{"id":377707,"date":"2024-04-26T00:01:00","date_gmt":"2024-04-25T22:01:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/?p=377707"},"modified":"2024-04-19T10:51:51","modified_gmt":"2024-04-19T08:51:51","slug":"options-therapeutiques-actuelles-et-futures","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/options-therapeutiques-actuelles-et-futures\/","title":{"rendered":"Options th\u00e9rapeutiques actuelles et futures"},"content":{"rendered":"\n

Vingt pour cent de la population pr\u00e9sente des concentrations \u00e9lev\u00e9es de Lp(a), qui sont associ\u00e9es \u00e0 un risque accru de maladie cardiovasculaire. Il n’existe actuellement aucun traitement pharmacologique approuv\u00e9 par la FDA ou l’EMA pour r\u00e9duire les concentrations \u00e9lev\u00e9es de Lp(a). Les hypolip\u00e9miants courants n’ont pas ou peu de propri\u00e9t\u00e9s de r\u00e9duction de la Lp(a).<\/strong><\/p>\n\n\n\n

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D\u00e9marrer le test CME<\/a><\/div>\n<\/div>\n\n\t<\/div>\n\t<\/div>\n\n

Un taux \u00e9lev\u00e9 de lipoprot\u00e9ine(a) [Lp(a)] dans le sang, d\u00e9fini par une concentration \u226550 mg\/dl, est pr\u00e9sent chez environ 20% des personnes dans le monde et constitue un facteur de risque g\u00e9n\u00e9tique et ind\u00e9pendant, souvent sous-estim\u00e9, de maladie cardiovasculaire ath\u00e9roscl\u00e9reuse pr\u00e9coce (MCAVP) et de st\u00e9nose de la valve aortique [1]. Structurellement, la Lp(a) ressemble \u00e0 la lipoprot\u00e9ine de basse densit\u00e9 (LDL), mais avec l’ajout d’une glycoprot\u00e9ine, l’apolipoprot\u00e9ine(a) [apo(a)]. Celui-ci pr\u00e9sente une similitude \u00e9volutive avec le plasminog\u00e8ne et est li\u00e9 \u00e0 l’apolipoprot\u00e9ine B-100 de la particule LDL. Bien que la Lp(a) et les particules LDL partagent le m\u00eame composant apoB, le r\u00e9cepteur LDL ne semble pas jouer un r\u00f4le significatif dans la clairance de la Lp(a). Le lieu exact et la voie m\u00e9tabolique du catabolisme et de l’\u00e9limination de la Lp(a) restent inconnus – mais on pense que le rein est impliqu\u00e9 dans la clairance de la Lp(a) [2].<\/p>\n\n

Les donn\u00e9es issues d’\u00e9tudes de cohorte, d’essais cliniques, de m\u00e9ta-analyses ainsi que d’\u00e9tudes g\u00e9n\u00e9tiques montrent qu’il existe une forte corr\u00e9lation entre l’augmentation de la Lp(a) et les maladies cardiovasculaires ath\u00e9roscl\u00e9reuses (ASCVD). <\/p>\n\n

Trois grandes \u00e9tudes de cohorte, \u00e0 savoir la Copenhagen City Heart Study<\/em> (CCHS) [3], l’Emerging Risk Factors Collaboration [4] et les donn\u00e9es de la UK Biobank [5] ont toutes montr\u00e9 une augmentation du risque d’ASCVD avec l’augmentation de la concentration de Lp(a). <\/p>\n\n

Donn\u00e9es sur la concentration de Lp(a)<\/strong><\/td><\/tr>
Dans cet article, la concentration de Lp(a) est exprim\u00e9e dans les unit\u00e9s de mesure indiqu\u00e9es dans l’\u00e9tude correspondante. <\/td><\/tr>
La conversion entre les unit\u00e9s de mesure (mg\/dl, nmol\/l) n’est possible que dans une certaine mesure, mais elle est acceptable \u00e0 des fins cliniques avec un facteur de 2,4 (1 mg\/dl de Lp(a) correspond \u00e0 environ 2,4 nmol\/l).<\/td><\/tr><\/tbody><\/table><\/figure>\n\n

Deux grandes \u00e9tudes g\u00e9n\u00e9tiques ont \u00e9galement montr\u00e9 un lien de causalit\u00e9 possible entre la Lp(a) et les maladies coronariennes (MC). Une \u00e9tude cas-t\u00e9moins de la cohorte Precocious Coronary Artery Disease<\/em> (PROCARDIS) a identifi\u00e9 deux variantes de LPA<\/em> associ\u00e9es \u00e0 des concentrations \u00e9lev\u00e9es de Lp(a) et \u00e0 un risque accru de maladie coronarienne [6]. Une \u00e9tude classique de randomisation mend\u00e9lienne men\u00e9e \u00e0 Copenhague, comprenant la CCHS, la Copenhagen General Population Study <\/em>(CGPS) et la Copenhagen Ischemic Heart Disease Study<\/em> (CIHDS), a montr\u00e9 une augmentation de 22% du risque d’infarctus du myocarde (IDM) par doublement de la concentration de Lp(a) [7]. <\/p>\n\n

Une m\u00e9ta-analyse de trois grandes populations d’\u00e9tudes cliniques portant sur des patients atteints de maladie coronarienne, combin\u00e9e aux donn\u00e9es d’autres \u00e9tudes de pr\u00e9vention secondaire, a montr\u00e9 que les concentrations de Lp(a) dans le quantile le plus \u00e9lev\u00e9 \u00e9taient associ\u00e9es \u00e0 un risque d’\u00e9v\u00e9nements cardiovasculaires majeurs (MACE) sup\u00e9rieur de 40% \u00e0 celui du quantile le plus bas [8]. De plus, plusieurs \u00e9tudes de pr\u00e9vention primaire et secondaire ont mis en \u00e9vidence un risque cardiovasculaire r\u00e9siduel pour la Lp(a) ind\u00e9pendant du LDL-C [9\u201311]. <\/p>\n\n

De faibles concentrations de Lp(a) dues \u00e0 des mutations de perte de fonction (loss of function) dans le g\u00e8ne LPA<\/em>, responsable de la synth\u00e8se de l’apolipoprot\u00e9ine(a), semblent offrir une protection contre les maladies cardiovasculaires [12,13]. <\/p>\n\n

En outre, la Lp(a) est le principal vecteur des phospholipides oxyd\u00e9s (oxPL) dans le sang et constitue donc un lien potentiel dans les processus ath\u00e9rog\u00e8nes. Les oxPL sont des m\u00e9diateurs pro-inflammatoires qui contribuent au dysfonctionnement endoth\u00e9lial et \u00e0 la d\u00e9stabilisation de la plaque [14].<\/p>\n\n

Les \u00e9tudes pr\u00e9sent\u00e9es sugg\u00e8rent qu’une diminution de la concentration de Lp(a) r\u00e9duirait le risque d’ASCVD. Cette hypoth\u00e8se dite Lp(a) n’a cependant pas encore \u00e9t\u00e9 prouv\u00e9e par des \u00e9tudes cliniques appropri\u00e9es. <\/p>\n\n

Traitements hypolip\u00e9miants actuellement disponibles en cas de Lp(a) \u00e9lev\u00e9e<\/h3>\n\n

Traitements pharmacologiques<\/strong><\/h4>\n\n

Les effets des statines<\/strong> sur la concentration de Lp(a) sont tr\u00e8s h\u00e9t\u00e9rog\u00e8nes, allant de l’absence d’effet [15] \u00e0 une l\u00e9g\u00e8re diminution d’environ 15% [16] et une l\u00e9g\u00e8re augmentation d’environ 15% [17,18]. L’ensemble des donn\u00e9es sugg\u00e8re que les statines n’ont pas d’effet significatif sur la concentration de Lp(a). <\/p>\n\n

L’\u00e9z\u00e9timibe<\/strong> [19], les fibrates<\/strong> [20] et l ‘acide bemp\u00e9do\u00efque<\/strong> [21] n’ont pas non plus d’effet sur la concentration de Lp(a). <\/p>\n\n

L’acide nicotinique (niacine) <\/strong>r\u00e9duit certes la concentration de Lp(a) d’environ 20% [22], mais il n’est plus utilis\u00e9 en raison de l’absence de b\u00e9n\u00e9fice clinique dans deux \u00e9tudes de r\u00e9sultats [23, 24]. <\/p>\n\n

Les acides gras om\u00e9ga-3<\/strong> (\u03c9-3FAs) n’ont pas d’effet sur la concentration de Lp(a), mais une \u00e9tude pilote men\u00e9e sur 12 patients atteints de maladie coronarienne et pr\u00e9sentant une Lp(a) \u00e9lev\u00e9e (>50 mg\/dl) a montr\u00e9 une diminution de l’inflammation art\u00e9rielle avec 3,6 g\/d d’\u03c9-3FAs pendant 12 semaines [25]. <\/p>\n\n

Les preuves de l’effet des r\u00e9sines \u00e9changeuses d’acides biliaires<\/strong> sur la Lp(a) sont limit\u00e9es, une \u00e9tude cas-t\u00e9moins int\u00e9gr\u00e9e ayant montr\u00e9 une augmentation de 21% [26] et une autre petite \u00e9tude en cross-over portant sur 19 patients n’ayant montr\u00e9 aucun effet [27].<\/p>\n\n

Les anticorps mon<\/strong> oclonaux PCSK9<\/strong>, l’\u00e9volocumab [9] et l’alirocumab [28], r\u00e9duisent tous deux la concentration de Lp(a) d’environ 25%, mais ne sont pas autoris\u00e9s dans cette indication. Il en va de m\u00eame pour l’inclisiran,<\/strong> un inhibiteur de siRNA-PCSK9, qui r\u00e9duit la Lp(a) d’environ 20% [29]. <\/p>\n\n

Le mipomersen, <\/strong>un oligonucl\u00e9otide antisens (ASO) dirig\u00e9 contre l’apolipoprot\u00e9ine B (apoB), peut r\u00e9duire la Lp(a) d’environ 25%, mais il n’est autoris\u00e9 qu’aux \u00c9tats-Unis et uniquement dans l’indication de l’hypercholest\u00e9rol\u00e9mie familiale homozygote (hoFH) [30]. <\/p>\n\n

Les inhibiteurs de la prot\u00e9ine de transfert des esters de cholest\u00e9rol (CETP)<\/strong> r\u00e9duisent la Lp(a) [31], tr\u00e8s probablement en r\u00e9duisant le taux de production de l’apolipoprot\u00e9ine(a) [apo(a)] [32]. Cependant, il n’existe actuellement aucun inhibiteur de la CETP qui soit approuv\u00e9 pour une quelconque indication. L’obicetrapib, un nouvel inhibiteur de la CETP actuellement en phase 3 de d\u00e9veloppement clinique, peut r\u00e9duire la Lp(a) jusqu’\u00e0 56% [33]. <\/p>\n\n

Le lomitapide,<\/strong> un inhibiteur de la prot\u00e9ine de transfert des triglyc\u00e9rides microsomaux (MTP) [34] et l ‘\u00e9vinacumab, <\/strong>un anticorps dirig\u00e9 contre la prot\u00e9ine 3 de type angiopo\u00ef\u00e9tine (ANGPTL3) [35], tous deux approuv\u00e9s pour le traitement de l’HFH, entra\u00eenent une faible baisse de la Lp(a) de 13% et 5,5% respectivement.<\/p>\n\n

Aph\u00e9r\u00e8se<\/h4>\n\n

L’aph\u00e9r\u00e8se des lipoprot\u00e9ines est tr\u00e8s efficace pour r\u00e9duire temporairement la Lp(a) (r\u00e9duction aigu\u00eb de 60 \u00e0 85%, r\u00e9duction permanente de 25 \u00e0 40% [1]) et pour r\u00e9duire la concentration de LDL de 60 \u00e0 85%. L’aph\u00e9r\u00e8se sp\u00e9cifique de la Lp(a) est la seule m\u00e9thode qui \u00e9limine s\u00e9lectivement la Lp(a), mais elle n’est disponible qu’en Russie, o\u00f9 elle a \u00e9t\u00e9 d\u00e9velopp\u00e9e [36]. <\/p>\n\n

Le traitement par aph\u00e9r\u00e8se est peu pratique et n\u00e9cessite des s\u00e9ances hebdomadaires ou bihebdomadaires de deux \u00e0 trois heures tout au long de la vie [37]. Elle est \u00e9galement limit\u00e9e par le nombre de centres \u00e9quip\u00e9s pour la r\u00e9aliser, comporte des risques tels que les saignements dus \u00e0 l’administration d’h\u00e9parine et les complications de fistule art\u00e9rioveineuse, et est co\u00fbteuse [1]. <\/p>\n\n

Plus important encore, malgr\u00e9 quelques petites \u00e9tudes sugg\u00e9rant un b\u00e9n\u00e9fice clinique [38,39], il n’y a toujours pas d’\u00e9tudes finales rigoureusement con\u00e7ues qui d\u00e9montrent une r\u00e9duction de l’incidence des crises cardiaques chez les patients pr\u00e9sentant un taux \u00e9lev\u00e9 de Lp(a) par aph\u00e9r\u00e8se [37,40,41].<\/p>\n\n

Nouveaux traitements contre l’\u00e9l\u00e9vation de la Lp(a) <\/h3>\n\n

Oligonucl\u00e9otides antisens (ASO)<\/h4>\n\n

Pelacarsen (TQJ230) : <\/strong>Le pelacarsen est un oligonucl\u00e9otide antisens (ASO) qui cible le produit de l’ARN messager (ARNm) du g\u00e8ne LPA<\/em>. Il utilise la technologie ligand-conjugu\u00e9 antisens (LICA) et est li\u00e9 de mani\u00e8re covalente \u00e0 une mol\u00e9cule de sucre, le complexe triantennaire N-ac\u00e9tylgalactosamine (tri-GalNAc), qui permet une absorption rapide et s\u00e9lective par le r\u00e9cepteur des asialoglycoprot\u00e9ines (ASGPR) sur la membrane cellulaire des h\u00e9patocytes [42]. Tous les ASO sont des s\u00e9quences d’acide nucl\u00e9ique simple brin qui se lient \u00e0 l’ARN cible compl\u00e9mentaire par un appariement de bases Watson-Crick et qui servent de m\u00e9diateurs pour sa destruction s\u00e9lective par activation de l’ARNase-H [43]. Cela r\u00e9duit la production de prot\u00e9ines. Ensuite, le pelacarsen est lib\u00e9r\u00e9 et peut chercher un autre ARNm apo(a) (Fig. 1).<\/strong><\/p>\n

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\"\"<\/a><\/figure>\n<\/div>\n

Les \u00e9tudes de phase 1\/2a ont montr\u00e9 que le pelacarsen r\u00e9duisait la concentration de Lp(a) de 26,2 \u00e0 85,3% dans les groupes recevant des doses uniques apr\u00e8s 30 jours. Dans les groupes ayant re\u00e7u plusieurs doses, la r\u00e9duction a \u00e9t\u00e9 de 66 \u00e0 92% [44]. En outre, des r\u00e9ductions significatives de l’oxPL-apoB, de l’oxPL-apo(a), du LDL-C et de l’apoB-100 ont \u00e9t\u00e9 observ\u00e9es. Une \u00e9tude de phase 2 de d\u00e9termination de la dose a montr\u00e9 une r\u00e9duction dose-d\u00e9pendante de la Lp(a) chez les patients atteints d’ASCVD et d’une Lp(a) \u00e9lev\u00e9e, d\u00e9finie par \u226560 mg\/dl (150 nmol\/l). Apr\u00e8s un traitement de 6 mois, la diminution moyenne \u00e9tait comprise entre 35 et 80%. La r\u00e9duction la plus importante a \u00e9t\u00e9 observ\u00e9e \u00e0 la dose la plus \u00e9lev\u00e9e de 20 mg s.c. par semaine. En revanche, une augmentation de 6% a \u00e9t\u00e9 observ\u00e9e dans le groupe placebo. Les effets se sont manifest\u00e9s \u00e0 partir de la semaine 4 et ont atteint des valeurs presque maximales apr\u00e8s 16 semaines. Les phospholipides oxyd\u00e9s pro-inflammatoires sur apoB et apo(a) ont \u00e9galement \u00e9t\u00e9 r\u00e9duits jusqu’\u00e0 88 et 70% respectivement. Bien que les concentrations de LDL-C et d’apoB aient \u00e9galement \u00e9t\u00e9 l\u00e9g\u00e8rement r\u00e9duites, il est apparu ult\u00e9rieurement que cette r\u00e9duction \u00e9tait principalement due \u00e0 une diminution de la Lp(a)-C ou de la Lp(a)-apoB. L’apoB non-Lp(a) n’a pas \u00e9t\u00e9 affect\u00e9e de mani\u00e8re significative [45]. <\/p>\n\n

A ce jour, les effets ind\u00e9sirables (EI) les plus fr\u00e9quemment rapport\u00e9s sont des r\u00e9actions locales au site d’injection (ISR), des myalgies, des arthralgies, des malaises post-injection, des infections urinaires et des c\u00e9phal\u00e9es [46]. 27% des patients ont subi une ISR, contre 7% dans le groupe placebo. <\/p>\n\n

Une \u00e9tude de phase 3 sur les r\u00e9sultats cardiovasculaires (CVOT) (Lp(a) HORIZON, NCT04023552) \u00e9valuant l’effet du pelacarsen 80 mg une fois par mois sur les \u00e9v\u00e9nements cardiovasculaires majeurs chez 8323 patients atteints d’ASCVD (apr\u00e8s IM, AVC isch\u00e9mique ou art\u00e9riopathie p\u00e9riph\u00e9rique) et de Lp(a) \u226570 mg\/dl est actuellement en cours et devrait \u00eatre termin\u00e9e \u00e0 la mi-2025. [47].<\/p>\n\n

ARN interf\u00e9rents mineurs (siRNA)<\/h4>\n\n

Olpasiran (AMG890) : <\/strong>L’olpasiran est un ARN small-interfering conjugu\u00e9 \u00e0 GalNAc (siRNA) qui cible le produit ARNm du g\u00e8ne LPA<\/em>. Les siRNA sont des mol\u00e9cules double brin qui d\u00e9truisent l’ARNm cibl\u00e9 via le complexe de mise sous silence induit par l’ARN (RISC). Dans ce cas, l’olpasiran p\u00e9n\u00e8tre dans la cellule par un m\u00e9canisme endosomal, apr\u00e8s quoi il passe dans le cytosol et l’ASGPR (voir ci-dessus) retourne \u00e0 la surface de la cellule. Une fois dans la cellule, les deux brins d’ARN sont scind\u00e9s en un brin non matriciel (sense strand) et un brin matriciel (antisense strand) sous l’action de l’Argonaut 2 (AGO2), et le brin matriciel est incorpor\u00e9 dans le RISC, pr\u00eat \u00e0 exercer une activit\u00e9 de d\u00e9gradation de l’ARNm. Le brin non matriciel est d\u00e9grad\u00e9 et le brin matriciel se lie \u00e0 nouveau \u00e0 sa cible ARNm par appariement des bases de Watson-Crick [43]. Cette liaison induit le clivage de l’ARNm cible par l’AGO2 et sa d\u00e9gradation par les exonucl\u00e9ases, ce qui conduit finalement \u00e0 une synth\u00e8se r\u00e9duite d’apo(a) (Fig. 2). <\/strong> <\/p>\n

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\"\"<\/a><\/figure>\n<\/div>\n

Dans une \u00e9tude de phase 1, des doses uniques d’olpasiran ont \u00e9t\u00e9 bien tol\u00e9r\u00e9es et une r\u00e9duction de 71 \u00e0 97% de la Lp(a) a \u00e9t\u00e9 maintenue pendant plusieurs mois apr\u00e8s l’administration [48].<\/p>\n\n

Une \u00e9tude de phase 2 de d\u00e9termination de la dose d’olpasiran a montr\u00e9 une r\u00e9duction dose-d\u00e9pendante de la Lp(a) chez 281 patients atteints d’ASCVD et pr\u00e9sentant des concentrations \u00e9lev\u00e9es de Lp(a), d\u00e9finies comme \u2265150 nmol\/l. Cette \u00e9tude a montr\u00e9 que les concentrations de Lp(a) \u00e9taient plus \u00e9lev\u00e9es chez les patients atteints d’ASCVD. L’\u00e9tude OCEAN(a)-DOSE \u00e9tait un essai international randomis\u00e9, en double aveugle et contr\u00f4l\u00e9 par placebo [49]. Les participants ont \u00e9t\u00e9 randomis\u00e9s dans un groupe placebo ou dans quatre groupes diff\u00e9rents de doses d’olpasiran : 10, 75 ou 225 mg toutes les 12 semaines jusqu’\u00e0 la semaine 36 ou 225 mg toutes les 24 semaines jusqu’\u00e0 la semaine 48. La p\u00e9riode de traitement a \u00e9t\u00e9 de 48 semaines. Le crit\u00e8re d’\u00e9valuation principal \u00e9tait le pourcentage de variation de la Lp(a) corrig\u00e9 par rapport au placebo apr\u00e8s 36 semaines. Les r\u00e9ductions moyennes corrig\u00e9es par placebo allaient de 71 \u00e0 101%. Plus pr\u00e9cis\u00e9ment, ils \u00e9taient de -70,5% avec la dose de 10 mg, -97,4% avec la dose de 75 mg, -101,1% avec la dose de 225 mg et -100,5% avec la dose de 225 mg toutes les 24 semaines. D\u00e8s la semaine 4, les effets quasi maximaux ont \u00e9t\u00e9 observ\u00e9s. Il y a \u00e9galement eu une r\u00e9duction mod\u00e9r\u00e9e du LDL-C (jusqu’\u00e0 24,8%) et de l’apoB (jusqu’\u00e0 18,9%), tous deux corrig\u00e9s par un placebo [49]. Les effets ind\u00e9sirables les plus fr\u00e9quents ont \u00e9t\u00e9 des ISR, des douleurs primaires et des r\u00e9actions d’hypersensibilit\u00e9 avec des r\u00e9actions cutan\u00e9es locales. Une ISR est survenue chez 17% des patients, contre 11% dans le groupe placebo.<\/p>\n\n

Lors de la r\u00e9union annuelle de la Soci\u00e9t\u00e9 europ\u00e9enne de cardiologie (ESC) 2023 \u00e0 Amsterdam, les donn\u00e9es de l’extension de l’\u00e9tude ont \u00e9t\u00e9 pr\u00e9sent\u00e9es [50]. Les effets de l’olpasiran sur l’oxPL-apoB, le profil de s\u00e9curit\u00e9 \u00e9largi et l’effet de l’olpasiran sur les concentrations de Lp(a) au-del\u00e0 de la derni\u00e8re dose ont \u00e9t\u00e9 \u00e9tudi\u00e9s. 276 patients ont \u00e9t\u00e9 suivis pendant une dur\u00e9e m\u00e9diane de 86 semaines ; 88% prenaient d\u00e9j\u00e0 une statine, 52% de l’\u00e9z\u00e9timibe et 24% un inhibiteur de PCSK9. La valeur moyenne de d\u00e9part pour le LDL-C \u00e9tait de 67,7 mg\/dl, pour la Lp(a) de 261 nmol\/l et pour l’oxPL-apoB de 26,5 nmol\/l. Une diminution dose-d\u00e9pendante de l’oxPL-apoB a \u00e9t\u00e9 confirm\u00e9e. La dose de 75 mg toutes les 12 semaines a montr\u00e9 une variation corrig\u00e9e par le placebo des concentrations d’oxPL-apoB de -89,7% et -100,2% apr\u00e8s 36 semaines et 48 semaines de suivi, respectivement. La dose de 225 mg toutes les 12 semaines a montr\u00e9 un changement de -92,3% et -104,7% apr\u00e8s 36 semaines et 48 semaines, respectivement. Sur une p\u00e9riode de suivi de pr\u00e8s d’un an apr\u00e8s la derni\u00e8re dose administr\u00e9e (semaine 36), une r\u00e9duction soutenue de la concentration de Lp(a) de 40 \u00e0 50 % a \u00e9t\u00e9 observ\u00e9e pour des doses \u226575 mg toutes les 12 semaines d’olpasiran. Les patients ayant re\u00e7u la dose exploratoire de 225 mg toutes les 24 semaines ont \u00e9galement montr\u00e9 une am\u00e9lioration soutenue de la concentration de Lp(a), qui est revenue progressivement \u00e0 sa valeur initiale pendant une p\u00e9riode de suivi de pr\u00e8s d’un an apr\u00e8s la derni\u00e8re dose administr\u00e9e.<\/p>\n\n

En ce qui concerne la s\u00e9curit\u00e9, l’incidence des \u00e9v\u00e9nements ind\u00e9sirables li\u00e9s au traitement, tels que les EI h\u00e9patiques, les myalgies et l’apparition ou l’aggravation d’un diab\u00e8te sucr\u00e9, \u00e9tait comparable \u00e0 celle du placebo et coh\u00e9rente pour toutes les doses. Les seuls EI ont \u00e9t\u00e9 des r\u00e9actions d’hypersensibilit\u00e9 locale et des r\u00e9actions au site d’injection [50].<\/p>\n\n

Une \u00e9tude sur les r\u00e9sultats cardiovasculaires (CVOT) de phase 3 (OCEAN(a), NCT05581303), est en cours et devrait s’achever en d\u00e9cembre 2026 [51]. L’\u00e9tude vise \u00e0 \u00e9valuer l’impact de l’olpasiran sur les \u00e9v\u00e9nements cardiovasculaires majeurs chez 6000 patients pr\u00e9sentant une Lp(a) \u2265200 nmol\/l et ayant des ant\u00e9c\u00e9dents d’infarctus du myocarde et\/ou de revascularisation coronarienne avec intervention coronarienne percutan\u00e9e (ICP) et au moins un facteur de risque suppl\u00e9mentaire.<\/p>\n\n

Zerlasiran (SLN360) : <\/strong>SNL360 est un siRNA double brin 19-mer chimiquement stabilis\u00e9, dont l’\u00e9tude pr\u00e9clinique a \u00e9t\u00e9 r\u00e9cemment d\u00e9crite en d\u00e9tail [52,53]. L’\u00e9tude APOLLO, men\u00e9e dans cinq centres aux \u00c9tats-Unis, au Royaume-Uni et en Australie, est une \u00e9tude en double aveugle, contr\u00f4l\u00e9e par placebo, \u00e0 dose unique croissante, qui a \u00e9valu\u00e9 l’efficacit\u00e9 et la s\u00e9curit\u00e9 du zerlasiran (SLN360) chez des patients atteints de MCV et pr\u00e9sentant des concentrations \u00e9lev\u00e9es de Lp(a), d\u00e9finies comme Lp(a) \u2265150 nmol\/l [54]. Le crit\u00e8re d’\u00e9valuation principal \u00e9tait la r\u00e9duction de la Lp(a) apr\u00e8s 150 jours. Les crit\u00e8res d’\u00e9valuation secondaires \u00e9taient les modifications du LDL-C, de l’apoB, du LDL oxyd\u00e9, des marqueurs d’inflammation et du plasminog\u00e8ne. Les patients ont \u00e9t\u00e9 r\u00e9partis en quatre cohortes de huit participants (deux ont re\u00e7u un placebo et six ont re\u00e7u une dose unique de 30, 100, 300 ou 600 mg de SLN360). Les EI \u00e9taient l\u00e9gers et consistaient principalement en des c\u00e9phal\u00e9es et des r\u00e9actions au site d’injection ; chez quelques patients, on a observ\u00e9 une augmentation autolimit\u00e9e du nombre de neutrophiles et des concentrations \u00e9lev\u00e9es de prot\u00e9ine C-r\u00e9active. Un participant ayant re\u00e7u la dose la plus faible a pr\u00e9sent\u00e9 deux \u00e9v\u00e9nements ind\u00e9sirables graves (sAE). Ils ont \u00e9t\u00e9 consid\u00e9r\u00e9s comme non li\u00e9s \u00e0 l’\u00e9tude (maux de t\u00eate apr\u00e8s la vaccination contre le SRAS-CoV-2 et, plus tard, complications d’une chol\u00e9cystite).<\/p>\n\n

L’\u00e9limination quasi totale de la Lp(a) a \u00e9t\u00e9 observ\u00e9e en fonction de la dose, la r\u00e9duction de la Lp(a) \u00e9tant de 98% et 96% pour les deux plus fortes doses de SNL360. Le LDL-C a \u00e9galement \u00e9t\u00e9 r\u00e9duit de 21 et 26% avec les deux doses les plus \u00e9lev\u00e9es, tout comme l’apoB. <\/p>\n\n

Une \u00e9tude de phase 2 de d\u00e9termination de la dose, randomis\u00e9e, en double aveugle et contr\u00f4l\u00e9e par placebo, visant \u00e0 \u00e9valuer l’efficacit\u00e9, la s\u00e9curit\u00e9 et la tol\u00e9rance de zerlasiran chez 160 participants \u00e0 haut risque d’\u00e9v\u00e9nements ASCVD avec une Lp(a) \u00e9lev\u00e9e, d\u00e9finie par une Lp(a) \u2265125 nmol\/l, devrait \u00eatre achev\u00e9e d\u00e9but 2024.<\/p>\n\n

Lepodisiran (LY3819469) :<\/strong> Lepodisiran est le troisi\u00e8me siRNA en d\u00e9veloppement clinique pour le traitement de l’\u00e9l\u00e9vation de la Lp(a). R\u00e9cemment, les r\u00e9sultats d’une \u00e9tude \u00e0 dose unique croissante, men\u00e9e dans cinq centres cliniques aux \u00c9tats-Unis et \u00e0 Singapour, ont \u00e9t\u00e9 publi\u00e9s, impliquant 48 adultes en pr\u00e9vention cardiovasculaire primaire et pr\u00e9sentant des concentrations \u00e9lev\u00e9es de Lp(a), d\u00e9finies comme \u226575 nmol\/l (ou \u226530 mg\/dl) [55]. <\/p>\n\n

48 participants ont \u00e9t\u00e9 randomis\u00e9s pour recevoir un placebo ou une dose unique de l\u00e9podisiran par voie sous-cutan\u00e9e (4, 12, 32, 96, 304 ou 608 mg). Le crit\u00e8re d’\u00e9valuation principal \u00e9tait la s\u00e9curit\u00e9 et la tol\u00e9rance, et les crit\u00e8res d’\u00e9valuation secondaires incluaient les variations de la concentration de Lp(a) au cours d’une p\u00e9riode de suivi maximale de 48 semaines. <\/p>\n\n

Un sAE est survenu, une blessure au visage cons\u00e9cutive \u00e0 une chute de v\u00e9lo, survenue 141 jours apr\u00e8s l’injection de la dose la plus faible. Les autres EI \u00e9taient rares et g\u00e9n\u00e9ralement similaires dans tous les groupes de doses de l\u00e9podisiran et dans le groupe placebo. <\/p>\n\n

Le l\u00e9podisiran a atteint des concentrations plasmatiques maximales en 10,5 heures et n’\u00e9tait plus d\u00e9tectable apr\u00e8s 48 heures. Les concentrations de Lp(a) ont diminu\u00e9 en fonction de la dose. La variation m\u00e9diane maximale de la concentration de Lp(a) par rapport \u00e0 la valeur initiale \u00e9tait de -5% dans le groupe placebo, -41% dans le groupe 4 mg, -59% dans le groupe 12 mg, -76% dans le groupe 32 mg, -90% dans le groupe 96 mg, -96% dans le groupe 304 mg et -97% dans le groupe 608 mg. M\u00eame au jour 337, la variation m\u00e9diane de la concentration de Lp(a) \u00e0 la dose la plus \u00e9lev\u00e9e \u00e9tait de -94%. <\/p>\n\n

Une \u00e9tude de d\u00e9termination de la dose de phase 2 portant sur 254 patients atteints d’ASCVD et de Lp(a) \u2265175 nmol\/l a termin\u00e9 sa phase de recrutement et devrait se terminer en novembre 2024 (NCT05565742) [56]. Une \u00e9tude CVOT de phase 3 [ACCLAIM-Lp(a)] devrait d\u00e9buter en 2024. <\/p>\n\n

Le tableau 1 <\/strong>r\u00e9sume l’efficacit\u00e9 et le profil ISR des agents th\u00e9rapeutiques \u00e0 base d’ARN mentionn\u00e9s ci-dessus pour r\u00e9duire la Lp(a). <\/p>\n

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\"\"<\/a><\/figure>\n<\/div>\n

Inhibiteurs de la formation de Lp(a) \u00e0 faible poids mol\u00e9culaire (small molecule)<\/h4>\n\n

la muvalapline (LY3473329) : <\/strong>Alors que la Lp(a) est form\u00e9e par une liaison covalente de l’apo(a) \u00e0 une prot\u00e9ine apoB-100 sur une particule de type LDL, une liaison initiale non covalente des domaines IV de kringle 7 et 8 de l’apo(a) aux r\u00e9sidus lysine de l’apoB-100 est n\u00e9cessaire dans l’h\u00e9patocyte et dans l’espace de Disse. Cette liaison initiale non covalente est ensuite suivie par la formation de la liaison covalente disulfure. La muvalapline est un inhibiteur de la Lp(a) de faible poids mol\u00e9culaire (petite mol\u00e9cule) qui emp\u00eache l’interaction initiale non covalente entre l’apo(a) et l’apoB-100, inhibant ainsi la liaison disulfure et donc la synth\u00e8se de la Lp(a) (Fig. 3).<\/strong> La muvalapline est le premier agent actif par voie orale sp\u00e9cifiquement d\u00e9velopp\u00e9 pour r\u00e9duire la Lp(a). <\/p>\n

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\"\"<\/a><\/figure>\n<\/div>\n

Un essai de phase 1 randomis\u00e9, en double aveugle et contr\u00f4l\u00e9 par placebo a r\u00e9cemment \u00e9t\u00e9 publi\u00e9, \u00e9valuant principalement la s\u00e9curit\u00e9 et la tol\u00e9rance de la muvalapline chez des volontaires sains [57]. Il y avait un groupe \u00e0 dose unique croissante (SAD) dans lequel l’effet d’une dose unique de muvalapline de 1 \u00e0 800 mg ou d’un placebo a \u00e9t\u00e9 \u00e9tudi\u00e9 chez 55 participants ayant une Lp(a) m\u00e9diane de 10,3 mg\/dl. Pour la partie de l’\u00e9tude portant sur les doses multiples croissantes (MAD), 59 participants avec une Lp(a) \u226530 mg\/dl (Lp(a) m\u00e9diane 58,3 mg\/dl) ont \u00e9t\u00e9 recrut\u00e9s et l’effet de la prise orale quotidienne de muvalapline (30 \u00e0 800 mg) ou d’un placebo a \u00e9t\u00e9 \u00e9valu\u00e9 pendant 14 jours. <\/p>\n\n

La plupart des EI associ\u00e9s au traitement \u00e9taient l\u00e9gers et transitoires. Les effets secondaires les plus fr\u00e9quents ont \u00e9t\u00e9 des maux de t\u00eate, des douleurs dorsales, des diarrh\u00e9es, des douleurs abdominales, des naus\u00e9es et de la fatigue. <\/p>\n\n

La muvalapline a r\u00e9duit la concentration de Lp(a) dans les 24 heures suivant la premi\u00e8re dose et une r\u00e9duction suppl\u00e9mentaire a \u00e9t\u00e9 observ\u00e9e en cas d’administration r\u00e9p\u00e9t\u00e9e. La r\u00e9duction de la Lp(a) corrig\u00e9e par le placebo a atteint jusqu’\u00e0 65% pour des doses de 100 mg ou plus. Il n’y a pas eu de changement significatif du cholest\u00e9rol total, du HDL-C, du LDL-C, des triglyc\u00e9rides ou de l’apoB par rapport au placebo. Aucune r\u00e9duction significative de l’activit\u00e9 du plasminog\u00e8ne n’a non plus \u00e9t\u00e9 observ\u00e9e.<\/p>\n\n

Une \u00e9tude de phase 2 de d\u00e9termination de la dose de muvalapline (NCT05563246) portant sur 233 participants adultes pr\u00e9sentant une Lp(a) \u00e9lev\u00e9e, d\u00e9finie comme une Lp(a) \u2265175 nmol\/l (environ 70 mg\/dl), et pr\u00e9sentant un risque \u00e9lev\u00e9 de maladie cardiovasculaire, est en cours de recrutement et devrait s’achever en janvier 2024 [58].<\/p>\n\n

\u00c9dition de g\u00e8nes<\/h4>\n\n

CRISPR-Cas9 : <\/strong>CRISPR Therapeutics a d\u00e9velopp\u00e9 une nouvelle th\u00e9rapie g\u00e9nique, CTX320, qui utilise des nanoparticules lipidiques (LNP) pour introduire in vivo l’ARNm Cas9 et un ARN guide (ARNg) dans le foie. Lors d’une pr\u00e9sentation par affiche \u00e0 la r\u00e9union annuelle de l’American Heart Association<\/em> en novembre 2023 \u00e0 Philadelphie, il a \u00e9t\u00e9 d\u00e9montr\u00e9 qu’une dose unique de CTX320 r\u00e9duisait jusqu’\u00e0 95% la Lp(a) chez quatre primates non humains. La r\u00e9duction \u00e9tait permanente au-del\u00e0 d’un an apr\u00e8s le traitement. <\/p>\n\n

CTX320 a \u00e9t\u00e9 bien tol\u00e9r\u00e9 et n’a entra\u00een\u00e9 qu’une augmentation temporaire des enzymes h\u00e9patiques, qui s’est r\u00e9sorb\u00e9e sans intervention. Aucune modification sup\u00e9rieure au seuil de d\u00e9tection (0,012%) n’a \u00e9t\u00e9 observ\u00e9e dans la plupart des tissus extrah\u00e9patiques et aucun EI n’a \u00e9t\u00e9 associ\u00e9 \u00e0 des modifications extrah\u00e9patiques. Une \u00e9tude de phase 1 du CTX320 chez des patients pr\u00e9sentant une Lp(a) \u00e9lev\u00e9e et des maladies cardiovasculaires devrait d\u00e9buter en 2024. <\/p>\n\n

Autres :<\/strong> En outre, Verve Therapeutics \u00e9tudie, en collaboration avec Lilly, la possibilit\u00e9 de d\u00e9velopper un nouvel \u00e9diteur pour d\u00e9sactiver le LPA<\/em> et r\u00e9duire la concentration de Lp(a). Cette recherche en est \u00e0 un stade assez pr\u00e9coce, avant de pouvoir entrer dans la phase de d\u00e9veloppement int\u00e9gr\u00e9 de m\u00e9dicaments. <\/p>\n\n

Conclusions<\/h3>\n\n

L’augmentation de la Lp(a) est un facteur de risque g\u00e9n\u00e9tique largement r\u00e9pandu pour les maladies cardiovasculaires et les st\u00e9noses valvulaires aortiques, mais il n’existe \u00e0 ce jour aucun traitement pharmacologique sp\u00e9cifique approuv\u00e9 qui pourrait r\u00e9duire de mani\u00e8re significative la concentration de Lp(a). Actuellement, il existe un certain nombre de siRNA prometteurs ainsi qu’un ASO qui r\u00e9duisent consid\u00e9rablement la concentration de Lp(a). Deux d’entre eux, Pelacarsen et Olpasiran, sont d\u00e9j\u00e0 en phase 3 de d\u00e9veloppement clinique et font actuellement l’objet d’\u00e9tudes CVOT. Les r\u00e9sultats de ces \u00e9tudes, attendus dans les prochaines ann\u00e9es, sont attendus avec impatience. Cela pourrait enfin confirmer ou infirmer l’hypoth\u00e8se Lp(a) qui perdure depuis des ann\u00e9es et qui n’a pas re\u00e7u de r\u00e9ponse. <\/p>\n\n

Messages Take-Home<\/strong><\/p>\n\n