{"id":380234,"date":"2024-07-03T22:19:02","date_gmt":"2024-07-03T20:19:02","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/?p=380234"},"modified":"2024-07-08T16:44:29","modified_gmt":"2024-07-08T14:44:29","slug":"differenciation-et-activation-des-cellules-th1-une-approche-multi-omique-3","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/differenciation-et-activation-des-cellules-th1-une-approche-multi-omique-3\/","title":{"rendered":"Diff\u00e9renciation et activation des cellules Th1 \u2013 une approche multi-omique"},"content":{"rendered":"\n

Les lymphocytes T sont une partie importante de notre syst\u00e8me immunitaire. Les cellules T helper (Th) soutiennent et coordonnent les fonctions centrales de la r\u00e9ponse immunitaire adaptative et contribuent ainsi de mani\u00e8re significative \u00e0 la d\u00e9fense contre diff\u00e9rents agents pathog\u00e8nes et au contr\u00f4le des cellules de l’organisme. Afin de couvrir l’\u00e9norme vari\u00e9t\u00e9 d’agents pathog\u00e8nes potentiels et de r\u00e9agir de mani\u00e8re optimale aux diff\u00e9rentes conditions, diff\u00e9rentes populations de cellules Th sp\u00e9cialis\u00e9es se sont d\u00e9velopp\u00e9es, notamment les cellules Th1, Th2 et Th17. Cet article se concentre sur l’\u00e9tude approfondie de la population de cellules Th1, en soulignant les diff\u00e9rences par rapport aux autres types de cellules Th.<\/strong><\/p>\n\n\n\n

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D\u00e9marrer le test CME<\/a><\/div>\n<\/div>\n\n\t<\/div>\n\t<\/div>\n\n

Les lymphocytes T sont une partie importante de notre syst\u00e8me immunitaire. Les cellules T helper (Th) soutiennent et coordonnent les fonctions centrales de la r\u00e9ponse immunitaire adaptative et contribuent ainsi de mani\u00e8re significative \u00e0 la d\u00e9fense contre diff\u00e9rents agents pathog\u00e8nes et au contr\u00f4le des cellules de l’organisme. Afin de couvrir l’\u00e9norme vari\u00e9t\u00e9 d’agents pathog\u00e8nes potentiels et de r\u00e9agir de mani\u00e8re optimale aux diff\u00e9rentes conditions, diff\u00e9rentes populations de cellules Th sp\u00e9cialis\u00e9es se sont d\u00e9velopp\u00e9es, notamment les cellules Th1, Th2 et Th17. Elles se diff\u00e9rencient toutes \u00e0 partir de cellules T CD4+ na\u00efves apr\u00e8s un contact initial avec des agents pathog\u00e8nes ou des cellules pr\u00e9sentatrices d’antig\u00e8nes (APC). En fonction de la population de cellules Th, certaines cytokines sont s\u00e9cr\u00e9t\u00e9es, qui agissent sur d’autres cellules en tant qu’\u00e9l\u00e9ment de l’environnement ext\u00e9rieur et d\u00e9clenchent ainsi diff\u00e9rents processus immunologiques. La division des cellules Th en diff\u00e9rentes populations se fait principalement sur la base de l’expression de certains facteurs de transcription, de la pr\u00e9sentation de mol\u00e9cules de surface et de la production de cytokines sp\u00e9cifiques. Les facteurs de transcription d\u00e9terminent en grande partie la diff\u00e9renciation des cellules T CD4+ na\u00efves en un type de cellule Th donn\u00e9 et contr\u00f4lent l’expression des g\u00e8nes pour l’accomplissement de leurs fonctions effectrices respectives. Pour les cellules Th1, c’est principalement le facteur de transcription T-BET qui induit la production de la cytokine Th1 IFN\u03b3. En revanche, les cellules Th2 sont caract\u00e9ris\u00e9es par l’expression de GATA3 et la s\u00e9cr\u00e9tion d’IL-4, IL-5 et IL-13, tandis que les cellules Th17 pr\u00e9sentent le facteur de transcription ROR\u03b3t et la production d’IL-17 et d’IL-22. Cet article se concentre sur l’\u00e9tude approfondie de la population de cellules Th1, en soulignant les diff\u00e9rences par rapport aux autres types de cellules Th.<\/p>\n\n

Les cellules Th1 entre r\u00e9ponse immunitaire efficace et maladies auto-immunes<\/h2>\n\n

Apr\u00e8s la maturation des cellules T dans le thymus, les cellules T CD4+ na\u00efves circulent dans l’organisme et rencontrent les APC dans les organes lymphatiques secondaires. Lorsque les APC pr\u00e9sentent sur leurs r\u00e9cepteurs MHCII un \u00e9pitope qu’une cellule T reconna\u00eet via son r\u00e9cepteur de cellules T (TCR), la cellule T est activ\u00e9e en cas de costimulation r\u00e9ussie. Le m\u00e9tabolisme de la cellule T change alors radicalement pour r\u00e9pondre \u00e0 l’augmentation de la demande \u00e9nerg\u00e9tique et pr\u00e9parer la cellule \u00e0 l’expansion clonale \u00e0 venir. De plus, les cytokines pr\u00e9sentes dans l’environnement, telles que l’IL-12 s\u00e9cr\u00e9t\u00e9e par les cellules dendritiques ou les macrophages, activent des programmes de diff\u00e9renciation sp\u00e9cifiques afin de polariser la cellule vers Th1. Les facteurs de transcription induits TBET, STAT1 et STAT4 activent la production d’IFN\u03b3 qui, \u00e0 son tour, renforce et maintient l’activit\u00e9 de TBET via une boucle de r\u00e9troaction positive. L’expression de facteurs de transcription sp\u00e9cifiques \u00e0 Th1 dans une population de cellules Th1 inhibe dans une certaine mesure la diff\u00e9renciation d’autres sous-populations, ce qui conduit \u00e0 un ciblage de la r\u00e9ponse immunitaire. Le TBET, par exemple, inhibe la transcription de GATA3 et entra\u00eene des modifications \u00e9pig\u00e9n\u00e9tiques qui rendent le locus IFN\u03b3 plus accessible, tandis que le locus codant pour les cytokines Th2 IL-4 et IL-13 est supprim\u00e9 au niveau de la transcription. Les prot\u00e9ines CXCR3 et CCR5 exprim\u00e9es \u00e0 la surface des cellules Th1 activ\u00e9es permettent, entre autres, la migration des cellules Th1 activ\u00e9es des organes lymphatiques secondaires vers le site d’infection. Les cellules Th1 continuent \u00e0 s\u00e9cr\u00e9ter de l’IFN\u03b3 et activent les macrophages, qui \u00e9liminent ensuite les pathog\u00e8nes intracellulaires (figure 1).<\/strong> Les mol\u00e9cules d’oxyg\u00e8ne r\u00e9actif et les enzymes activ\u00e9es qui se forment alors peuvent \u00e9galement affecter les tissus environnants. Les cellules Th1 produisent \u00e9galement du TNF et induisent la production de TNF, d’IL-1 et de chimiokines dans d’autres cellules, telles que les macrophages. Ce faisant, ils favorisent un environnement pro-inflammatoire et entra\u00eenent le recrutement d’autres cellules immunitaires. Sans contr\u00f4le ad\u00e9quat de la r\u00e9ponse immunitaire, une inflammation chronique peut se produire. Mais les cellules Th1 sont \u00e9galement capables de produire de l’IL-10, qui s’oppose \u00e0 cette \u00e9volution.<\/p>\n

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Les cellules Th1 jouent surtout un r\u00f4le important dans la d\u00e9fense contre les agents pathog\u00e8nes intracellulaires tels que diverses bact\u00e9ries et virus, tandis que les cellules Th2 sont g\u00e9n\u00e9ralement importantes pour la d\u00e9fense humorale contre les parasites tels que les vers. Le rapport entre les quantit\u00e9s de diff\u00e9rentes cytokines peut fournir des informations sur l’\u00e9volution d’une infection. Par exemple, les parasites intracellulaires tels que les leishmanies induisent g\u00e9n\u00e9ralement une r\u00e9ponse \u00e0 pr\u00e9dominance Th1. Les patients pr\u00e9sentant des niveaux plus \u00e9lev\u00e9s de cytokines Th1, comme l’IFN\u03b3, pr\u00e9sentent de meilleures \u00e9volutions de la leishmaniose cutan\u00e9e que les patients pr\u00e9sentant des niveaux plus \u00e9lev\u00e9s de cytokines Th2, comme l’IL-4. Une r\u00e9ponse Th1-Th2 \u00e9quilibr\u00e9e semble surtout jouer un r\u00f4le dans les stades pr\u00e9coces de l’infection [1]. Les perturbations de la r\u00e9ponse immunitaire Th1 r\u00e9guli\u00e8re entra\u00eenent une sensibilit\u00e9 accrue \u00e0 certaines bact\u00e9ries et \u00e0 certains virus. Ainsi, les patients pr\u00e9sentant des mutations du r\u00e9cepteur IFN\u03b3 sont susceptibles d’\u00eatre infect\u00e9s par des mycobact\u00e9ries ou des salmonelles.<\/p>\n\n

L’identification de g\u00e8nes associ\u00e9s \u00e0 des d\u00e9ficiences immunitaires a contribu\u00e9 \u00e0 l’\u00e9lucidation de voies de signalisation et de fonctions des cellules immunitaires. Les knock-downs ou knock-outs cibl\u00e9s de g\u00e8nes dans des mod\u00e8les animaux sont \u00e9galement utiles pour d\u00e9crypter les fonctions des g\u00e8nes et distinguer les contributions des diff\u00e9rentes cellules et leurs t\u00e2ches. Une r\u00e9ponse immunitaire \u00e9quilibr\u00e9e, efficace et contr\u00f4l\u00e9e est essentielle non seulement pour se d\u00e9fendre contre les agents pathog\u00e8nes, mais aussi pour \u00e9viter les maladies auto-immunes. Les cellules Th1 jouent un r\u00f4le central dans les maladies auto-immunes telles que la polyarthrite rhumato\u00efde, le diab\u00e8te de type 1 ou la scl\u00e9rose en plaques. Souvent, les cellules Th17 sont \u00e9galement impliqu\u00e9es dans la pathogen\u00e8se des maladies auto-immunes. En g\u00e9n\u00e9ral, plus nous comprenons les processus de diff\u00e9renciation et d’activation des lymphocytes T en g\u00e9n\u00e9ral et des sous-populations en particulier, plus nous pouvons comprendre comment ils sont modifi\u00e9s dans diff\u00e9rentes maladies et trouver des moyens de les influencer durablement.<\/p>\n\n

Expression des g\u00e8nes et m\u00e9canismes de r\u00e9gulation<\/h2>\n\n

Bien que la recherche mol\u00e9culaire consid\u00e8re souvent les modifications de l’abondance des ARN comme des proxys des processus cellulaires, l’expression des g\u00e8nes est un processus complexe impliquant divers m\u00e9canismes de r\u00e9gulation (Fig. 2). <\/strong>En fin de compte, ce sont surtout les prot\u00e9ines, leurs activit\u00e9s, leurs modifications, leur localisation subcellulaire et leurs interactions qui d\u00e9terminent l’\u00e9tat d’une cellule ou d’un organisme entier. L’un des m\u00e9canismes de r\u00e9gulation des quantit\u00e9s de prot\u00e9ines est le contr\u00f4le traductionnel, c’est-\u00e0-dire que les ARNm sont plus ou moins traduits en fonction des conditions. Celle-ci concerne surtout les syst\u00e8mes dans lesquels les cellules doivent s’adapter rapidement \u00e0 de nouvelles conditions, comme dans le cas de l’activation et de la diff\u00e9renciation des cellules T. D’autres m\u00e9canismes de r\u00e9gulation concernent les prot\u00e9ines elles-m\u00eames, \u00e0 savoir qu’apr\u00e8s leur synth\u00e8se et leur repliement, elles peuvent \u00eatre modifi\u00e9es par des modifications post-traductionnelles (PTM) ou par un clivage prot\u00e9olytique, ou encore \u00eatre \u00e9limin\u00e9es par une d\u00e9gradation cibl\u00e9e des prot\u00e9ines. Dans la diff\u00e9renciation et la fonctionnalit\u00e9 des cellules Th, outre la phosphorylation, des PTM moins connus tels que la pr\u00e9nylation et la palmitoylation, dans lesquels diff\u00e9rentes mol\u00e9cules lipidiques sont attach\u00e9es aux prot\u00e9ines, jouent un r\u00f4le crucial. Cela montre que l’analyse de diff\u00e9rentes mol\u00e9cules et m\u00e9canismes de r\u00e9gulation est indispensable pour une compr\u00e9hension globale des processus cellulaires.<\/p>\n

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Analyses Omics<\/h2>\n\n

Les technologies omiques repr\u00e9sentent un ensemble complet d’approches analytiques qui permettent d’\u00e9tudier les cellules en profondeur \u00e0 diff\u00e9rents niveaux mol\u00e9culaires. Ces niveaux comprennent principalement le g\u00e9nome, le transcriptome, le prot\u00e9ome et le m\u00e9tabolome, ce qui englobe respectivement l’ensemble de l’ADN, des ARN transcrits, des prot\u00e9ines et des m\u00e9tabolites pr\u00e9sents dans la cellule. Les applications pour leurs analyses incluent par exemple le “Whole Genome Sequencing” pour la g\u00e9nomique, le “Whole Transcriptome Sequencing” pour la transcriptomique et la spectrom\u00e9trie de masse pour la prot\u00e9omique et la m\u00e9tabolomique. Dans chaque domaine, il existe une multitude de techniques et d’applications suppl\u00e9mentaires qui permettent d’obtenir des nuances suppl\u00e9mentaires et qui ont pour but d’analyser diff\u00e9rents processus cellulaires. Une application suppl\u00e9mentaire, qui joue un grand r\u00f4le dans notre propre recherche sur l’\u00e9tude des cellules Th1, est le profilage des ribosomes<\/em> pour d\u00e9terminer le translatome. Il s’agit d’\u00e9tudier les parties r\u00e9ellement traduites dans les ARN. Dans ce cas, apr\u00e8s la digestion des cellules, l’extrait est trait\u00e9 avec des RNases qui d\u00e9gradent tous les ARN, sauf les segments qui se trouvent \u00e0 l’int\u00e9rieur des ribosomes \u00e9longants et qui sont donc prot\u00e9g\u00e9s. Dans les \u00e9tapes exp\u00e9rimentales suivantes, ces morceaux d’ARN sont purifi\u00e9s, trait\u00e9s et finalement s\u00e9quenc\u00e9s. On obtient ainsi une image exacte de la translation \u00e0 un moment donn\u00e9. Au niveau des prot\u00e9ines, diverses m\u00e9thodes permettent d’analyser le turn-over, la modification avec des PTM et m\u00eame leur conformation. L’utilisation de diff\u00e9rentes m\u00e9thodes omiques, le d\u00e9veloppement de technologies de plus en plus performantes et sensibles et l’int\u00e9gration des donn\u00e9es recueillies permettent d’acc\u00e9der progressivement aux processus r\u00e9gul\u00e9s de la cellule. <\/p>\n\n

Dans les sections suivantes, nous pr\u00e9senterons, sans pr\u00e9tendre \u00e0 l’exhaustivit\u00e9, quelques innovations m\u00e9thodologiques int\u00e9ressantes et des r\u00e9sultats issus de la litt\u00e9rature et de nos propres recherches, qui ont \u00e9t\u00e9 obtenus gr\u00e2ce \u00e0 diff\u00e9rentes technologies omiques dans le domaine de la recherche sur les lymphocytes T.<\/p>\n\n

Translatomics<\/strong><\/h4>\n\n

Les donn\u00e9es de traduction des ARN obtenues par profilage des ribosomes<\/em> peuvent \u00eatre combin\u00e9es avec les donn\u00e9es de s\u00e9quen\u00e7age des ARN correspondants pour d\u00e9terminer l’efficacit\u00e9 de traduction de transcrits sp\u00e9cifiques. Cela permet de savoir avec quelle efficacit\u00e9 les diff\u00e9rents ARN sont traduits. Il n’existe \u00e0 l’heure actuelle que quelques \u00e9tudes isol\u00e9es qui utilisent cette m\u00e9thode dans les lymphocytes T. Meyers et ses coll\u00e8gues [2] utilisent le profilage ribosomique <\/em>pour \u00e9tudier l’influence d’une mutation dans la voie de signalisation mTOR sur des cellules T CD4+ na\u00efves. Dans une \u00e9tude de Manfrini et ses coll\u00e8gues [3], le contr\u00f4le traductionnel des processus m\u00e9taboliques a \u00e9t\u00e9 examin\u00e9 dans un \u00e9chantillon de cellules Th1 pendant une semaine apr\u00e8s stimulation par des cellules T CD4+ na\u00efves. Dans notre propre recherche, nous avons utilis\u00e9 le profilage ribosomique<\/em> en combinaison avec le s\u00e9quen\u00e7age de l’ARN et la prot\u00e9omique pour \u00e9tudier les changements au cours de la diff\u00e9renciation des lymphocytes T CD4+ na\u00effs en cellules Th1. Il est int\u00e9ressant de noter que l’analyse des modifications de l’efficacit\u00e9 traductionnelle \u00e0 diff\u00e9rents moments a r\u00e9v\u00e9l\u00e9 que plusieurs prot\u00e9ines sont r\u00e9gul\u00e9es de mani\u00e8re traductionnelle dans le processus biologique de pr\u00e9nylation des prot\u00e9ines.<\/p>\n\n

Le profilage des ribosomes<\/em> peut \u00e9galement \u00eatre utilis\u00e9 pour d\u00e9couvrir des \u00e9v\u00e9nements de traduction encore inconnus et, par cons\u00e9quent, de nouvelles cibles potentielles pour influencer la diff\u00e9renciation des lymphocytes T. Comme d\u00e9crit dans la revue de Della Bella, Koch et Baerenfaller [4], les ARN dits non codants (ARNnc) cachent de nombreux microARN fonctionnels et des ARNnc longs qui influencent l’activation et la diff\u00e9renciation des cellules T. Les ARNnc non codants peuvent \u00eatre utilis\u00e9s dans le traitement de la maladie de Parkinson. En outre, ils contiennent souvent de courtes trames de lecture ouverte (sORF), c’est-\u00e0-dire des segments de s\u00e9quence d’ARN qui codent pour moins de 100 acides amin\u00e9s. Dans plusieurs organismes et syst\u00e8mes cellulaires, il a d\u00e9j\u00e0 \u00e9t\u00e9 d\u00e9montr\u00e9 que la traduction de ces sORFs peut conduire, outre \u00e0 des t\u00e2ches de r\u00e9gulation, \u00e0 des polypeptides fonctionnels cod\u00e9s par sORF (SEP). En nous basant sur nos donn\u00e9es de profilage ribosomique<\/em>pour la diff\u00e9renciation des cellules Th1, nous avons pu identifier plusieurs de ces SEP. Comme de nombreux processus de r\u00e9gulation sont conserv\u00e9s, on peut supposer que ces SEP jouent un r\u00f4le dans la diff\u00e9renciation des cellules Th1. Toutefois, il convient d’\u00e9tudier plus en d\u00e9tail le r\u00f4le exact de ce dernier.<\/p>\n\n

Prot\u00e9omique<\/strong><\/h4>\n\n

Comme l’ont montr\u00e9 par exemple Wolf et ses coll\u00e8gues [5], la prot\u00e9omique, combin\u00e9e \u00e0 d’autres technologies omiques, peut fournir des informations plus approfondies sur les processus cellulaires impliqu\u00e9s dans l’activation des lymphocytes T CD4+. Dans leur \u00e9tude, ils ont activ\u00e9 des cellules T CD4+ humaines na\u00efves de mani\u00e8re non sp\u00e9cifique in vitro et ont analys\u00e9 le prot\u00e9ome des cellules \u00e0 diff\u00e9rents moments par spectrom\u00e9trie de masse. Les donn\u00e9es prot\u00e9omiques ont ensuite \u00e9t\u00e9 combin\u00e9es avec des donn\u00e9es de s\u00e9quen\u00e7age de l’ARN et avec des donn\u00e9es sur la liaison des facteurs de transcription et des donn\u00e9es \u00e9pig\u00e9n\u00e9tiques sur l’accessibilit\u00e9 de l’ADN. Cela leur a permis de montrer comment les cellules T CD4+ na\u00efves, bien qu’ext\u00e9rieurement dormantes, sont pr\u00eates \u00e0 s’adapter rapidement \u00e0 leurs nouvelles t\u00e2ches lorsqu’elles sont activ\u00e9es. Il a \u00e9galement \u00e9t\u00e9 d\u00e9montr\u00e9 que les cellules T CD4+ na\u00efves contiennent de nombreux ribosomes inactifs dans leur cytoplasme, qui, une fois activ\u00e9s, traduisent des ARN dont la traduction \u00e9tait jusqu’alors r\u00e9prim\u00e9e. CD69 est l’une des prot\u00e9ines dont la traduction est inhib\u00e9e, mais qui se retrouve rapidement \u00e0 la surface des cellules apr\u00e8s activation. Alors que l’on savait d\u00e9j\u00e0 que les lymphocytes T CD4+ na\u00effs, lorsqu’ils sont activ\u00e9s, adaptent rapidement l’expression de l’ARN et des prot\u00e9ines et r\u00e9organisent radicalement leur m\u00e9tabolisme, ces r\u00e9sultats illustrent de mani\u00e8re impressionnante que la r\u00e9gulation traductionnelle et la d\u00e9gradation cibl\u00e9e des prot\u00e9ines contribuent \u00e0 r\u00e9guler ces processus.<\/p>\n\n

Dans le cadre de nos recherches, nous avons d\u00e9termin\u00e9 des prot\u00e9ines qui sont r\u00e9gul\u00e9es pendant la diff\u00e9renciation et l’activation des cellules Th1. En outre, nous avons enrichi et identifi\u00e9 des prot\u00e9ines pr\u00e9nyl\u00e9es afin de recueillir des informations sur cette modification post-traductionnelle au cours des processus. La comparaison des prot\u00e9ines diff\u00e9remment pr\u00e9nyl\u00e9es avec les mesures du prot\u00e9ome total nous a permis d’identifier les prot\u00e9ines qui sont pr\u00e9nyl\u00e9es de mani\u00e8re diff\u00e9rentielle pendant l’activation des cellules Th1. Parmi les prot\u00e9ines identifi\u00e9es, beaucoup \u00e9taient d\u00e9j\u00e0 pr\u00e9nyl\u00e9es de mani\u00e8re connue, comme les membres de la famille des prot\u00e9ines G, dont les prot\u00e9ines RAS et RAB. Ils ont une influence sur la diff\u00e9renciation et l’activation des lymphocytes T, mais ils remplissent bien s\u00fbr aussi des fonctions essentielles dans d’autres types de cellules. Le blocage de l’activit\u00e9, en particulier du RAS, par diverses interventions pharmacologiques, telles que l’inhibition de la pr\u00e9nylation, a \u00e9t\u00e9 \u00e9tudi\u00e9 de mani\u00e8re approfondie, en particulier dans le domaine de l’oncologie, mais avec un succ\u00e8s limit\u00e9 jusqu’\u00e0 pr\u00e9sent. D’autre part, le lonafarnib, qui emp\u00eache un sous-type de pr\u00e9nylation, est autoris\u00e9 dans l’UE depuis 2022 pour le traitement de la prog\u00e9ria. Il est int\u00e9ressant de noter que parmi les prot\u00e9ines pr\u00e9nyl\u00e9es identifi\u00e9es dans nos donn\u00e9es, certaines ne contiennent pas le motif de pr\u00e9nylation typique \u00e0 l’extr\u00e9mit\u00e9 C-terminale de la prot\u00e9ine. <\/p>\n\n

Des analyses bioinformatiques de la s\u00e9quence et de la structure ont r\u00e9v\u00e9l\u00e9, d’une part, de nouveaux motifs de pr\u00e9nylation \u00e0 l’extr\u00e9mit\u00e9 C-terminale de la prot\u00e9ine et, d’autre part, une pr\u00e9nylation sur des cyst\u00e9ines au sein de la s\u00e9quence prot\u00e9ique. Comme la pr\u00e9nylation des prot\u00e9ines est \u00e9troitement li\u00e9e \u00e0 la localisation et \u00e0 la fonction des prot\u00e9ines, cela donne un nouvel aper\u00e7u des divers m\u00e9canismes de r\u00e9gulation pendant l’activation des cellules Th1. De mani\u00e8re g\u00e9n\u00e9rale, les m\u00e9thodes que nous venons de d\u00e9crire permettent d’appr\u00e9hender l’influence globale du blocage de la pr\u00e9nylation sur le prot\u00e9ome et le pr\u00e9nylome. Cela permet de d\u00e9tecter et de contr\u00f4ler les effets \u00e0 la fois intentionnels et ind\u00e9sirables des th\u00e9rapies sur les cellules. Pour cibler l’inhibition des prot\u00e9ines, la connaissance de leur structure 3D est un atout majeur. Gr\u00e2ce \u00e9galement aux \u00e9normes progr\u00e8s r\u00e9alis\u00e9s dans le domaine de l’analyse structurelle, il est d\u00e9sormais possible de pr\u00e9dire la structure d’une prot\u00e9ine sur la base de s\u00e9quences prot\u00e9iques. Un exemple est CXCR3, un r\u00e9cepteur coupl\u00e9 \u00e0 la prot\u00e9ine G (GPCR), qui est \u00e9galement connu comme marqueur de surface des cellules Th1 et dont la signalisation est m\u00e9di\u00e9e, entre autres, par des prot\u00e9ines nouvellement identifi\u00e9es et connues pour \u00eatre pr\u00e9nyl\u00e9es. La structure de CXCR3 n’a pas encore \u00e9t\u00e9 d\u00e9crypt\u00e9e par les m\u00e9thodes exp\u00e9rimentales traditionnelles, mais elle est d\u00e9sormais disponible sous forme de pr\u00e9diction (Fig. 3).<\/strong> La structure de nombreuses autres prot\u00e9ines membranaires est \u00e9galement devenue accessible. Cela facilite \u00e9galement la conception de mol\u00e9cules afin de les influencer sp\u00e9cifiquement. Dans le cas de CXCR3, cela pourrait avoir un certain potentiel th\u00e9rapeutique.<\/p>\n

\n
\"\"<\/a><\/figure>\n<\/div>\n

Analyse de cellules individuelles<\/h2>\n\n

Les caract\u00e9ristiques des diff\u00e9rentes populations de cellules Th mentionn\u00e9es ci-dessus et les r\u00e9sultats des diff\u00e9rentes technologies omiques sont g\u00e9n\u00e9ralement bas\u00e9s sur l’analyse de nombreuses cellules diff\u00e9rentes de la m\u00eame population. Ainsi, les diff\u00e9rences entre les cellules individuelles s’estompent, bien qu’elles ne soient pas du tout homog\u00e8nes. On a par exemple constat\u00e9 relativement t\u00f4t, gr\u00e2ce \u00e0 des m\u00e9thodes telles que la cytom\u00e9trie de flux, qu’il existe des cellules Th exprimant \u00e0 la fois la cytokine IFN\u03b3, typique des Th1, et l’IL-17, typique des Th17, ce qui rend floues les populations initialement d\u00e9finies. En outre, il existe une certaine plasticit\u00e9 entre diff\u00e9rentes populations de cellules Th, comme les cellules Th1 et Th17. Cela signifie que les cellules Th peuvent changer d’identit\u00e9 fonctionnelle en fonction de l’\u00e9volution des conditions ext\u00e9rieures. D’autres facteurs tels que l’intensit\u00e9 du signal du TCR lors de l’activation, la pr\u00e9sentation de l’\u00e9pitope ou les conditions \u00e9pig\u00e9n\u00e9tiques influencent \u00e9galement la diff\u00e9renciation des cellules Th et donc leur comportement. Le d\u00e9veloppement de diff\u00e9rentes m\u00e9thodes omiques, notamment dans le s\u00e9quen\u00e7age de l’ARN de cellule unique (scRNA-Seq) ainsi que dans la cytom\u00e9trie de masse, a permis l’analyse diff\u00e9renci\u00e9e de populations cellulaires plus complexes.<\/p>\n\n

Cytom\u00e9trie de masse<\/strong><\/h4>\n\n

La cytom\u00e9trie de masse, \u00e9galement appel\u00e9e CyTOF, est une technologie qui permet de d\u00e9tecter plusieurs prot\u00e9ines pr\u00e9d\u00e9finies dans un grand nombre de cellules individuelles et qui pr\u00e9sente une sensibilit\u00e9 et une pr\u00e9cision de quantification \u00e9lev\u00e9es. Pour ce faire, un panel pr\u00e9d\u00e9fini de prot\u00e9ines est marqu\u00e9 par des anticorps coupl\u00e9s \u00e0 des m\u00e9taux lourds. Tortola et ses coll\u00e8gues [6] ont utilis\u00e9 la cytom\u00e9trie de masse pour analyser l’expression des cytokines dans diff\u00e9rentes cellules Th et ainsi analyser la diversit\u00e9 des r\u00e9ponses des cellules Th g\u00e9n\u00e9r\u00e9es in vitro et dans des mod\u00e8les animaux. Ils ont ainsi observ\u00e9 une grande h\u00e9t\u00e9rog\u00e9n\u00e9it\u00e9 des r\u00e9ponses aux cytokines au sein des sous-populations de cellules Th. Par exemple, dans un mod\u00e8le de souris pour la grippe A, comme pr\u00e9vu, des cellules Th avec un ph\u00e9notype Th1 ont \u00e9t\u00e9 d\u00e9tect\u00e9es avec une expression d’IFN\u03b3. Cependant, au sein de cette population, il y avait des diff\u00e9rences dans l’expression du TNF, du GM-CSF, de l’IL-10 et de l’IL-2, et certaines cellules IFN\u03b3 positives produisaient \u00e9galement de l’IL-13. <\/p>\n\n

Comme m\u00eame les cellules diff\u00e9renci\u00e9es in vitro n’ont pas montr\u00e9 de mod\u00e8les d’expression de cytokines uniformes, la question se pose de savoir quels mod\u00e8les d’expression nous reconnaissons comme population cellulaire par opposition aux \u00e9tats cellulaires. In vivo, les circonstances de la diff\u00e9renciation des cellules T sont encore moins uniformes, car les individus ne grandissent pas dans des conditions isol\u00e9es et st\u00e9riles et sont en contact avec des micro-organismes tout au long de leur vie, ainsi qu’avec diff\u00e9rentes maladies infectieuses, ce qui fa\u00e7onne la r\u00e9ponse immunitaire. Il est donc extr\u00eamement pertinent d’analyser les fonctions des cellules Th dans des syst\u00e8mes plus complexes. Une \u00e9tude men\u00e9e par le groupe de Joller [7] a examin\u00e9 les effets des infections h\u00e9t\u00e9rologues s\u00e9quentielles sur la r\u00e9ponse immunitaire dans un mod\u00e8le de souris. La cytom\u00e9trie de masse a permis de montrer que les cellules m\u00e9moires Th1 g\u00e9n\u00e9r\u00e9es apr\u00e8s une infection virale ont \u00e9galement un effet protecteur lors d’infections bact\u00e9riennes ult\u00e9rieures et que les cellules m\u00e9moires peuvent donc r\u00e9pondre rapidement \u00e0 un d\u00e9fi h\u00e9t\u00e9rologue.<\/p>\n\n

S\u00e9quen\u00e7age d’ARN \u00e0 cellule unique<\/strong><\/h4>\n\n

Le ScRNA-Seq, suivi d’analyses en cluster et de l’attribution de populations cellulaires individuelles \u00e0 des clusters sp\u00e9cifiques, est devenu une m\u00e9thode extr\u00eamement populaire au cours des derni\u00e8res ann\u00e9es, permettant des analyses compl\u00e8tes et de plus en plus sophistiqu\u00e9es et proclamant sans cesse de nouvelles populations cellulaires. Pour que les diff\u00e9rences pertinentes entre les populations cellulaires puissent \u00eatre identifi\u00e9es dans les donn\u00e9es scRNA-Seq, les diff\u00e9rents types de cellules doivent \u00eatre inclus dans une r\u00e9f\u00e9rence utilis\u00e9e pour la comparaison. Cela peut \u00eatre limitant dans l’analyse d’\u00e9chantillons de patients qui peuvent avoir des populations de cellules sp\u00e9cifiques \u00e0 la maladie. Andreatta et ses coll\u00e8gues [8] ont donc cr\u00e9\u00e9 un atlas de r\u00e9f\u00e9rence pour les cellules T sur la base des donn\u00e9es scRNA-Seq. En outre, ils ont d\u00e9velopp\u00e9 une m\u00e9thode pour comparer les donn\u00e9es scRNA-Seq nouvellement g\u00e9n\u00e9r\u00e9es avec l’atlas de r\u00e9f\u00e9rence. Cela permet d’identifier les diff\u00e9rences pertinentes, m\u00eame si tous les \u00e9tats des cellules ne sont pas inclus dans la r\u00e9f\u00e9rence.<\/p>\n\n

S\u00e9quen\u00e7age de l’ARN d’une cellule unique combin\u00e9 au s\u00e9quen\u00e7age des r\u00e9cepteurs des cellules T<\/strong><\/h4>\n\n

Il convient de souligner ici la m\u00e9thode d’analyse combin\u00e9e des donn\u00e9es scRNA-Seq avec le s\u00e9quen\u00e7age monocellulaire du TCR de la m\u00eame cellule. Cela permet de suivre l’expansion clonale de certaines cellules T en m\u00eame temps que la d\u00e9termination de leur profil de transcription associ\u00e9. Cela a \u00e9t\u00e9 utilis\u00e9, par exemple, pour suivre l’\u00e9volution des thymocytes humains et d\u00e9couvrir ainsi des tendances dans la recombinaison VDJ des cellules T [9]. Dans leur \u00e9tude, Cano-Gamez et ses coll\u00e8gues [10] ont analys\u00e9 la diff\u00e9renciation des cellules Th1 humaines \u00e0 l’aide de scRNA-Seq et de la prot\u00e9omique, et l’ont int\u00e9gr\u00e9e \u00e0 un ensemble de donn\u00e9es publi\u00e9es sur le s\u00e9quen\u00e7age du TCR. L’accent a \u00e9t\u00e9 mis sur l’effet des cytokines sur les cellules CD4+ et T-m\u00e9moires na\u00efves. L’analyse des profils d’expression et des \u00e9tats cellulaires sp\u00e9cifiques \u00e0 chaque type de cellule a r\u00e9v\u00e9l\u00e9 un gradient transcriptionnel des cellules T CD4+ na\u00efves vers les cellules T m\u00e9moires de l’effecteur.<\/p>\n\n

Science des donn\u00e9es<\/h2>\n\n

Comme nous l’avons montr\u00e9 \u00e0 plusieurs reprises auparavant, des r\u00e9sultats int\u00e9ressants sont souvent obtenus en int\u00e9grant diff\u00e9rents types de donn\u00e9es g\u00e9n\u00e9r\u00e9es par diff\u00e9rentes m\u00e9thodes. Un aspect important de la planification de telles exp\u00e9riences multi-omiques est l’accent mis sur l’analyse ult\u00e9rieure des donn\u00e9es, qui rend souvent indispensable l’adaptation et le d\u00e9veloppement de nouvelles m\u00e9thodes bioinformatiques. Lors de l’int\u00e9gration de diff\u00e9rents types de donn\u00e9es ou d’ensembles de donn\u00e9es provenant de diff\u00e9rents laboratoires, des divergences li\u00e9es au protocole s’ajoutent et peuvent avoir une influence sur les r\u00e9sultats ult\u00e9rieurs. Il est donc tr\u00e8s important d’appliquer la standardisation aux protocoles de laboratoire et \u00e0 l’analyse des donn\u00e9es, de normaliser les donn\u00e9es et d’utiliser des m\u00e9thodes appropri\u00e9es pour compl\u00e9ter les donn\u00e9es manquantes et int\u00e9grer les donn\u00e9es. Une conception exp\u00e9rimentale habile avec plusieurs \u00e9chantillons de la m\u00eame r\u00e9plique biologique dans des conditions diff\u00e9rentes ou \u00e0 des moments diff\u00e9rents peut aider \u00e0 r\u00e9duire le biais et la variance afin de r\u00e9v\u00e9ler les diff\u00e9rences r\u00e9elles entre les groupes.<\/p>\n\n

D’autre part, l’abondance de donn\u00e9es et le nombre croissant d’\u00e9chantillons permettent \u00e9galement de mod\u00e9liser des processus complexes et d’appliquer l’apprentissage automatique. Cela permet d’identifier des biomarqueurs ou d’autres mod\u00e8les pertinents dans des ensembles de donn\u00e9es importants et complexes. Rade et ses coll\u00e8gues [11] ont analys\u00e9 les donn\u00e9es transcriptomiques de 224 \u00e9chantillons provenant d’ensembles de donn\u00e9es publiquement disponibles de diff\u00e9rentes populations de cellules Th CD4+ dans le but de d\u00e9couvrir des signatures g\u00e9n\u00e9tiques stables et coh\u00e9rentes \u00e0 diff\u00e9rents moments dans toutes les populations de cellules T. Les donn\u00e9es transcriptomiques de 224 \u00e9chantillons ont \u00e9t\u00e9 analys\u00e9es dans le cadre d’un projet de recherche. Ils ont identifi\u00e9 des signatures de biomarqueurs de l’activation des cellules Th avec des profils d’expression g\u00e9nique r\u00e9solus dans le temps de 521 g\u00e8nes pertinents. Dans une autre \u00e9tude, Puniya et ses coll\u00e8gues [12] ont utilis\u00e9 un mod\u00e8le m\u00e9caniste de la pour pr\u00e9dire la diff\u00e9renciation des cellules T dans diff\u00e9rentes conditions environnementales qui n’ont pas encore \u00e9t\u00e9 \u00e9tudi\u00e9es exp\u00e9rimentalement. Le mod\u00e8le pr\u00e9disait des ph\u00e9notypes de cellules T classiques et mixtes co-exprimant des facteurs de transcription de diff\u00e9rentes populations de cellules T diff\u00e9renci\u00e9es. Ce ne sont l\u00e0 que quelques exemples de la mani\u00e8re dont les analyses bioinformatiques permettent d’obtenir de nouvelles informations sur la diff\u00e9renciation et l’activation des lymphocytes T.<\/p>\n\n

Perspectives<\/h2>\n\n

Avec l’av\u00e8nement des technologies omiques, il est devenu possible d’\u00e9tudier plus en d\u00e9tail la diff\u00e9renciation et l’activation des cellules Th1 et d’autres populations de cellules T, contribuant ainsi \u00e0 une compr\u00e9hension plus compl\u00e8te de ces cellules et de la r\u00e9ponse immunitaire. Il est certain qu’\u00e0 l’avenir, l’am\u00e9lioration et le d\u00e9veloppement des m\u00e9thodes permettront d’en savoir plus sur la diff\u00e9renciation et l’activation des lymphocytes T. Il en r\u00e9sulte la possibilit\u00e9 d’identifier des biomarqueurs pour le diagnostic et le suivi th\u00e9rapeutique des maladies immunologiques et de trouver de nouvelles approches th\u00e9rapeutiques pour agir sur ces derni\u00e8res.<\/p>\n\n

Litt\u00e9rature :<\/p>\n\n

    \n
  1. Carneiro MB, Lopes ME, Hohman LS, et al.: Th1-Th2 Cross-Regulation Controls Early Leishmania Infection in the Skin by Modulating the Size of the Permissive Monocytic Host Cell Reservoir. Cell Host Microbe 2020; 27: 752-768; doi: 10.1016\/j.chom.2020.03.011.<\/li>\n\n\n\n
  2. Myers DR, Norlin E, Vercoulen Y, Roose JP: Active Tonic mTORC1 Signals Shape Baseline Translation in Naive T Cells. Cell Rep 2019; 27: 1858\u20131874.<\/li>\n\n\n\n
  3. Manfrini N, Ricciardi S, Alfieri R, et al.: Ribosome profiling unveils translational regulation of metabolic enzymes in primary CD4+ Th1 cells. Developmental & Comparative Immunology 2020, 109: 103697; doi: 10.1016\/j.dci.2020.103697.<\/li>\n\n\n\n
  4. Della Bella E, Koch J, Baerenfaller K: Translation and emerging functions of non-coding RNAs in inflammation and immunity. Allergy 2022; 77: 2025\u20132037.<\/li>\n\n\n\n
  5. Wolf T, et al.: Dynamics in protein translation sustaining T cell preparedness. Nat Immunol 2020; 21: 927\u2013937.<\/li>\n\n\n\n
  6. Tortola L, et al.: High-Dimensional T Helper Cell Profiling Reveals a Broad Diversity of Stably Committed Effector States and Uncovers Interlineage Relationships. Immunity 2020; 53: 597\u2013613.<\/li>\n\n\n\n
  7. Rakebrandt N, Yassini N, Kolz A, et al.: Memory Th1 cells modulate heterologous di\u00adseases through innate function. bioRxiv 2023;doi : 10.1101\/2023.03.22.533799. <\/li>\n\n\n\n
  8. Andreatta M, et al.: Interpretation of T cell states from single-cell transcriptomics data using reference atlases. Nat Commun 2021; 12: 2965.<\/li>\n\n\n\n
  9. Park JE, et al.: A cell atlas of human thymic development defines T cell repertoire formation. Science 2020; 367: eaay3224.<\/li>\n\n\n\n
  10. Cano-Gamez E, et al.: Single-cell transcriptomics identifies an effectorness gradient shaping the response of CD4+ T cells to cytokines. Nat Commun 2020; 11: 1801.<\/li>\n\n\n\n
  11. Rade M, et al.: A time-resolved meta-analysis of consensus gene expression profiles during human T-cell activation. Genome Biology 2023; 24: 287.<\/li>\n\n\n\n
  12. Puniya BL, et al.: A Mechanistic Computational Model Reveals That Plasticity of CD4+ T Cell Differentiation Is a Function of Cytokine Composition and Dosage. Frontiers in Physiology 2018; 9.<\/li>\n<\/ol>\n\n

    <\/p>\n\n

    Litt\u00e9rature compl\u00e9mentaire :<\/em><\/p>\n\n

      \n
    • Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S, Baker DL: Cellular and Molecular Immunology. (Elsevier, Philadelphia, Pennsylvania, 2022).<\/li>\n\n\n\n
    • Taheri M, et al.: Emerging Role of Non-Coding RNAs in Regulation of T-Lymphocyte Function. Frontiers in Immunology 2021; 12.<\/li>\n<\/ul>\n\n

      <\/p>\n\n

      <\/p>\n\n

      InFo NEUROLOGIE & PSYCHIATRIE 2024; 22(3): 11\u201317<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

      Les lymphocytes T sont une partie importante de notre syst\u00e8me immunitaire. Les cellules T helper (Th) soutiennent et coordonnent les fonctions centrales de la r\u00e9ponse immunitaire adaptative et contribuent ainsi…<\/p>\n","protected":false},"author":7,"featured_media":380247,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"pmpro_default_level":"","cat_1_feature_home_top":true,"cat_2_editor_pick":false,"csco_eyebrow_text":"Cellules T helper 1","footnotes":""},"category":[11549,22616,11417,11315,11482],"tags":[75925,75929,75951,13146,75939,75949,75944,75953,75922,75947,75486,75487,5293,75489],"powerkit_post_featured":[],"class_list":["post-380234","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","category-rx-fr","category-formation-continue-cme","category-genetique","category-medecine-interne-generale","category-prevention-et-soins-de-sante","tag-cellules-th1","tag-cytometrie-de-masse","tag-expression-des-genes","tag-maladies-auto-immunes","tag-populations-de-cellules-th","tag-profilage-des-ribosomes","tag-proteomique","tag-sequencage-darn-a-cellule-unique","tag-sequencage-de-larn","tag-technologies-omiques","tag-th1","tag-th17","tag-th2","tag-translatomics","pmpro-has-access"],"acf":[],"publishpress_future_action":{"enabled":false,"date":"2026-04-20 19:37:02","action":"change-status","newStatus":"draft","terms":[],"taxonomy":"category","extraData":[]},"publishpress_future_workflow_manual_trigger":{"enabledWorkflows":[]},"wpml_current_locale":"fr_FR","wpml_translations":{"it_IT":{"locale":"it_IT","id":380235,"slug":"differenziazione-e-attivazione-delle-cellule-th1-un-approccio-multi-omico-3","post_title":"Differenziazione e attivazione delle cellule Th1 \u2013 un approccio multi-omico","href":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/differenziazione-e-attivazione-delle-cellule-th1-un-approccio-multi-omico-3\/"},"pt_PT":{"locale":"pt_PT","id":380236,"slug":"diferenciacao-e-ativacao-das-celulas-th1-uma-abordagem-multiomica-3","post_title":"Diferencia\u00e7\u00e3o e ativa\u00e7\u00e3o das c\u00e9lulas Th1 \u2013 uma abordagem multi\u00f3mica","href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/diferenciacao-e-ativacao-das-celulas-th1-uma-abordagem-multiomica-3\/"},"es_ES":{"locale":"es_ES","id":380237,"slug":"diferenciacion-y-activacion-de-las-celulas-th1-un-enfoque-multiomico-3","post_title":"Diferenciaci\u00f3n y activaci\u00f3n de las c\u00e9lulas Th1 \u2013 un enfoque multi\u00f3mico","href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/diferenciacion-y-activacion-de-las-celulas-th1-un-enfoque-multiomico-3\/"}},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/380234","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=380234"}],"version-history":[{"count":3,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/380234\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":380281,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/380234\/revisions\/380281"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/media\/380247"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=380234"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/category?post=380234"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=380234"},{"taxonomy":"powerkit_post_featured","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/powerkit_post_featured?post=380234"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}