{"id":377702,"date":"2024-05-06T00:01:00","date_gmt":"2024-05-05T22:01:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/?p=377702"},"modified":"2024-04-25T22:23:55","modified_gmt":"2024-04-25T20:23:55","slug":"la-proteine-2-contenant-le-domaine-lem-est-essentielle-au-developpement-du-coeur","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/la-proteine-2-contenant-le-domaine-lem-est-essentielle-au-developpement-du-coeur\/","title":{"rendered":"La prot\u00e9ine 2 contenant le domaine LEM est essentielle au d\u00e9veloppement du c\u0153ur."},"content":{"rendered":"\n

L’int\u00e9grit\u00e9 de l’enveloppe nucl\u00e9aire est essentielle pour la compartimentation du noyau et du cytoplasme. Il est important de noter que les mutations dans les g\u00e8nes codant pour l’enveloppe nucl\u00e9aire et les prot\u00e9ines associ\u00e9es sont la deuxi\u00e8me cause la plus fr\u00e9quente de cardiomyopathie dilat\u00e9e familiale. Une telle prot\u00e9ine NE, qui provoque une cardiomyopathie chez l’homme et affecte le d\u00e9veloppement du c\u0153ur chez la souris, est Lem2.<\/strong><\/p>\n\n\n\n

(red)<\/em> Dans les cellules eucaryotes, l’enveloppe nucl\u00e9aire (NE) s\u00e9pare les compartiments nucl\u00e9aires et cytoplasmiques. Sous la NE se trouve la lamina nucl\u00e9aire, compos\u00e9e des lamines A\/C, B1 et B2 [2]. On pense que la lamina nucl\u00e9aire conf\u00e8re une rigidit\u00e9 structurelle au noyau cellulaire et joue un r\u00f4le dans la liaison de la chromatine et la r\u00e9gulation de l’expression des g\u00e8nes [3,4]. La NE est travers\u00e9e par le complexe LINC (Linker of Nucleoskeleton and Cytoskeleton) qui enjambe la double membrane [5\u20137]. Dans les muscles stri\u00e9s comme le c\u0153ur, il a \u00e9t\u00e9 d\u00e9montr\u00e9 que le complexe LINC et les prot\u00e9ines qui lui sont associ\u00e9es sont indispensables \u00e0 un fonctionnement normal [8\u201313]. Les prot\u00e9ines associ\u00e9es au complexe LINC sont celles qui contiennent les domaines du peptide 2 associ\u00e9 \u00e0 la lamina (Lap2), de l’\u00e9merine et du MAN1 (LEM), qui jouent \u00e9galement un r\u00f4le important dans le c\u0153ur. En effet, des mutations dans Emerin, Lap2 et LEM-Domain-containing 2 (Lem2) avec dystrophie musculaire d’Emery-Dreifuss sont associ\u00e9es \u00e0 des troubles de conduction cardiaque, une cardiomyopathie dilat\u00e9e et une cardiomyopathie arythmog\u00e8ne (AC), respectivement [14\u201318]. En particulier, une mutation de la leucine-13 en arginine (L13R) dans Lem2 entra\u00eene une AC et une mort subite [16,17]. En outre, une mutation C-terminale qui modifie la s\u00e9rine 479 en ph\u00e9nylalanine (S479F) entra\u00eene un bloc de branche droit et une hypertrophie septale [18].<\/p>\n\n

Lem2 est cens\u00e9 jouer un r\u00f4le in vitro et dans les organismes inf\u00e9rieurs. Celles-ci vont de la r\u00e9paration et de la refermeture des NE apr\u00e8s la mitose au maintien de la forme du noyau, \u00e0 la r\u00e9gulation de l’h\u00e9t\u00e9rochromatine et de l’expression des g\u00e8nes, en passant par la r\u00e9gulation de la signalisation de la prot\u00e9ine kinase activ\u00e9e par les mitog\u00e8nes (MAPK) [19\u201327]. Chez la souris, une perte globale de Lem2 a entra\u00een\u00e9 une l\u00e9talit\u00e9 embryonnaire comprise entre E10,5 et E11,5, la taille totale du corps et la plupart des tissus \u00e9tant beaucoup plus petits [28]. Les d\u00e9fauts de d\u00e9veloppement plus sp\u00e9cifiques comprenaient une neurogen\u00e8se alt\u00e9r\u00e9e dans les tissus neuronaux et des parois myocardiques plus fines dans le c\u0153ur. Cependant, le r\u00f4le sp\u00e9cifique que joue Lem2 dans le c\u0153ur n’est pas encore bien compris.<\/p>\n\n

Lem2 est essentiel au d\u00e9veloppement normal du c\u0153ur<\/h3>\n\n

Afin d’\u00e9tudier le r\u00f4le de Lem2 dans la fonction cardiaque, une \u00e9tude r\u00e9cente [1] a g\u00e9n\u00e9r\u00e9 des souris knock-out sp\u00e9cifiques des cardiomyocytes \u00e0 l’aide d’une approche Cre-LoxP, appel\u00e9es Lem2 cKO. L’ablation de Lem2 a \u00e9t\u00e9 confirm\u00e9e par Western Blotting (WB) et par des analyses d’immunofluorescence. La majorit\u00e9 des souris Lem2 cKO n’ont pas surv\u00e9cu au jour embryonnaire 18,5 (E18,5), ce qui indique une l\u00e9talit\u00e9 \u00e0 des stades f\u0153taux tardifs. Le pr\u00e9l\u00e8vement de tissus \u00e0 E18,5 a r\u00e9v\u00e9l\u00e9 que les c\u0153urs Lem2 cKO \u00e9taient plus petits et pr\u00e9sentaient des oreillettes hypertrophi\u00e9es dans lesquelles le sang stagnait, ce qui indique une fonction cardiaque anormale. Pour \u00e9tudier cela plus en d\u00e9tail, une microscopie \u00e9piscopique \u00e0 haute r\u00e9solution (HREM) a \u00e9t\u00e9 r\u00e9alis\u00e9e pour une reconstruction d’organe en 3D et des analyses morphologiques [29]. De mani\u00e8re surprenante, aucun d\u00e9faut cong\u00e9nital \u00e9vident impliquant un d\u00e9veloppement anormal de la chambre n’a \u00e9t\u00e9 observ\u00e9, ce qui explique la mort f\u0153tale chez les souris Lem2 cKO. Cependant, l’\u00e9paisseur des parois des ventricules \u00e9tait l\u00e9g\u00e8rement r\u00e9duite chez E14,5, ce qui \u00e9tait encore plus prononc\u00e9 chez E16,5, indiquant un retard de d\u00e9veloppement. Cependant, aucun changement n’a \u00e9t\u00e9 observ\u00e9 dans l’organisation trab\u00e9culaire, qui a \u00e9t\u00e9 r\u00e9alis\u00e9e par des analyses fractales sur les donn\u00e9es HREM \u00e0 E16,5 afin de quantifier la complexit\u00e9 morphologique.<\/p>\n\n

L’ablation de Lem2 active la mort cellulaire et inhibe les voies de d\u00e9veloppement cardiaque<\/h3>\n\n

Une analyse de s\u00e9quen\u00e7age de l’ARN \u00e0 E14,5 a \u00e9t\u00e9 r\u00e9alis\u00e9e sur des c\u0153urs entiers t\u00e9moins et Lem2 cKO afin d’\u00e9valuer plus avant les changements dans le d\u00e9veloppement du c\u0153ur. L’expression diff\u00e9rentielle des g\u00e8nes a montr\u00e9 des changements l\u00e9gers mais significatifs de l’expression des g\u00e8nes, avec 92 et 49 g\u00e8nes significativement r\u00e9gul\u00e9s \u00e0 la hausse ou \u00e0 la baisse (Fig. 1A)<\/strong> [1]. L’analyse de l’ontologie des g\u00e8nes<\/em> (GO) a r\u00e9v\u00e9l\u00e9 un enrichissement significatif de la mort cellulaire apoptotique et une r\u00e9duction des processus essentiels au bon d\u00e9veloppement du c\u0153ur, y compris ceux impliqu\u00e9s dans la morphogen\u00e8se, la contraction et la conduction (figures 1B, C et F)<\/strong> [1]. Les g\u00e8nes hautement r\u00e9gul\u00e9s comprenaient Gadd45b et Gadd45g, qui ont \u00e9t\u00e9 associ\u00e9s \u00e0 la mort cellulaire [30,31], ainsi que Fos, Spp1 et Arrdc3. Les g\u00e8nes r\u00e9gul\u00e9s \u00e0 la baisse comprenaient Rnf207, Kcnq1 et Cacng6, qui sont associ\u00e9s \u00e0 la conduction et \u00e0 la contraction du c\u0153ur, ainsi que Adamts6, qui r\u00e9gule la morphogen\u00e8se du c\u0153ur [32\u201335] (figures 1G et H)<\/strong> [1]. Ces changements ont \u00e9t\u00e9 mis en \u00e9vidence \u00e0 la fois au niveau de l’ARNm et des prot\u00e9ines (figures 1E et H)<\/strong> [1] et ont mis en \u00e9vidence le fait que Lem2 est n\u00e9cessaire \u00e0 la viabilit\u00e9 des cellules et indispensable \u00e0 l’expression normale des g\u00e8nes au cours du d\u00e9veloppement cardiaque.<\/p>\n

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\"\"<\/a><\/figure>\n<\/div>\n

La perte de Lem2 entra\u00eene l’apoptose des cardiomyocytes, l’accumulation de l\u00e9sions de l’ADN et de micronoyaux. <\/h3>\n\n

Pour tester si la voie de mort cellulaire hautement r\u00e9gul\u00e9e conduit \u00e0 l’apoptose, les c\u0153urs ont \u00e9t\u00e9 marqu\u00e9s pour la caspase 3 cliv\u00e9e, ce qui a confirm\u00e9 un niveau \u00e9lev\u00e9 d’apoptose dans les c\u0153urs Lem2 cKO entre E13,5 et E16,5, et correspond aux r\u00e9sultats obtenus dans les tubes neuraux de souris Lem2 KO globales [28]. En cons\u00e9quence, une r\u00e9duction de ~41% du nombre de cardiomyocytes isol\u00e9s \u00e0 partir de c\u0153urs E14,5 de cKO par rapport aux contr\u00f4les a \u00e9t\u00e9 syst\u00e9matiquement observ\u00e9e (moyenne \u00b1 SD : 94 500 \u00b1 25 500 vs. 159 900 \u00b1 34 700 cardiomyocytes).<\/p>\n\n

Ces r\u00e9sultats ont \u00e9t\u00e9 confirm\u00e9s par un mod\u00e8le ind\u00e9pendant dans lequel l’expression de la Cre a \u00e9t\u00e9 pilot\u00e9e par le promoteur de la troponine T cardiaque (cTnT) pour g\u00e9n\u00e9rer des c\u0153urs Lem2f\/f ; cTnT-Cre\/+ cKO [36]. Compte tenu du fait que Lem2 est un r\u00e9gulateur de la signalisation MAPK [28], ces voies de signalisation ont \u00e9t\u00e9 \u00e9tudi\u00e9es et il a \u00e9t\u00e9 constat\u00e9 que les c\u0153urs Lem2 cKO pr\u00e9sentaient des niveaux d’activation ERK1\/2 \u00e9lev\u00e9s, mais pas de p38. Les c\u0153urs Lem2 cKO ont montr\u00e9 des niveaux \u00e9lev\u00e9s de \u03b3H2AX (qui marque les cassures double brin de l’ADN) [37] et de micronoyaux \u00e0 E14,5 et E16,5.<\/p>\n\n

Le d\u00e9veloppement du c\u0153ur est strictement r\u00e9glement\u00e9 et n\u00e9cessite un \u00e9quilibre pr\u00e9cis entre la prolif\u00e9ration et l’apoptose. Par cons\u00e9quent, l’EdU et la coloration antiphospho-histone H3 ont \u00e9t\u00e9 utilis\u00e9s pour marquer les cellules qui subissent respectivement une synth\u00e8se d’ADN et une mitose. Les taux de prolif\u00e9ration entre les g\u00e9notypes \u00e9taient comparables.<\/p>\n\n

Les noyaux des cardiomyocytes d\u00e9pourvus de Lem2 ont une forme anormale et sont plus vuln\u00e9rables aux ruptures m\u00e9caniques.<\/h3>\n\n

Apr\u00e8s avoir observ\u00e9 une apoptose accrue, des dommages \u00e0 l’ADN et des micronoyaux in vivo, les cardiomyocytes ont \u00e9t\u00e9 plac\u00e9s sur des hydrogels de PDMS souples, \u00e0 une pression de 6 kPa, afin de reproduire la rigidit\u00e9 du c\u0153ur in vivo [38\u201340]. Une forme de noyau diff\u00e9rente et une surface de noyau agrandie ont \u00e9t\u00e9 observ\u00e9es dans les cardiomyocytes E14,5 Lem2 cKO par rapport aux cellules t\u00e9moins (Fig. 2A-C)<\/strong> [1].<\/p>\n\n

Afin d’\u00e9valuer l’int\u00e9grit\u00e9 de la NE et d’observer si un processus similaire se produit dans les cardiomyocytes Lem2 cKO, la guanosine monophosphate ad\u00e9nosine monophosphate synthase (cGAS) cyclique catalytiquement inactive, fusionn\u00e9e \u00e0 une \u00e9tiquette fluorescente mScarlet, a \u00e9t\u00e9 exprim\u00e9e de mani\u00e8re transitoire dans les cardiomyocytes Lem2 cKO afin de marquer l’exposition de la chromatine cytoplasmique et donc les \u00e9v\u00e9nements de rupture nucl\u00e9aire [41,42]. Une augmentation significative de l’incidence des ruptures nucl\u00e9aires a \u00e9t\u00e9 observ\u00e9e dans les cellules Lem2 cKO par rapport aux cellules t\u00e9moins, ce qui prouve le r\u00f4le important de Lem2 dans le maintien de l’int\u00e9grit\u00e9 nucl\u00e9aire (Fig. 2D) <\/strong>[1]. Des observations similaires ont \u00e9t\u00e9 faites lorsque les cellules ont \u00e9t\u00e9 plac\u00e9es sur du verre, qui est beaucoup plus rigide que l’hydrogel (Fig. 2B-D)<\/strong> [1]. <\/p>\n

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\"\"<\/a><\/figure>\n<\/div>\n

cGAS s’est pr\u00e9c\u00e9demment av\u00e9r\u00e9 \u00eatre associ\u00e9 \u00e0 la chromatine apr\u00e8s que NE se soit effondr\u00e9 pendant la mitose et que NE n’ait pas \u00e9t\u00e9 referm\u00e9 apr\u00e8s la mitose [43-45], ce qui pourrait contribuer aux quantit\u00e9s de cGAS observ\u00e9es sur NE. Pour d\u00e9terminer si l’accumulation de cGAS au niveau de la NE est due \u00e0 une rupture pendant l’interphase (NERDI) ou \u00e0 un d\u00e9faut de rescellement de la NE apr\u00e8s la mitose [46]Dans le cadre de l’\u00e9tude sur la mitose, une imagerie cellulaire en direct a \u00e9t\u00e9 r\u00e9alis\u00e9e pendant la nuit sur des cardiomyocytes exprimant le cGAS et la fr\u00e9quence d’accumulation du cGAS au niveau de la NE a \u00e9t\u00e9 suivie dans des cardiomyocytes qui n’ont pas subi de mitose. Des valeurs NERDI \u00e9lev\u00e9es (~8 et ~1% respectivement) ont \u00e9t\u00e9 observ\u00e9es chez Lem2 cKO pendant 16 heures par rapport aux t\u00e9moins (Fig. 2E)<\/strong> [1]. Comme preuve suppl\u00e9mentaire que l’accumulation de cGAS au niveau du NE est en grande partie le r\u00e9sultat des NERDI, des cardiomyocytes ont \u00e9t\u00e9 transduits avec BAF-GFP comme marqueur de cicatrices de NERDI [46]. Dans le cas de Lem2 cKO, une augmentation significative de la localisation du BAF au niveau du NE a \u00e9t\u00e9 observ\u00e9e par rapport au contr\u00f4le, ce qui rappelle les donn\u00e9es cGAS. En accord avec cela, on a observ\u00e9 une correspondance de pr\u00e8s de 100% entre la localisation du BAF et le cGAS aux foyers NE.<\/p>\n\n

L’inhibition de la contraction musculaire affaiblit les d\u00e9fauts de forme et les ruptures des noyaux<\/h3>\n\n

Comme les noyaux des cardiomyocytes sont soumis \u00e0 une contrainte m\u00e9canique constante via le complexe LINC, qui transmet la force des sarcom\u00e8res au squelette nucl\u00e9aire, les cardiomyocytes ont \u00e9t\u00e9 trait\u00e9s avec de la para-nitroblebbistatine, qui inhibe la myosine et stoppe la contraction musculaire [47]. Cet agent a \u00e9t\u00e9 capable d’att\u00e9nuer compl\u00e8tement les d\u00e9fauts de la forme du noyau et les ruptures (Fig. 2F-J)<\/strong> [1].<\/p>\n\n

La para-nitroblebistatine \u00e9tant un inhibiteur g\u00e9n\u00e9ral de la famille des myosines de classe II, la contraction musculaire a \u00e9t\u00e9 inhib\u00e9e de mani\u00e8re cibl\u00e9e par un autre m\u00e9canisme, en utilisant le v\u00e9rapamil, un m\u00e9dicament utilis\u00e9 en clinique qui inhibe les canaux calciques voltage-d\u00e9pendants afin d’influencer le couplage excitation-contraction. De la m\u00eame mani\u00e8re, le v\u00e9rapamil a \u00e9t\u00e9 capable de sauver compl\u00e8tement des formes anormales et des d\u00e9chirures dans les noyaux des cardiomyocytes (Fig. 2F-J)<\/strong> [1] [48,49]. Pour tester davantage si l’int\u00e9grit\u00e9 des noyaux est affect\u00e9e par la contraction musculaire, un activateur cardiaque de la myosine (Omecamtiv mecarbil) a \u00e9t\u00e9 utilis\u00e9 pour stimuler la contraction musculaire. Apr\u00e8s la stimulation de la contraction musculaire, une rupture nucl\u00e9aire accrue a \u00e9t\u00e9 observ\u00e9e dans les noyaux Lem2 cKO (Fig. 2G, H, J)<\/strong> [1]. En effet, une augmentation des dommages \u00e0 l’ADN a \u00e9t\u00e9 observ\u00e9e dans les cardiomyocytes cKO par rapport aux t\u00e9moins, ce qui a pu \u00eatre corrig\u00e9 par l’inhibition de la contraction musculaire (Fig. 2K)<\/strong> [1]. Ces r\u00e9sultats montrent que Lem2 est indispensable dans les cardiomyocytes pour maintenir l’int\u00e9grit\u00e9 du NE et du g\u00e9nome sous la contrainte m\u00e9canique des forces de contraction musculaire. Cependant, les analyses d\u00e9taill\u00e9es de WB et d’immunofluorescence n’ont pas montr\u00e9 de diff\u00e9rences d\u00e9tectables dans la majorit\u00e9 des prot\u00e9ines NE et laminaires entre les g\u00e9notypes.<\/p>\n\n

Aucun d\u00e9faut apparent de la fonction cardiaque n’est observ\u00e9 chez les souris Lem2-iCKO.<\/h3>\n\n

Apr\u00e8s avoir constat\u00e9 que Lem2 \u00e9tait essentiel dans les cardiomyocytes f\u0153taux, la question s’est pos\u00e9e de savoir s’il jouait un r\u00f4le similaire chez les adultes. Par cons\u00e9quent, apr\u00e8s avoir d\u00e9montr\u00e9 l’expression de Lem2 dans les cardiomyocytes adultes \u00e0 partir de cellules isol\u00e9es et de coupes cardiaques (figures 3A et B) <\/strong>[1], des souris conditionnelles knock-out (iCKO) inductibles par Lem2 ont \u00e9t\u00e9 g\u00e9n\u00e9r\u00e9es en utilisant une lign\u00e9e de souris Cre Tnnt2MerCreMer\/+ sp\u00e9cifique des cardiomyocytes et inductible par le tamoxif\u00e8ne [50].<\/p>\n

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Des \u00e9chocardiographies ont \u00e9t\u00e9 r\u00e9alis\u00e9es \u00e0 l’\u00e2ge de huit semaines et avant l’ablation de Lem2 \u00e0 l’\u00e2ge de neuf semaines, suivies d’\u00e9chocardiographies en s\u00e9rie \u00e0 l’\u00e2ge de 33, 48 et 83 semaines. La fonction cardiaque et l’\u00e9paisseur de la paroi des souris Lem2 iCKO \u00e9taient comparables \u00e0 celles des souris t\u00e9moins pour toutes les mesures et \u00e0 tous les \u00e2ges (Fig. 3C-E)<\/strong> [1]. Aucune modification des niveaux d’expression du programme g\u00e9n\u00e9tique f\u0153tal et des marqueurs pro-fibrotiques n’a \u00e9t\u00e9 observ\u00e9e par analyse RT-PCR quantitative, ce qui indique qu’il n’y a pas eu de remaniement ou de fibrose pr\u00e9judiciable. <\/p>\n\n

En compl\u00e9ment des analyses d’\u00e9chocardiographie et d’expression g\u00e9nique, l’analyse histologique n’a r\u00e9v\u00e9l\u00e9 aucun signe de d\u00e9faut morphologique, de modification du d\u00e9p\u00f4t de matrice extracellulaire ou de changement de la taille des myocytes (Fig. 3F)<\/strong> [1]. De plus, il n’y a pas eu de changement dans le rapport poids du c\u0153ur\/longueur des c\u00f4tes et poids du c\u0153ur\/poids du corps chez les souris Lem2 iCKO par rapport aux souris t\u00e9moins. Ces donn\u00e9es indiquent que l’\u00e9limination de Lem2 n’affecte pas la fonction cardiaque jusqu’\u00e0 l’\u00e2ge de 83 semaines, une fois que le c\u0153ur de souris adulte s’est compl\u00e8tement d\u00e9velopp\u00e9.<\/p>\n\n

La plupart des taux de prot\u00e9ine NE sont inchang\u00e9s dans les c\u0153urs iCKO Lem2 et les cardiomyocytes isol\u00e9s<\/h3>\n\n

Compte tenu de l’absence de ph\u00e9notype de base chez les souris Lem2 iCKO, l’hypoth\u00e8se a \u00e9t\u00e9 \u00e9mise que d’autres prot\u00e9ines NE pourraient compenser Lem2, comme cela a \u00e9t\u00e9 d\u00e9montr\u00e9 pr\u00e9c\u00e9demment dans d’autres syst\u00e8mes [51,52]. Pour tester cela, des WB ont \u00e9t\u00e9 r\u00e9alis\u00e9s sur des c\u0153urs entiers de souris t\u00e9moins et de souris Lem2 iCKO et ont \u00e9t\u00e9 analys\u00e9s pour un certain nombre de prot\u00e9ines NE et laminaires (Fig. 3G) <\/strong>[1]. Comme pr\u00e9vu, la concentration de Lem2 dans Lem2 iCKO a \u00e9t\u00e9 r\u00e9duite \u00e0 46% de la concentration du contr\u00f4le. Les autres prot\u00e9ines n’ont pas \u00e9t\u00e9 modifi\u00e9es, \u00e0 l’exception de la prot\u00e9ine SUN2 du complexe LINC, qui a \u00e9t\u00e9 multipli\u00e9e par 1,5 par rapport au contr\u00f4le (p<0,01).<\/p>\n\n

Les valeurs d’immunofluorescence et la localisation de la plupart des prot\u00e9ines NE n’ont pas \u00e9t\u00e9 modifi\u00e9es, \u00e0 l’exception de Lem2, qui a \u00e9t\u00e9 consid\u00e9rablement r\u00e9duite dans les cardiomyocytes iCKO, et d’une l\u00e9g\u00e8re augmentation de SUN2, qui correspondait aux WB. Les niveaux de transcription de l’ARNm de Sun2 (ainsi que d’autres composants du complexe LINC) \u00e9taient similaires entre les g\u00e9notypes, ce qui sugg\u00e8re que l’augmentation de SUN2 observ\u00e9e dans les cardiomyocytes Lem2 iCKO est probablement r\u00e9gul\u00e9e au niveau des prot\u00e9ines plut\u00f4t qu’au niveau de l’expression des g\u00e8nes.<\/p>\n\n

L’int\u00e9grit\u00e9 et la rigidit\u00e9 nucl\u00e9aires ne sont pas affect\u00e9es dans les cardiomyocytes adultes Lem2 iCKO.<\/h3>\n\n

Des analyses compl\u00e8tes en 2D et 3D des noyaux des cardiomyocytes n’ont r\u00e9v\u00e9l\u00e9 aucune diff\u00e9rence dans les param\u00e8tres de forme entre les g\u00e9notypes. Il est toutefois int\u00e9ressant de noter que des invaginations de la NE\/lamine ont \u00e9t\u00e9 observ\u00e9es \u00e0 la fois chez les souris t\u00e9moins et chez les souris iCKO, mais dans des proportions similaires pour les deux g\u00e9notypes.<\/p>\n\n

Des travaux ant\u00e9rieurs ont montr\u00e9 que des mutations dans les partenaires d’interaction de Lem2, les lamines A et C, influencent la rigidit\u00e9 des noyaux et les rendent plus d\u00e9formables lorsqu’ils sont soumis \u00e0 des contraintes m\u00e9caniques [4]. Afin de v\u00e9rifier si c’est \u00e9galement le cas pour Lem2 iCKO, des nanoindentations ont \u00e9t\u00e9 effectu\u00e9es sur des cardiomyocytes adultes de souris Lem2 iCKO et de souris t\u00e9moins. Le module d’\u00e9lasticit\u00e9 calcul\u00e9 a r\u00e9v\u00e9l\u00e9 des rigidit\u00e9s nucl\u00e9aires comparables entre Lem2 iCKO et les souris t\u00e9moins (1,01 et 1,26 kPa, respectivement). Lem2 n’est donc pas n\u00e9cessaire pour une morphologie et une m\u00e9canique nucl\u00e9aires normales dans les cardiomyocytes adultes de souris.<\/p>\n\n

La forme du noyau est maintenue en r\u00e9ponse \u00e0 une pression accrue dans les cardiomyocytes adultes Lem2 iCKO<\/h3>\n\n

Compte tenu de l’absence de ph\u00e9notype de base dans les cardiomyocytes Lem2 iCKO, les noyaux ont ensuite \u00e9t\u00e9 stress\u00e9s dans des cardiomyocytes Lem2 iCKO vivants. Pour ce faire, des cardiomyocytes adultes ont \u00e9t\u00e9 isol\u00e9s \u00e0 partir de Lem2 iCKO ou de t\u00e9moins de la port\u00e9e et soumis \u00e0 des pressions hydrodynamiques. Elles correspondaient \u00e0 celles observ\u00e9es in vivo soit dans des c\u0153urs sains et normaux, soit dans des c\u0153urs surpressuris\u00e9s en utilisant un stimulateur de pression (CellScale MechanoCulture TR ; modifi\u00e9 pour une plage de pressions basses [53]) [54].<\/p>\n\n

Des cardiomyocytes adultes de Lem2 iCKO et des contr\u00f4les de stimulation oscillante ont \u00e9t\u00e9 soumis \u00e0 une pression normale (120\/15 mmHg) ou \u00e9lev\u00e9e (200\/30 mmHg) et des analyses de la forme des noyaux ont \u00e9t\u00e9 effectu\u00e9es. Il est int\u00e9ressant de noter que les noyaux des cardiomyocytes des deux g\u00e9notypes ont r\u00e9agi de mani\u00e8re comparable \u00e0 la pression \u00e9lev\u00e9e et sont devenus plus irr\u00e9guliers et moins circulaires, si l’on en juge par la circularit\u00e9, la fermet\u00e9 et le rapport d’aspect des noyaux. Cependant, aucune modification de la forme du noyau n’a \u00e9t\u00e9 observ\u00e9e entre Lem2 iCKO et les cellules t\u00e9moins. <\/p>\n\n

Dans les cardiomyocytes adultes qui se sont adapt\u00e9s aux exigences physiques de la NE, l’\u00e9limination de Lem2 ne semble avoir aucun effet sur la fonction cardiaque ou la forme du noyau. Lem2 n’est pas n\u00e9cessaire pour maintenir la forme nucl\u00e9aire sous haute pression dans les cardiomyocytes adultes. N\u00e9anmoins, il n’est pas exclu que le Lem2 restant dans les c\u0153urs Lem2 iCKO soit suffisant pour maintenir la fonction de Lem2 dans ce r\u00f4le.<\/p>\n\n

Aper\u00e7u de la cardiomyopathie des mutations Lem2 et cardio-Laminopathies<\/h3>\n\n

Les r\u00e9sultats de l’\u00e9tude sugg\u00e8rent que Lem2 est essentiel \u00e0 l’int\u00e9grit\u00e9 du NE en formation dans le c\u0153ur f\u0153tal et prot\u00e8ge le noyau des forces m\u00e9caniques de la contraction musculaire. En revanche, le c\u0153ur adulte n’est pas affect\u00e9 de mani\u00e8re d\u00e9tectable par une d\u00e9pl\u00e9tion partielle de Lem2, peut-\u00eatre en raison d’une NE mieux \u00e9tablie et d’une adaptation accrue aux contraintes m\u00e9caniques. Ces donn\u00e9es offrent un aper\u00e7u des m\u00e9canismes qui sous-tendent la cardiomyopathie chez les patients atteints de mutations Lem2 et de cardio-laminopathies.<\/p>\n\n

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R\u00e9f\u00e9rences<\/p>\n\n

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    CARDIOVASC 2024 ; 23(1) : 22-26<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

    L’int\u00e9grit\u00e9 de l’enveloppe nucl\u00e9aire est essentielle pour la compartimentation du noyau et du cytoplasme. Il est important de noter que les mutations dans les g\u00e8nes codant pour l’enveloppe nucl\u00e9aire et…<\/p>\n","protected":false},"author":7,"featured_media":377705,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"pmpro_default_level":"","cat_1_feature_home_top":false,"cat_2_editor_pick":false,"csco_eyebrow_text":"Recherche","footnotes":""},"category":[11378,11527,11417,11549],"tags":[],"powerkit_post_featured":[],"class_list":["post-377702","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","category-cardiologie","category-etudes","category-genetique","category-rx-fr","pmpro-has-access"],"acf":[],"publishpress_future_action":{"enabled":false,"date":"2026-04-20 00:02:34","action":"change-status","newStatus":"draft","terms":[],"taxonomy":"category","extraData":[]},"publishpress_future_workflow_manual_trigger":{"enabledWorkflows":[]},"wpml_current_locale":"fr_FR","wpml_translations":{"it_IT":{"locale":"it_IT","id":377711,"slug":"la-proteina-2-che-contiene-il-dominio-lem-e-essenziale-per-lo-sviluppo-del-cuore","post_title":"La proteina 2, che contiene il dominio LEM, \u00e8 essenziale per lo sviluppo del cuore.","href":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/la-proteina-2-che-contiene-il-dominio-lem-e-essenziale-per-lo-sviluppo-del-cuore\/"},"pt_PT":{"locale":"pt_PT","id":377721,"slug":"a-proteina-2-que-contem-o-dominio-lem-e-essencial-para-o-desenvolvimento-do-coracao","post_title":"A prote\u00edna 2, que cont\u00e9m o dom\u00ednio LEM, \u00e9 essencial para o desenvolvimento do cora\u00e7\u00e3o","href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/a-proteina-2-que-contem-o-dominio-lem-e-essencial-para-o-desenvolvimento-do-coracao\/"},"es_ES":{"locale":"es_ES","id":377728,"slug":"la-proteina-2-que-contiene-el-dominio-lem-es-esencial-para-el-desarrollo-del-corazon","post_title":"La prote\u00edna 2, que contiene el dominio LEM, es esencial para el desarrollo del coraz\u00f3n","href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/la-proteina-2-que-contiene-el-dominio-lem-es-esencial-para-el-desarrollo-del-corazon\/"}},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/377702","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=377702"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/377702\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":377709,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/377702\/revisions\/377709"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/media\/377705"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=377702"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/category?post=377702"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=377702"},{"taxonomy":"powerkit_post_featured","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/powerkit_post_featured?post=377702"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}