{"id":376460,"date":"2024-04-11T00:01:00","date_gmt":"2024-04-10T22:01:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/depasser-les-frontieres-recherche-fondamentale-diagnostic-et-traitement\/"},"modified":"2024-04-24T22:46:10","modified_gmt":"2024-04-24T20:46:10","slug":"depasser-les-frontieres-recherche-fondamentale-diagnostic-et-traitement","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/depasser-les-frontieres-recherche-fondamentale-diagnostic-et-traitement\/","title":{"rendered":"D\u00e9passer les fronti\u00e8res – recherche fondamentale, diagnostic et traitement"},"content":{"rendered":"\n

Le r\u00e9cent Swiss Oncology & Hematology Congress <\/em>(SOHC) avait pour th\u00e8me “Ensemble, d\u00e9passons les fronti\u00e8res”. De nombreuses recherches ont \u00e9t\u00e9 et sont encore men\u00e9es pour permettre aux patients oncologiques ou h\u00e9matologiques de b\u00e9n\u00e9ficier d’un bon pronostic et d’une bonne qualit\u00e9 de vie. Les nouvelles d\u00e9couvertes en mati\u00e8re de recherche fondamentale sont tout aussi encourageantes que les possibilit\u00e9s futures en mati\u00e8re de diagnostic et de traitement.<\/strong><\/p>\n\n\n\n

La demande croissante de transfusions de plaquettes (PLT) n\u00e9cessite une alternative s\u00fbre aux dons de sang et de PLT. La production in vitro de plaquettes fait actuellement l’objet de recherches, mais une solution commercialement viable est entrav\u00e9e par les limites de la production \u00e0 grande \u00e9chelle et les co\u00fbts. Lors du congr\u00e8s, une solution \u00e9volutive a \u00e9t\u00e9 pr\u00e9sent\u00e9e qui, \u00e0 partir de m\u00e9gacaryocytes (MK) matures, produit efficacement un concentr\u00e9 de plaquettes (PC) en moins de deux heures [1]. Pour ce faire, des cellules CD34+ humaines ont \u00e9t\u00e9 ensemenc\u00e9es dans un milieu sans x\u00e9no contenant de la thrombopo\u00ef\u00e9tine pour la diff\u00e9renciation en MK et transf\u00e9r\u00e9es dans le r\u00e9acteur \u00e0 lit tournant modifi\u00e9 d’HemostOD – constitu\u00e9 d’une coque avec des microstructures – dans un bior\u00e9acteur de 200 mL pendant deux heures \u00e0 900 tr\/min. Les PLT t\u00e9moins provenaient soit de donneurs sains (PLT sanguins), soit ont \u00e9t\u00e9 g\u00e9n\u00e9r\u00e9s \u00e0 l’aide d’une puce microfluidique (CHIP-PLT). L’activation de la PLT a \u00e9t\u00e9 r\u00e9alis\u00e9e avec l’ADP + le peptide agoniste PAR1 et a \u00e9t\u00e9 analys\u00e9e par cytom\u00e9trie de flux (FC). L’\u00e9tude pharmacocin\u00e9tique a \u00e9t\u00e9 r\u00e9alis\u00e9e sur des souris immunod\u00e9ficientes trait\u00e9es au clodronate. Il s’est av\u00e9r\u00e9 que, dans le bior\u00e9acteur d’HemostOD, les plaquettes fonctionnelles se transforment en deux heures en plaquettes fonctionnelles pr\u00e9sentant les m\u00eames caract\u00e9ristiques que les PLT sanguines. Le bior\u00e9acteur, associ\u00e9 \u00e0 la lign\u00e9e de cellules MK humaines de l’entreprise, a donc le potentiel de permettre la production de plaquettes \u00e0 grande \u00e9chelle pour une utilisation clinique, avec une source illimit\u00e9e et stable de m\u00e9gacaryocytes.<\/p>\n\n

Sant\u00e9 articulaire dans l’h\u00e9mophilie A<\/h3>\n\n

Les l\u00e9sions articulaires de l’h\u00e9mophilie A sont dues \u00e0 des h\u00e9morragies intra-articulaires (IAB) r\u00e9p\u00e9t\u00e9es. Comme il n’existe aucun traitement pour r\u00e9duire la synovite li\u00e9e au sang, la pr\u00e9vention des saignements est essentielle pour pr\u00e9server la sant\u00e9 des articulations. Pour cela, une th\u00e9rapie plus cibl\u00e9e est n\u00e9cessaire. Il a d\u00e9j\u00e0 \u00e9t\u00e9 d\u00e9montr\u00e9 que l’ablation g\u00e9n\u00e9tique de la prot\u00e9ine S (PS) prot\u00e9geait les souris h\u00e9mophiles des h\u00e9morragies, notamment de l’IAB. De m\u00eame, que la r\u00e9duction de la PS par un petit ARN interf\u00e9rent pr\u00e9vient l’h\u00e9marthrose aigu\u00eb chez les souris atteintes d’h\u00e9mophilie A (HA) et am\u00e9liore l’h\u00e9mostase chez les primates non humains atteints d’h\u00e9mophilie acquise. En outre, la r\u00e9duction de la PS a am\u00e9lior\u00e9 la formation de thrombine dans des mod\u00e8les humains d’AH ex vivo. Les effets de l’AG de PS sur la sant\u00e9 des articulations ont \u00e9t\u00e9 \u00e9tudi\u00e9s sur un mod\u00e8le murin d’h\u00e9marthrose chronique (CH) [2].<\/p>\n\n

Des souris HA (F8-\/-), des souris HA avec ablation g\u00e9n\u00e9tique de PS (F8-\/-Pros1-\/-) et des souris WT ont \u00e9t\u00e9 soumises \u00e0 une CH par trois h\u00e9morragies articulaires d\u00e9clench\u00e9es \u00e0 sept jours d’intervalle. L’histologie, l’immunomarquage, la microscopie \u00e9lectronique (EM), les analyses de lavage articulaire et le s\u00e9quen\u00e7age ARN du synovium ont \u00e9t\u00e9 r\u00e9alis\u00e9s \u00e0 l’\u00e9tat d’\u00e9quilibre (SS) et \u00e0 CH. Pendant la CH, le diam\u00e8tre des articulations a augment\u00e9 chez les souris F8-\/-, mais pas chez les souris F8-\/-Pros1-\/- et WT. L’histologie a confirm\u00e9 ce r\u00e9sultat, car les souris F8-\/-Pros1-\/- ne pr\u00e9sentaient ni saignement ni synovite. Le d\u00e9p\u00f4t de fer \u00e9tait minime dans F8-\/-Pros1-\/- et il n’y avait pas d’\u00e9rosion du cartilage. La couche de rev\u00eatement (LL) \u00e9tait intacte dans le cas de F8-\/-Pros1-\/- avec CH, comme le montrent l’histologie et l’EM. Dans le cas de CH, les macrophages \u00e9taient pr\u00e9sents dans le LL des souris F8-\/-Pros1-\/- et WT, ainsi que dans le subLL des souris F8-\/-. La teneur en cytokines inflammatoires \u00e9tait plus faible dans les lavages articulaires F8-\/-Pros1-\/- que dans les lavages articulaires F8-\/-. Dans la SS, l’ARNm codant pour les prot\u00e9ines impliqu\u00e9es dans la r\u00e9sorption osseuse \u00e9tait r\u00e9duit, tandis que les prot\u00e9ines codant pour la communication cellulaire et la formation osseuse \u00e9taient augment\u00e9es chez les souris F8-\/-Pros1-\/- par rapport aux souris F8-\/. Post-CH, les souris F8-\/-Pros1-\/- ont montr\u00e9 une r\u00e9gulation positive des g\u00e8nes impliqu\u00e9s dans l’activation des macrophages, la r\u00e9g\u00e9n\u00e9ration osseuse et le remodelage tissulaire, et une r\u00e9gulation n\u00e9gative des g\u00e8nes impliqu\u00e9s dans l’angiogen\u00e8se et la croissance des fibroblastes. Contrairement aux souris F8-\/-, le synovium des souris F8-\/-Pros1-\/- a montr\u00e9 une augmentation de l’expression de la pl\u00e9iotrophine (PTN), un facteur de croissance\/diff\u00e9renciation s\u00e9cr\u00e9t\u00e9 qui est impliqu\u00e9 dans le d\u00e9veloppement osseux et la r\u00e9paration des tissus. Le PTN a \u00e9t\u00e9 fortement exprim\u00e9 dans la synoviale LL des souris F8-\/-Pros1-\/- par rapport aux souris F8-\/- et WT. Ces donn\u00e9es d\u00e9montrent que le PS est un facteur d’influence important sur la sant\u00e9 des articulations chez les HA.<\/p>\n\n

Th\u00e9rapie cellulaire pour la LLC<\/h3>\n\n

Les r\u00e9arrangements st\u00e9r\u00e9otyp\u00e9s des cha\u00eenes l\u00e9g\u00e8res d’immunoglobulines (IG) utilisant le g\u00e8ne IGLV3-21 avec mutation G110R d\u00e9finissent un sous-groupe de patients atteints de leuc\u00e9mie lympho\u00efde chronique (LLC) avec une \u00e9volution clinique agressive, un mauvais pronostic et des options th\u00e9rapeutiques limit\u00e9es. Cette mutation G110R est un pilote hautement sp\u00e9cifique dans la LLC et a la capacit\u00e9 unique de permettre une signalisation autonome du r\u00e9cepteur des cellules B (BCR) par la m\u00e9diation d’auto-interactions BCR homotypiques. Pour am\u00e9liorer le traitement de ces patients, il faudrait d\u00e9velopper un produit cellulaire chim\u00e9rique de type r\u00e9cepteur antig\u00e9nique (CAR) T qui cible s\u00e9lectivement le n\u00e9o-\u00e9pitope IGLV3-21-G110R sp\u00e9cifique de la LLC [3].<\/p>\n\n

Pour ce faire, les cha\u00eenes IG lourdes et l\u00e9g\u00e8res d’un anticorps murin IGLV3-21-G110R ont \u00e9t\u00e9 traduites dans le format d’un fragment variable \u00e0 cha\u00eene unique (scFv) et des constructions CAR murines et humanis\u00e9es de deuxi\u00e8me g\u00e9n\u00e9ration ont \u00e9t\u00e9 produites. Les constructions ont \u00e9t\u00e9 transduites dans des cellules T de donneurs sains et de patients atteints de LLC. Le scFv g\u00e9n\u00e9r\u00e9 pr\u00e9sentait la m\u00eame affinit\u00e9 de liaison que l’anticorps d’origine. Les cellules CAR-T ciblant IGLV3-21-G110R, obtenues \u00e0 partir de donneurs sains et de patients atteints de LLC, ont \u00e9limin\u00e9 les lign\u00e9es cellulaires exprimant IGLV3-21-G110R et les cellules LLC primaires, mais pas les cellules B polyclonales saines dans les essais de co-culture in vitro, comme cela a \u00e9t\u00e9 constat\u00e9 dans les essais de destruction de cellules vivantes et de s\u00e9cr\u00e9tion d’IFN-\u03b3. Aucune diff\u00e9rence d’efficacit\u00e9 n’a \u00e9t\u00e9 observ\u00e9e entre le backbone CAR murin et le backbone CAR humanis\u00e9. Des exp\u00e9riences in vivo ont montr\u00e9 une r\u00e9duction significative de la croissance des lign\u00e9es cellulaires transplant\u00e9es ou des PBMC primaires de patients atteints de LLC dans des mod\u00e8les de x\u00e9nogreffes, accompagn\u00e9e d’une survie prolong\u00e9e et m\u00eame d’une \u00e9radication de la maladie chez 17% des souris. <\/p>\n\n

Un nouvel espoir pour les patients atteints de LAM<\/h3>\n\n

Actuellement, il n’existe que peu de mol\u00e9cules autoris\u00e9es pour les patients atteints de LMA en rechute. La situation est aggrav\u00e9e par la nature rapidement \u00e9volutive de la LAM en cas de rechute, ce qui limite consid\u00e9rablement le temps disponible pour choisir un sch\u00e9ma th\u00e9rapeutique optimal. La pharmacoscopie, un d\u00e9pistage ex vivo des m\u00e9dicaments bas\u00e9 sur l’imagerie, a \u00e9t\u00e9 propos\u00e9e pr\u00e9c\u00e9demment comme un nouvel outil pour le choix du traitement dans un grand nombre d’h\u00e9mopathies malignes, mais n’a jamais \u00e9t\u00e9 test\u00e9e de mani\u00e8re prospective chez les patients atteints de LMA en rechute [4]. Des \u00e9chantillons leuc\u00e9miques provenant de patients ont maintenant \u00e9t\u00e9 soumis \u00e0 un criblage pharmacologique afin d’\u00e9tablir des recommandations de traitement pour 30 r\u00e9cidives de 24 patients atteints de LMA qui avaient \u00e9puis\u00e9 toutes les options de traitement standard. Il s’agissait de d\u00e9terminer si la pharmacop\u00e9e pouvait \u00eatre utilis\u00e9e dans les d\u00e9lais serr\u00e9s disponibles en cas de rechute de LAM, \u00e0 quelle fr\u00e9quence les traitements recommand\u00e9s pouvaient \u00eatre initi\u00e9s avec une couverture financi\u00e8re ad\u00e9quate et s’ils offraient un b\u00e9n\u00e9fice clinique durable.<\/p>\n\n

La pharmacoscopie a fourni des recommandations th\u00e9rapeutiques dans un d\u00e9lai m\u00e9dian de cinq jours apr\u00e8s le pr\u00e9l\u00e8vement. Dans 17 des 30 cas de d\u00e9pistage (56,7%), les patients ont re\u00e7u un traitement recommand\u00e9 par la pharmacop\u00e9e. Les six m\u00e9dicaments les plus fr\u00e9quemment recommand\u00e9s \u00e9taient, par ordre d\u00e9croissant, le Navitoclax, le V\u00e9n\u00e9toclax, l’Omacetaxine, la Cladribine, le Carfilzomib et le Panobinostat. Les patients ayant re\u00e7u un r\u00e9gime recommand\u00e9 ont pr\u00e9sent\u00e9 des taux de r\u00e9mission compl\u00e8te plus \u00e9lev\u00e9s et une survie globale plus longue que les patients ayant re\u00e7u un traitement s\u00e9lectionn\u00e9 selon les m\u00e9thodes conventionnelles. La performance d’un r\u00e9gime m\u00e9dicamenteux pendant le d\u00e9pistage ex vivo des drogues peut \u00eatre quantifi\u00e9e par le score pharmacologique int\u00e9gr\u00e9 (i-PCY). Ce score s’est av\u00e9r\u00e9 \u00eatre un excellent pr\u00e9dicteur de la r\u00e9ponse clinique : les patients ayant re\u00e7u un r\u00e9gime avec un score i-PCY sup\u00e9rieur \u00e0 la moyenne ont pr\u00e9sent\u00e9 un taux de r\u00e9mission compl\u00e8te significativement plus \u00e9lev\u00e9 et une survie globale significativement plus longue.<\/p>\n\n

Suicide assist\u00e9 chez les patients atteints de cancer du pancr\u00e9as<\/h3>\n\n

La l\u00e9galisation du suicide assist\u00e9 (SA) est l’un des sujets les plus d\u00e9battus au monde dans le domaine de l’\u00e9thique m\u00e9dicale. Il existe peu de donn\u00e9es sur l’\u00e9volution \u00e0 long terme et les tendances des patients ayant subi une euthanasie pour un cancer du pancr\u00e9as (pancr\u00e9as carcinome) [5]. En utilisant les donn\u00e9es de l’Office f\u00e9d\u00e9ral de la statistique sur une p\u00e9riode de 20 ans, une analyse a \u00e9t\u00e9 r\u00e9alis\u00e9e pour tous les d\u00e9c\u00e8s, tous les d\u00e9c\u00e8s li\u00e9s au cancer, tous les d\u00e9c\u00e8s li\u00e9s \u00e0 la PC et tous les d\u00e9c\u00e8s li\u00e9s \u00e0 la SA. En fait, la maladie sous-jacente la plus fr\u00e9quente de la SA \u00e9tait de nature oncologique. Le sous-type le plus fr\u00e9quent \u00e9tait le cancer du poumon, suivi par le cancer colorectal, le cancer du sein et le cancer de la prostate. Parmi les cinq affections oncologiques les plus fr\u00e9quentes \u00e0 l’origine d’une SA li\u00e9e au cancer, la PC \u00e9tait le cinqui\u00e8me sous-type le plus fr\u00e9quent. Au cours de la p\u00e9riode d’\u00e9tude, le nombre d’AS li\u00e9s au PC a augment\u00e9 de mani\u00e8re significative. La proportion de d\u00e9c\u00e8s li\u00e9s \u00e0 la PC par rapport \u00e0 l’ensemble des d\u00e9c\u00e8s li\u00e9s \u00e0 la PC est pass\u00e9e de 0,2% au d\u00e9but de la p\u00e9riode d’\u00e9tude \u00e0 2,4%. Au cours de la p\u00e9riode d’\u00e9tude de 20 ans, la proportion de personnes ayant choisi une RO li\u00e9e au PC a \u00e9t\u00e9 multipli\u00e9e par 12. N\u00e9anmoins, la SA reste rare chez les patients atteints de PC et ne repr\u00e9sente que moins de 3% environ de tous les d\u00e9c\u00e8s li\u00e9s \u00e0 la PC.<\/p>\n\n

Congr\u00e8s : Congr\u00e8s suisse d’oncologie et d’h\u00e9matologie (SOHC) 2023<\/em><\/p>\n\n

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Litt\u00e9rature :<\/p>\n\n

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  1. Humbert M, et al.: Modified Rotating Bed Reactor Compatible with an Industrializable and Scalable Manufacturing of Lab-Grown Platelets. Abstract 185. Swiss Medical Weekly 2023;153 (Suppl. 274): 2.<\/li>\n\n\n\n
  2. Eladani RP, et al.: Genetic ablation of anticoagulant protein S promotes joint health in hemophilia A. Abstract 274. Swiss Medical Weekly 2023;153 (Suppl. 274): 2.<\/li>\n\n\n\n
  3. Schultheiss C, et al.: Mutation-specific CAR T cells as precision cell therapy for IGLV3-21-G110R expressing high-risk chronic lymphocytic leukemia. Abstract 183. Swiss Medical Weekly 2023;153 (Suppl. 274): 3.<\/li>\n\n\n\n
  4. Schmid J, et al.: Pharmacoscopy-guided treatment for acute myeloid leukemia patients that have exhausted all registered therapeutic options \u2013 a novel approach to an unmet clinical need. Abstract 238. Swiss Medical Weekly 2023;153 (Suppl. 274): 6.<\/li>\n\n\n\n
  5. Rahimzadeh P, et al.: Assisted Suicide in Patients with Pancreatic Cancer: Swiss Data from a 20-year Experience (1999\u20132018). Abstract 180. Swiss Medical Weekly 2023;153 (Suppl. 274): 8.<\/li>\n<\/ol>\n\n

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    InFo ONKOLOGIE & H\u00c4MATOLOGIE 2024 ; 12(1) : 24\u201325 (publi\u00e9 le 11.3.24, ahead of print)<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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