les participants devaient avoir un parent HLA haplo-identique de premier degr\u00e9 comme donneur, qui \u00e9tait pr\u00eat et capable de donner de la moelle osseuse. L&#8217;objectif principal \u00e9tait la survie (sans \u00e9chec primaire ou secondaire de la greffe ou seconde perfusion de cellules souches) deux ans apr\u00e8s le BMT haplo-identique. Les objectifs secondaires comprenaient la d\u00e9termination de l&#8217;impact sur les manifestations cliniques et de laboratoire de la SCD et d&#8217;autres r\u00e9sultats de transplantation.  <\/p>\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">Au total, 54 participants \u00e9ligibles provenant de 19 sites se sont inscrits ; 42 (78%) ont \u00e9t\u00e9 transplant\u00e9s. Parmi les inscrits, 59,3% sont des hommes, 92,6% sont des Noirs et 3,7% sont des Hispaniques. Dix participants ont commenc\u00e9 l&#8217;UM mais ne sont pas pass\u00e9s au BMT, et deux n&#8217;ont commenc\u00e9 ni l&#8217;UM ni le BMT. Les raisons incluaient des probl\u00e8mes avec le donneur, le retrait du consentement, la couverture d&#8217;assurance, le d\u00e9c\u00e8s et d&#8217;autres raisons. 38\/42 (90%) participants ont termin\u00e9 l&#8217;\u00e9tude comme pr\u00e9vu. 87% des participants avaient une maladie de l&#8217;h\u00e9moglobine SS, 74,1% avaient un score de Lansky\/Karnofsky de 90-100 au d\u00e9but de l&#8217;\u00e9tude et 75,9% avaient un score HLA match de 4\/8. Les indications de transplantation les plus fr\u00e9quentes \u00e9taient les \u00e9pisodes de douleurs vaso-occlusives r\u00e9currentes (38,9%), un syndrome thoracique aigu (16,8%) et un accident vasculaire c\u00e9r\u00e9bral ouvert (16,7%). Seuls 13 (31%) participants ont atteint la dose pr\u00e9vue de 30 mg\/kg\/jour pour le pr\u00e9conditionnement HU.  <\/p>\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">Le taux de survie \u00e0 2 ans est estim\u00e9 \u00e0 88% ; \u00e0 l&#8217;exception d&#8217;un \u00e9v\u00e9nement qualifiant, tous sont survenus dans les 12 mois. La survie globale (OS) \u00e0 2 ans apr\u00e8s HU \u00e9tait de 93,0% et l&#8217;OS \u00e0 2 ans apr\u00e8s la transplantation \u00e9tait de 95,0%. 2 (4,8%) participants ont pr\u00e9sent\u00e9 un \u00e9chec primaire de la greffe et 1 (2,4%) un \u00e9chec secondaire de la greffe. Il y a eu deux d\u00e9c\u00e8s (1 d\u00e9faillance d&#8217;organe ; 1 ARDS) la premi\u00e8re ann\u00e9e apr\u00e8s le BMT et aucun la deuxi\u00e8me ann\u00e9e ; 33 (78,6%) participants ont signal\u00e9 au moins une r\u00e9admission apr\u00e8s le BMT, principalement en raison d&#8217;une infection bact\u00e9rienne ou d&#8217;une r\u00e9activation virale.<\/p>\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">Les r\u00e9sultats montrent une greffe de donneur durable apr\u00e8s deux ans avec une faible mortalit\u00e9. L&#8217;EFS et l&#8217;OS \u00e0 2 ans sont comparables aux r\u00e9sultats rapport\u00e9s apr\u00e8s une TBM MSD my\u00e9loablative. Ces r\u00e9sultats soutiennent la TBM haploidentique avec PTCy en tant que traitement curatif appropri\u00e9 et bien tol\u00e9r\u00e9 pour les adultes atteints de SCD et pr\u00e9sentant une toxicit\u00e9 grave des organes terminaux, comme un accident vasculaire c\u00e9r\u00e9bral et une hypertension pulmonaire, une population normalement exclue de la participation aux essais de th\u00e9rapie g\u00e9nique my\u00e9loablative et d&#8217;\u00e9dition de g\u00e8nes.<\/p>\n\n<h3 id=\"erg-comme-predicteur-de-lhemopathie-maligne\" class=\"wp-block-heading\">ERG comme pr\u00e9dicteur de l&#8217;h\u00e9mopathie maligne<\/h3>\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">Les connaissances sur les causes h\u00e9r\u00e9ditaires et sporadiques de l&#8217;h\u00e9mopathie maligne (HM) et de l&#8217;insuffisance m\u00e9dullaire (BMF) sont encore fragmentaires et emp\u00eachent un diagnostic, un suivi de la maladie et un traitement optimaux. L&#8217;ERG a maintenant \u00e9t\u00e9 d\u00e9couvert comme nouveau g\u00e8ne de pr\u00e9disposition \u00e0 la BMF et \u00e0 l&#8217;HM [2]. L&#8217;ERG est un oncog\u00e8ne connu qui entra\u00eene typiquement une <em>surexpression<\/em>d\u00e9r\u00e9gl\u00e9e de <em>l&#8217;ERG<\/em>via des fusions de g\u00e8nes dans les cancers du sang et les cancers solides. Une variante germinale du domaine ERG ETS p.Y373C a \u00e9t\u00e9 identifi\u00e9e comme \u00e9tant s\u00e9gr\u00e9g\u00e9e chez une m\u00e8re ayant d\u00e9velopp\u00e9 une LAM (27 ans) puis un SMD li\u00e9 au traitement (35 ans), ainsi que chez ses deux fils atteints de thrombocytop\u00e9nie. Tous les trois pr\u00e9sentaient une perte d&#8217;h\u00e9t\u00e9rozygotie copie-neutre de tout ou partie du chromosome 21q, y compris le <em>locus ERG<\/em>, le fils a\u00een\u00e9 pr\u00e9sentant au moins deux \u00e9v\u00e9nements de sauvetage g\u00e9n\u00e9tique somatique (SGR). La possibilit\u00e9 de <em>variants<\/em>causaux <em>de RUNX1<\/em>a \u00e9t\u00e9 exclue, car le plus petit \u00e9v\u00e9nement somatique cnLOH a commenc\u00e9 au sein du <em>g\u00e8ne RUNX1<\/em>, mais n&#8217;a pas inclus le domaine RUNT, o\u00f9 se trouvent la plupart des variants pathog\u00e8nes de Missense. <em>L&#8217;ERG<\/em> est crucial pour l&#8217;h\u00e9matopo\u00ef\u00e8se d\u00e9finitive, la fonction des cellules souches h\u00e9matopo\u00ef\u00e9tiques (CSH) adultes et la pr\u00e9servation des plaquettes. Une variante germinale h\u00e9t\u00e9rozygote identique (p.Y343C) dans le g\u00e8ne homologue le plus proche de l&#8217;<em>ERG, FLI1,<\/em> provoque un trouble h\u00e9morragique de type plaquettaire-21 (BDPLT21, OMIM #617443).<\/p>\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">Une collaboration mondiale a permis d&#8217;identifier 15 variants h\u00e9t\u00e9rozygotes dans le <em>g\u00e8ne ERG<\/em>, dont 13 variants Missense et deux variants tronqu\u00e9s chez 17 personnes atteintes de cytop\u00e9nie et\/ou d&#8217;HM (principalement de type my\u00e9lo\u00efde) ou de lymph\u0153d\u00e8me. Le d\u00e9but des sympt\u00f4mes h\u00e9matologiques s&#8217;\u00e9tendait de la naissance \u00e0 38 ans pour les variantes avec un domaine ETS raccourci et restreint. Sur ces 15 variants, 12 ont \u00e9t\u00e9 confirm\u00e9s dans la lign\u00e9e germinale, dont 2 de novo. Seules quatre transmissions m\u00e9iotiques ont \u00e9t\u00e9 observ\u00e9es. Aucun des variants missense dans le domaine ETS hautement conserv\u00e9 de l&#8217;ERG, qui m\u00e9diatise la liaison \u00e0 l&#8217;ADN, les interactions prot\u00e9ine-prot\u00e9ine et la localisation nucl\u00e9aire, n&#8217;est pr\u00e9sent dans gnomAD.  <\/p>\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">Dix-neuf <em>variants ERG<\/em>ont \u00e9t\u00e9 caract\u00e9ris\u00e9s fonctionnellement, 12 potentiellement pathog\u00e8nes, un variant de souris pathog\u00e8ne connu et 3 contr\u00f4les de population. Il a ainsi \u00e9t\u00e9 d\u00e9montr\u00e9 que la plupart des variants de domaine ETS en \u00e9chec pr\u00e9sentent des propri\u00e9t\u00e9s de perte de fonction (LOF) qui perturbent la transactivation transcriptionnelle, la liaison \u00e0 l&#8217;ADN et\/ou la localisation nucl\u00e9aire in vitro. Des donn\u00e9es pr\u00e9liminaires solides issues de mod\u00e8les ex vivo de <em>surexpression de l&#8217;ERG<\/em>dans des cellules h\u00e9patiques f\u0153tales de souris en culture tissulaire (ind\u00e9pendantes des cytokines), d&#8217;un test de transplantation de souris et de mod\u00e8les murins d&#8217;ERG mutants de lign\u00e9e <em>germinale<\/em>ant\u00e9rieurs sont coh\u00e9rentes pour montrer que les variants d&#8217;erreur de d\u00e9tection de domaine ETS sont LOF par rapport aux ERG de type sauvage et aux contr\u00f4les b\u00e9nins.  <\/p>\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">Ensemble, ces donn\u00e9es fournissent des \u00e9tudes fonctionnelles cliniques, in vitro et ex vivo, qui incluent les variants de la LOF dans la pr\u00e9disposition aux maladies h\u00e9matologiques. <em>Les mutations<\/em>LOF <em>ERG<\/em>se produisent \u00e9galement dans les cas sporadiques de HM.<\/p>\n\n<h3 id=\"prevention-des-surcharges-en-fer-dans-les-smd\" class=\"wp-block-heading\">Pr\u00e9vention des surcharges en fer dans les SMD<\/h3>\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">La surcharge en fer (IO) dans les syndromes my\u00e9lodysplasiques (SMD) contribue \u00e0 la d\u00e9t\u00e9rioration de la niche ost\u00e9o-h\u00e9matopo\u00ef\u00e9tique (NHO), dans laquelle les pr\u00e9curseurs h\u00e9matopo\u00ef\u00e9tiques et ost\u00e9og\u00e9niques interagissent pour r\u00e9guler l&#8217;h\u00e9matopo\u00ef\u00e8se et le m\u00e9tabolisme osseux. L&#8217;exc\u00e8s de fer aggrave l&#8217;inefficacit\u00e9 de l&#8217;h\u00e9matopo\u00ef\u00e8se, l&#8217;inflammation et la perte osseuse en affectant directement les cellules prog\u00e9nitrices h\u00e9matopo\u00ef\u00e9tiques et ost\u00e9og\u00e9niques r\u00e9sidentes. La th\u00e9rapie par ch\u00e9lation du fer (ICT) est associ\u00e9e \u00e0 une am\u00e9lioration de la survie sans \u00e9v\u00e9nement chez les patients atteints de SMD, mais elle ne s&#8217;attaque pas \u00e0 la cause sous-jacente de l&#8217;OI et repr\u00e9sente un fardeau pour les patients en raison de sa tol\u00e9rance et de son co\u00fbt.  <\/p>\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">KER-050 est un pi\u00e8ge \u00e0 ligands de type IIA du r\u00e9cepteur de l&#8217;activine modifi\u00e9, en cours d&#8217;exp\u00e9rimentation, destin\u00e9 \u00e0 inhiber des ligands s\u00e9lectionn\u00e9s de la superfamille TGF-\u03b2 et \u00e0 favoriser la diff\u00e9renciation et la maturation des prog\u00e9niteurs \u00e9rythro\u00efdes et m\u00e9gacaryocytaires. KER-050 a le potentiel de r\u00e9duire la d\u00e9pendance aux transfusions d&#8217;\u00e9rythrocytes et d&#8217;augmenter l&#8217;utilisation du fer via l&#8217;\u00e9rythropo\u00ef\u00e8se, ce qui pourrait \u00e9ventuellement att\u00e9nuer l&#8217;IO \u00e0 sa source.  <\/p>\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">Comme cela a d\u00e9j\u00e0 \u00e9t\u00e9 rapport\u00e9 dans une \u00e9tude de phase II en cours, le traitement a permis d&#8217;obtenir des taux de 51,4% pour l&#8217;IWG 2006 modifi\u00e9 Hematological Improvement-Erythroid (HI-E) et de 42,3% pour l&#8217;ind\u00e9pendance transfusionnelle (TI) chez les participants atteints de SMD \u00e0 faible risque (LR), avec une baisse moyenne de la ferritine (322 ng\/ml \u00e0 la semaine 24) chez les r\u00e9pondeurs HI-E et\/ou TI. Le traitement par KER-050 a \u00e9galement montr\u00e9 des effets sur les cellules pr\u00e9curseurs ost\u00e9og\u00e9niques, y compris la pr\u00e9vention de la perte osseuse dans un mod\u00e8le de souris SMD et l&#8217;augmentation dose-d\u00e9pendante de la phosphatase alcaline sp\u00e9cifique de l&#8217;os (BSAP), un marqueur de la formation osseuse, observ\u00e9e chez des femmes m\u00e9nopaus\u00e9es en bonne sant\u00e9. KER-050 a donc le potentiel de s&#8217;attaquer \u00e0 la pathogen\u00e8se complexe des SMD, y compris l&#8217;IO. De nouvelles donn\u00e9es montrent des avantages \u00e0 am\u00e9liorer l&#8217;IO dans les SMD [3].  <\/p>\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">Les taux initiaux de ferritine des participants \u00e9taient g\u00e9n\u00e9ralement \u00e9lev\u00e9s, tandis que les taux d&#8217;h\u00e9moglobine corpusculaire moyenne et d&#8217;h\u00e9moglobine r\u00e9ticulocytaire se situaient dans la fourchette normale. Apr\u00e8s le traitement par KER-050, une diminution soutenue de la ferritine s\u00e9rique a \u00e9t\u00e9 observ\u00e9e chez les participants dont les taux initiaux \u00e9taient \u22651000 ng\/ml, probablement due en partie \u00e0 une diminution de la charge transfusionnelle chez les r\u00e9pondeurs. L&#8217;augmentation du r\u00e9cepteur de la transferrine soluble (sTfR) observ\u00e9e en parall\u00e8le sugg\u00e8re que l&#8217;\u00e9rythropo\u00ef\u00e8se accrue pourrait \u00e9galement y avoir contribu\u00e9.  <\/p>\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">Les diminutions moyennes de la ferritine (-228 ng\/ml \u00e0 la semaine 24) observ\u00e9es chez les participants non transfus\u00e9s (NT) sugg\u00e8rent que KER-050 peut affecter l&#8217;hom\u00e9ostasie du fer par des m\u00e9canismes autres que la r\u00e9duction des transfusions. Chez un participant NT recevant un TCI, la ferritine initiale est pass\u00e9e de 1632 ng\/ml \u00e0 &lt;500 ng\/ml sur une p\u00e9riode de 32 semaines, ce qui a entra\u00een\u00e9 l&#8217;arr\u00eat du TCI et s&#8217;est accompagn\u00e9 d&#8217;une augmentation de l&#8217;h\u00e9moglobine (Hgb) de 9,2 g\/dl au d\u00e9but de l&#8217;\u00e9tude \u00e0 11,3 g\/dl sur la m\u00eame p\u00e9riode. Chez un autre participant NT ne recevant pas d&#8217;ICT, la ferritine est pass\u00e9e de 1 094 ng\/ml au d\u00e9but de l&#8217;\u00e9tude \u00e0 884 ng\/ml et 583 ng\/ml respectivement aux semaines 24 et 68, tandis que l&#8217;Hgb a augment\u00e9 progressivement de 9,94 g\/dl au d\u00e9but de l&#8217;\u00e9tude \u00e0 10,7 et 12,2 g\/dl aux semaines 24 et 68.  <\/p>\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">Le traitement par KER-050 a \u00e9galement \u00e9t\u00e9 associ\u00e9 \u00e0 une augmentation de la BSAP, un nouveau r\u00e9sultat dans cette population de SMD, qui correspond aux observations pr\u00e9c\u00e9dentes dans les \u00e9tudes pr\u00e9cliniques et les \u00e9tudes sur des volontaires sains. Malgr\u00e9 une certaine h\u00e9t\u00e9rog\u00e9n\u00e9it\u00e9, des augmentations moyennes de 8,47% et 10,4% ont \u00e9t\u00e9 observ\u00e9es aux semaines 24 et 48 ; trois participants pr\u00e9sentant une r\u00e9action \u00e9rythro\u00efde avaient des augmentations de la BSAP de \u226530% \u00e0 ces moments-l\u00e0. Les changements observ\u00e9s dans la BSAP indiquent que KER-050 agit \u00e9galement sur les cellules pr\u00e9curseurs ost\u00e9og\u00e9niques, ce qui pourrait conduire \u00e0 des am\u00e9liorations fonctionnelles au sein du NHO.<\/p>\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">Litt\u00e9rature :<\/p>\n\n<ol class=\"wp-block-list\">\n<li>Kassim AA, et al : Reduced Intensity Haploidentical Bone Marrow Transplantation in Adults with Severe Sickle Cell Disease : BMT CTN 1507. LBA-4. 12.12.2023. ASH 2023.<\/li>\n\n\n\n<li>Scott HS, et al : ERG Is a New Predisposition Gene for Bone Marrow Failure and Hematological Malignancy. LBA-6. 12.12.2023. ASH 2023.<\/li>\n\n\n\n<li>Chee LCY, et al : Traitement de la surcharge en fer r\u00e9duite et de l&#8217;augmentation de la phosphatase alcaline sp\u00e9cifique de l&#8217;os chez les participants atteints de SMD \u00e0 faible risque, avec un potentiel de restauration de l&#8217;\u00e9quilibre dans le domaine de l&#8217;ost\u00e9oh\u00e9matopo\u00ef\u00e8se. 1089 Ker-050. 09.12.2023. ASH 2023.<\/li>\n<\/ol>\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\"><\/p>\n\n<p class=\"has-small-font-size wp-block-paragraph\"><em>InFo ONKOLOGIE &amp; H\u00c4MATOLOGIE 2024 ; 12(1) : 28-29 (publi\u00e9 le 12.3.24, ahead of print)<\/em><\/p>\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\"><\/p>\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\"><\/p>\n\n<p class=\"has-background has-medium-font-size wp-block-paragraph\" style=\"background-color:#abb7c269\"><em>Photo de couverture : Rick Jan Kluitenberg, wikimedia<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>D\u00e9but d\u00e9cembre, des m\u00e9decins de renomm\u00e9e mondiale se sont r\u00e9unis \u00e0 San Diego (\u00c9tats-Unis) pour le congr\u00e8s le plus important et le plus complet en mati\u00e8re d&#8217;oncologie h\u00e9matologique. 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