{"id":376719,"date":"2024-04-12T14:00:00","date_gmt":"2024-04-12T12:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/?p=376719"},"modified":"2024-04-24T17:50:21","modified_gmt":"2024-04-24T15:50:21","slug":"quelles-sont-les-options-therapeutiques-disponibles-aujourdhui","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/quelles-sont-les-options-therapeutiques-disponibles-aujourdhui\/","title":{"rendered":"Quelles sont les options th\u00e9rapeutiques disponibles aujourd&#8217;hui ?"},"content":{"rendered":"\n<p class=\"wp-block-paragraph\"><strong>L&#8217;amylose associ\u00e9e \u00e0 la transthyr\u00e9tine (ATTR) est d&#8217;origine h\u00e9r\u00e9ditaire (hATTR) ou acquise (wATTR). Il est recommand\u00e9 de rechercher la pr\u00e9sence d&#8217;une amylose cardiaque chez les patients pr\u00e9sentant une hypertrophie ventriculaire gauche ind\u00e9termin\u00e9e et des r\u00e9sultats caract\u00e9ristiques. Dans le cas de l&#8217;amylose hATTR, outre le traitement stabilisant la transthyr\u00e9tine, il existe l&#8217;option de l&#8217;extinction des g\u00e8nes. En outre, d&#8217;autres approches th\u00e9rapeutiques innovantes font actuellement l&#8217;objet de recherches.<\/strong><\/p>\n\n<!--more-->\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">Dans le ph\u00e9notype avec cardiomyopathie, les d\u00e9p\u00f4ts affectent pr\u00e9f\u00e9rentiellement le myocarde, tandis que dans le ph\u00e9notype avec polyneuropathie, ils affectent le syst\u00e8me nerveux p\u00e9riph\u00e9rique. Il existe \u00e9galement des ph\u00e9notypes mixtes. Si une ATTR est d\u00e9tect\u00e9e par biopsie myocardique ou par un algorithme de diagnostic non invasif, une analyse g\u00e9n\u00e9tique du g\u00e8ne de la transthyr\u00e9tine doit \u00eatre effectu\u00e9e, quel que soit l&#8217;\u00e2ge du patient [1]. Pendant de nombreuses ann\u00e9es, le seul traitement disponible pour la cardiomyopathie ATTR \u00e9tait le traitement symptomatique de l&#8217;insuffisance cardiaque ou, en cas d&#8217;\u00e9volution grave et avanc\u00e9e, la transplantation [2,3]. Cela a chang\u00e9 depuis. <\/p>\n\n<h3 id=\"therapie-stabilisatrice-de-la-transthyretine\" class=\"wp-block-heading\">Th\u00e9rapie stabilisatrice de la transthyr\u00e9tine<\/h3>\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">La substance active tafamidis (Vyndaqel\u00ae) emp\u00eache la dissociation des t\u00e9tram\u00e8res de transthyr\u00e9tine en monom\u00e8res en occupant les sites de liaison des hormones thyro\u00efdiennes et s&#8217;oppose ainsi \u00e0 la formation de fibrilles et au d\u00e9p\u00f4t d&#8217;amylo\u00efde [4]. Le tafamidis est pris par voie orale et les effets secondaires sont rares. Il peut y avoir une augmentation des tests h\u00e9patiques, c&#8217;est pourquoi ils doivent \u00eatre surveill\u00e9s au d\u00e9but du traitement [5]. Des \u00e9tudes sont en cours sur d&#8217;autres substances actives pour stabiliser la transthyr\u00e9tine, notamment le tolcapone et l&#8217;acoramidis [6,7].  <\/p>\n\n<figure class=\"wp-block-table\"><table class=\"has-background\" style=\"background-color:#0792e347\"><tbody><tr><td><strong>Th\u00e9rapie de soutien pour l&#8217;ATTR  <\/strong><br\/>Chez les patients atteints d&#8217;ATTR, une gestion optimale du volume est n\u00e9cessaire en raison de la dysfonction diastolique primaire avec un volume de battement r\u00e9duit et un ventricule restrictif [1]. C&#8217;est pourquoi, outre les options de traitement sp\u00e9cifiques modifiant la maladie, un traitement de soutien de l&#8217;insuffisance cardiaque est un facteur important. Dans le cadre d&#8217;un traitement diur\u00e9tique \u00e9troitement contr\u00f4l\u00e9, on utilise g\u00e9n\u00e9ralement des diur\u00e9tiques de l&#8217;anse et des antagonistes des r\u00e9cepteurs aux min\u00e9ralocortico\u00efdes. Un traitement classique de l&#8217;insuffisance cardiaque par inhibiteurs de l&#8217;ECA, ARNI et b\u00eatabloquants est souvent mal tol\u00e9r\u00e9 en raison d&#8217;une tendance \u00e0 l&#8217;hypotension ou \u00e0 la bradycardie [3,15]. Dans la plupart des \u00e9tudes sur l&#8217;insuffisance cardiaque men\u00e9es jusqu&#8217;\u00e0 pr\u00e9sent sur ces agents, les patients atteints d&#8217;amylose cardiaque ont \u00e9t\u00e9 exclus, de sorte que les donn\u00e9es sont limit\u00e9es [3,15].  <\/td><\/tr><\/tbody><\/table><\/figure>\n\n<h3 id=\"transthyretine-mise-sous-silence-de-genes\" class=\"wp-block-heading\">Transthyr\u00e9tine Mise sous silence de g\u00e8nes<\/h3>\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">Le principe d&#8217;action des gene silencer consiste en une inhibition de l&#8217;expression du g\u00e8ne de la transthyr\u00e9tine, ce qui entra\u00eene une synth\u00e8se r\u00e9duite de transthyr\u00e9tine [2,3]. Actuellement, les trois substances suivantes sont autoris\u00e9es pour le traitement des patients atteints d&#8217;hATTR avec polyneuropathie (stades 1 et 2)** :  <\/p>\n\n<ul class=\"wp-block-list\">\n<li>Patisiran (<sup>Onpattro\u00ae<\/sup>) [5]  <\/li>\n\n\n\n<li>Vutrisiran (<sup>Amvuttra\u00ae<\/sup>) [5]  <\/li>\n\n\n\n<li>Inotersen (<sup>Tegsedi\u00ae<\/sup>) [5]  <\/li>\n<\/ul>\n\n<p class=\"has-small-font-size wp-block-paragraph\"><em>** pas d&#8217;autorisation pour les manifestations cardiaques seules<\/em><\/p>\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">Le patisiran et le putrisiran sont des <em>petits ARN interf\u00e9rents<\/em> (si-ARN) qui inhibent la traduction de la prot\u00e9ine transthyr\u00e9tine. L&#8217;inotersen est un &#8220;gene silencer&#8221; avec un m\u00e9canisme d&#8217;action alternatif : il s&#8217;agit d&#8217;un oligonucl\u00e9otide antisens qui se lie s\u00e9lectivement \u00e0 l&#8217;ARNm de la transthyr\u00e9tine et emp\u00eache sa traduction en transthyr\u00e9tine [5]. Le patisiran est administr\u00e9 par voie intraveineuse, tandis que les deux autres gene silencer sont administr\u00e9s par voie sous-cutan\u00e9e.  <\/p>\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">Dans l&#8217;\u00e9tude APOLLO, pertinente pour l&#8217;autorisation de mise sur le march\u00e9 du patisiran, l&#8217;effet sur l&#8217;implication cardiaque a \u00e9t\u00e9 examin\u00e9 en plus de l&#8217;outcome neurologique dans une analyse de sous-groupe pr\u00e9-sp\u00e9cifi\u00e9e [9,10]. Environ la moiti\u00e9 de la population de l&#8217;\u00e9tude pr\u00e9sentait une hypertrophie ventriculaire gauche \u226513 mm sans autre facteur d\u00e9clenchant, et le patisiran a permis de constater une am\u00e9lioration des taux de NT-proBNP et des param\u00e8tres \u00e9chocardiographiques \u00e0 18 mois. L&#8217;\u00e9tude APOLLO-B a \u00e9t\u00e9 lanc\u00e9e sur la base de ces r\u00e9sultats [8]. Cette \u00e9tude de phase III \u00e9value l&#8217;efficacit\u00e9 et la s\u00e9curit\u00e9 du patisiran chez les patients atteints de cardiomyopathie ATTR [1,11]. L&#8217;efficacit\u00e9 du vutrisiran dans la cardiomyopathie ATTR (hATTR et wtATTR) est \u00e9tudi\u00e9e dans l&#8217;\u00e9tude HELIOS-B [5].  <\/p>\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">L&#8217;\u00e9tude pivot de l&#8217;inotersen (\u00e9tude NEURO-TTR) a montr\u00e9 une am\u00e9lioration des r\u00e9sultats neurologiques ou un ralentissement de la progression de la maladie dans l&#8217;hATTR et la polyneuropathie [5,12]. Contrairement au patisiran, aucune am\u00e9lioration des param\u00e8tres \u00e9chocardiographiques n&#8217;a \u00e9t\u00e9 d\u00e9montr\u00e9e pour l&#8217;inotersen dans la sous-population de patients pr\u00e9sentant une atteinte cardiaque. Une substitution en vitamine A est recommand\u00e9e tant pour le patisiran, le putrisiran que pour l&#8217;inotersen. Un autre oligonucl\u00e9otide antisens, l&#8217;\u00e9plontersen, fait actuellement l&#8217;objet de recherches [13].  <\/p>\n\n<h3 id=\"dautres-substances-actives-dans-le-pipeline\" class=\"wp-block-heading\">D&#8217;autres substances actives dans le pipeline<\/h3>\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">La m\u00e9thode CRISPR (&#8220;clustered regularly interspaced short palindromic repeats&#8221;) Cas9 (CRISPR-associated protein 9) est une approche th\u00e9rapeutique de l&#8217;hATTR bas\u00e9e sur les g\u00e8nes [6]. Une \u00e9tude pilote de phase I analyse les effets de la mol\u00e9cule candidate NTLA2001 apr\u00e8s injection intraveineuse &#8211; qui induit un invalidation permanente de la transthyr\u00e9tine par la m\u00e9thode CRISPR-Cas9 &#8211; chez 6 patients atteints de neuropathie h\u00e9r\u00e9ditaire ATTR [14]. Une autre approche th\u00e9rapeutique est bas\u00e9e sur l&#8217;immunoth\u00e9rapie avec des anticorps monoclonaux humanis\u00e9s anti-transthyr\u00e9tine [6]. Le m\u00e9canisme d&#8217;action est le suivant : en se liant sp\u00e9cifiquement \u00e0 la transthyr\u00e9tine mal repli\u00e9e, les complexes anticorps-TTR favorisent la d\u00e9gradation par les macrophages [15]. Des \u00e9tudes de phase I sont en cours pour les anticorps PRX004 (Prothena) et NI006 [6,15,16].  <\/p>\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">Litt\u00e9rature :<\/p>\n\n<ol class=\"wp-block-list\">\n<li>Knoll K, Fuchs P, Trenkwalder T: Kardiale Amyloidose: Aktuelle und zuk\u00fcnftige Therapieoptionen. CV 2023; 23(2): 39\u201343. <\/li>\n\n\n\n<li>Yilmaz A, et al.: Diagnosis and treatment of cardiac amyloidosis: position statement of the German Cardiac Society (DGK). Clin Res Cardiol 2021; 110: 479\u2013506. <\/li>\n\n\n\n<li>Garcia-Pavia P, et al.: Diagnosis and treatment of cardiac amyloidosis: a position statement of the ESC Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases. Eur Heart J 2021; 42: 1554\u20131568.<\/li>\n\n\n\n<li>Maurer MS, et al.: Tafamidis Treatment for Patients with Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy. N Engl J Med 2018; 379: 1007\u20131016.<\/li>\n\n\n\n<li>Swissmedic: Arzneimittelinformation,<br\/><a href=\"http:\/\/www.swissmedicinfo.ch\" target=\"_blank\" rel=\"noopener\">www.swissmedicinfo.ch,<\/a>(derni\u00e8re consultation 08.03.2024).<\/li>\n\n\n\n<li>Stern LK, Patel J: Cardiac Amyloidosis Treatment. Methodist Debakey Cardiovasc J 2022; 18(2): 59\u201372. <\/li>\n\n\n\n<li>Nelson LT, et al.: Blinded potency comparison of transthyretin kinetic stabilisers by subunit exchange in human plasma. Amyloid 2021; 28(1): 24\u201329. <\/li>\n\n\n\n<li>Clinical Trials (NCT03997383), <a href=\"https:\/\/clinicaltrials.gov\/ct2\/show\/NCT03997383\" target=\"_blank\" rel=\"noreferrer noopener\">https:\/\/clinicaltrials.gov\/ct2\/show\/NCT03997383,<\/a>(derni\u00e8re consultation 08.03.2024) <\/li>\n\n\n\n<li>Adams D, et al.: Patisiran, an RNAi Therapeutic, for Hereditary Transthyretin Amyloidosis. N Engl J Med 2018; 379(1): 11\u201321. <\/li>\n\n\n\n<li>Solomon SD, et al.: Effects of Patisiran, an RNA Interference Therapeutic, on Cardiac Parameters in Patients With Hereditary Transthyretin-Mediated Amyloidosis. Circulation. 2019; 139(4): 431\u2013443. <\/li>\n\n\n\n<li>Maurer M, et al.: Primary results from APOLLO-B, a phase 3 study of patisiran in patients with transthyretin-mediated amyloidosis with cardiomyopathy. Presented at the International Symposium of Amyloidosis; September 4\u20138, 2022; Heidelberg, Germany.<\/li>\n\n\n\n<li>Benson MD, et al.: Inotersen Treatment for Patients with Hereditary Transthyretin Amyloidosis. N Engl J Med 2018; 379(1): 22\u201331.<\/li>\n\n\n\n<li>Gorevic P, et al.: Indirect treatment comparison of the efficacy of patisiran and inotersen for hereditary transthyretin-mediated amyloidosis with polyneuro\u00adpa\u00adthy. Expert Opin Pharmacother 2021; 22(1): 121\u2013129. <\/li>\n\n\n\n<li>Gillmore JD, et al.: CRISPR-Cas9 In Vivo Gene Editing for Transthyretin Amyloidosis. N Engl J Med 2021; 385(6): 493\u2013502. <\/li>\n\n\n\n<li>Tsch\u00f6pe C, Elsanhoury A: Treatment of Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy: The Current Options, the Future, and the Challenges. J Clin Med 2022; 11(8): 2148 <\/li>\n\n\n\n<li>Clinical Trials (NCT04360434), <a href=\"https:\/\/clinicaltrials.gov\/ct2\/show\/NCT04360434\" target=\"_blank\" rel=\"noreferrer noopener\">https:\/\/clinicaltrials.gov\/ct2\/show\/NCT04360434,<\/a>(derni\u00e8re consultation 08.03.2024) <\/li>\n<\/ol>\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\"><\/p>\n\n<p class=\"has-small-font-size wp-block-paragraph\"><em>HAUSARZT PRAXIS 2024; 19(3): 29<\/em><br\/><em>CARDIOVASC 2024; 23(1): 20<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>L&#8217;amylose associ\u00e9e \u00e0 la transthyr\u00e9tine (ATTR) est d&#8217;origine h\u00e9r\u00e9ditaire (hATTR) ou acquise (wATTR). 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