{"id":381371,"date":"2024-08-28T00:01:00","date_gmt":"2024-08-27T22:01:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/une-fonction-mitochondriale-perturbee-comme-declencheur-de-lhyperregulation-de-lisg\/"},"modified":"2024-09-02T12:12:11","modified_gmt":"2024-09-02T10:12:11","slug":"une-fonction-mitochondriale-perturbee-comme-declencheur-de-lhyperregulation-de-lisg","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/une-fonction-mitochondriale-perturbee-comme-declencheur-de-lhyperregulation-de-lisg\/","title":{"rendered":"Une fonction mitochondriale perturb\u00e9e comme d\u00e9clencheur de l’hyperr\u00e9gulation de l’ISG ?"},"content":{"rendered":"\n

La dermatomyosite est une maladie auto-immune qui fait partie des collag\u00e9noses etse caract\u00e9rise par des sympt\u00f4mes musculaires ainsi que par des flores cutan\u00e9es caract\u00e9ristiques. Certains \u00e9l\u00e9ments indiquent qu’il s’agit d’une maladie dirig\u00e9e par l’interf\u00e9ron de type I. Il s’agit d’une maladie qui se caract\u00e9rise par un taux de mortalit\u00e9 \u00e9lev\u00e9. Dans une \u00e9tude pr\u00e9sent\u00e9e \u00e0 l’occasion du congr\u00e8s annuel de l’ADF de cette ann\u00e9e, une \u00e9quipe de recherche a analys\u00e9 des voies mol\u00e9culaires et mis en \u00e9vidence des signatures pathog\u00e9niques en utilisant des m\u00e9thodes multi-omiques. <\/strong><\/p>\n\n\n\n

Si l’interf\u00e9ron est produit en trop grande quantit\u00e9, le syst\u00e8me immunitaire suractiv\u00e9 s’attaque aux cellules saines. Les interf\u00e9ronopathies de type I sont un sous-type de troubles auto-inflammatoires caract\u00e9ris\u00e9s par une alt\u00e9ration du m\u00e9tabolisme des acides nucl\u00e9iques et une alt\u00e9ration de la reconnaissance des acides nucl\u00e9iques par soi-m\u00eame et par les autres [1,8]. L’activation des capteurs du syst\u00e8me immunitaire inn\u00e9 par leurs propres acides nucl\u00e9iques est un d\u00e9clencheur pertinent de l’inflammation et de l’auto-immunit\u00e9 cutan\u00e9e dirig\u00e9es par les IFN de type I [2]. Des \u00e9tudes ant\u00e9rieures ont montr\u00e9, par exemple, que le lupus \u00e9ryth\u00e9mateux – \u00e9galement une maladie inflammatoire auto-immune du tissu conjonctif – peut \u00eatre induit par des d\u00e9fauts du m\u00e9tabolisme intracellulaire des acides nucl\u00e9iques [3]. Une augmentation de l’expression des g\u00e8nes stimul\u00e9s par l’interf\u00e9ron (ISGs) dans le sang p\u00e9riph\u00e9rique est \u00e9galement appel\u00e9e signature ISG [4]. <\/p>\n\n

Essai Seahorse pour l’analyse de la fonction mitochondriale<\/h3>\n\n

Dans l’\u00e9tude de Steininger et al. a montr\u00e9 que les fibroblastes isol\u00e9s \u00e0 partir de biopsies cutan\u00e9es de patients atteints de DM pr\u00e9sentaient une signature ISG \u00e9lev\u00e9e en culture [1]. L’analyse Gene Set Enrichment**<\/em> a \u00e9galement montr\u00e9 une diminution significative de la r\u00e9gulation des voies m\u00e9taboliques impliqu\u00e9es dans la phosphorylation oxydative. En particulier, l’expression g\u00e9n\u00e9tique des composants mitochondriaux des complexes I et IV \u00e9tait r\u00e9duite. Cela a amen\u00e9 les chercheurs \u00e0 \u00e9mettre l’hypoth\u00e8se que dans le cas de la DM, une fonction mitochondriale perturb\u00e9e pourrait \u00eatre un facteur d\u00e9clencheur pertinent de l’hyperr\u00e9gulation de l’ISG. Afin d’\u00e9tudier un lien \u00e9ventuel entre le dysfonctionnement mitochondrial et l’inflammation, ils ont compar\u00e9 la fonction mitochondriale entre les fibroblastes de patients atteints de DM et des t\u00e9moins sains \u00e0 l’aide du test Seahorse<\/em>Assay\u00a3<\/sup>. Ils ont constat\u00e9 que le taux de consommation basale d’oxyg\u00e8ne ainsi que la production d’ATP \u00e9taient nettement r\u00e9duits dans les cellules des patients. Ceci \u00e9tait coh\u00e9rent avec les fibroblastes marqu\u00e9s par MitoTracker Green ou MitoSOX par cytom\u00e9trie de flux (“Fluorescence-activated cell sorting”, FACS), qui ont montr\u00e9 une r\u00e9gulation \u00e9lev\u00e9e significative des esp\u00e8ces r\u00e9actives de l’oxyg\u00e8ne dans les fibroblastes DM par rapport aux contr\u00f4les sains, signe de stress mitochondrial [1,5]. <\/p>\n\n

** Gene Set Enrichment Analysis (GSEA) \u00e9value si un ensemble pr\u00e9d\u00e9fini de g\u00e8nes pr\u00e9sente des diff\u00e9rences ph\u00e9notypiques statistiquement significatives [6].<\/em>\u00a3<\/sup> Le “Seahorse Assay” permet de mesurer de mani\u00e8re non invasive la respiration mitochondriale et la glycolyse, ce qui permet par exemple de tirer des conclusions sur les voies m\u00e9taboliques pr\u00e9f\u00e9r\u00e9es des lign\u00e9es cellulaires, les interactions prot\u00e9ine-prot\u00e9ine ou les effets des inhibiteurs m\u00e9taboliques [7]. <\/em> <\/p>\n\n

Abondance de l’ADNmt dans le cytosol des fibroblastes DM <\/h3>\n\n

Afin de v\u00e9rifier si l’ADN mitochondrial endog\u00e8ne (ADNmt) pourrait \u00eatre un facteur d\u00e9clenchant de l’induction de l’ISG dans la DM, les chercheurs ont analys\u00e9 la teneur en ADNmt dans le cytosol des fibroblastes de patients et de t\u00e9moins [1]. Il est int\u00e9ressant de noter que la RT-PCR de plusieurs g\u00e8nes mitochondriaux a r\u00e9v\u00e9l\u00e9 une augmentation significative de l’abondance de l’ADNmt dans les fractions cytosoliques des fibroblastes DM par rapport aux t\u00e9moins sains. Pour prouver que la pr\u00e9sence accrue d’ADNmt cytosolique peut \u00eatre \u00e0 l’origine de l’inflammation dans la DM, les chercheurs ont r\u00e9alis\u00e9 une d\u00e9pl\u00e9tion d’ADNmt avec de la 2\u2032,3\u2032-did\u00e9soxycytidine (ddC) pendant 9 jours. Cela a entra\u00een\u00e9 une r\u00e9gulation n\u00e9gative significative des ISG dans les fibroblastes DM, tout en pr\u00e9servant la r\u00e9ponse normale des ISG \u00e0 G3-YSD (ADN) ou pily I:C (ARN), utilis\u00e9s comme mim\u00e9tisme viral. Ces donn\u00e9es indiquent que l’ADNmt est un facteur d\u00e9clencheur de l’hyperr\u00e9gulation de l’ISG dans les fibroblastes DM. <\/p>\n\n

La dermatomyosite (DM) se caract\u00e9rise par une concentration \u00e9lev\u00e9e d’interf\u00e9ron de type I (IFN) dans la peau, les muscles et le sang, mais les voies mol\u00e9culaires exactes de la pathogen\u00e8se de la DM n’ont pas encore \u00e9t\u00e9 enti\u00e8rement \u00e9lucid\u00e9es [1]. Des chercheurs de l’Universit\u00e9 technique de Dresde ont \u00e9tudi\u00e9 si la reconnaissance inn\u00e9e de ses propres acides nucl\u00e9iques (“self-nucleid acids”) \u00e9tait impliqu\u00e9e dans l’induction de g\u00e8nes stimul\u00e9s par l’IFN de type I (ISG) dans les fibroblastes de patients atteints de dermatomyosite. Ils ont \u00e9mis l’hypoth\u00e8se qu’une fonction mitochondriale alt\u00e9r\u00e9e dans la DM pourrait \u00eatre un facteur d\u00e9clencheur pertinent pour la r\u00e9gulation \u00e0 la hausse des g\u00e8nes stimul\u00e9s par l’IFN de type I (ISG) [1]. <\/td><\/tr><\/tbody><\/table><\/figure>\n\n

Normalisation de la signature IFN en cas de restriction STING<\/h3>\n\n

Une r\u00e9gulation n\u00e9gative du stimulateur des g\u00e8nes de l’interf\u00e9ron (STING), m\u00e9di\u00e9e par le si-RNA, a consid\u00e9rablement r\u00e9duit l’expression de l’ISG dans les fibroblastes des patients. Compte tenu du r\u00f4le essentiel de STING dans la voie de reconnaissance de l’ADN cytosolique, ces donn\u00e9es \u00e9tablissent un lien entre les dommages mitochondriaux et la lib\u00e9ration de l’ADNmt, ainsi que l’induction cellulaire de l’ISG dans les fibroblastes DM. Cette activation chronique de la voie de signalisation de l’IFN de type I peut renforcer et entretenir l’auto-immunit\u00e9. La normalisation de la signature IFN en cas de restriction de STING sugg\u00e8re une nouvelle strat\u00e9gie d’intervention th\u00e9rapeutique pour la DM, dans les cas qui ne r\u00e9pondent pas au traitement conventionnel, conclut l’un des auteurs de l’\u00e9tude [1]. <\/p>\n\n

Congr\u00e8s : ADF Annual Meeting<\/em><\/p>\n\n

<\/p>\n\n

Litt\u00e9rature : <\/p>\n\n

    \n
  1. Steininger J, et al.: Impact of mitochondrial stress in the pathogenesis of dermatomyositis, P161. 50th<\/sup> Annual Meeting of the Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Forschung (ADF). Exp Dermatol 2024 Mar; 33(3): e14994.<\/li>\n\n\n\n
  2. \u00abSchl\u00fcssel zur f\u00e4lschlichen Aktivierung des Immunsystems\u00bb, www.medfak.uni-bonn.de\/de\/fakultaet\/nachrichten\/schluessel-zur-faelschlichen-aktivierung-des-immunsystems<\/a>, (derni\u00e8re consultation 03.06.2024)<\/li>\n\n\n\n
  3. G\u00fcnther C: Forschung in der Praxis: St\u00f6rung des intrazellul\u00e4ren Nukleins\u00e4uremetabolismus f\u00f6rdert die Entwicklung des Lupus erythematodes. JDDG 2021; 19(2): 209\u2013214.<\/li>\n\n\n\n
  4. Junt T, Barchet W: Translating nucleic acid-sensing pathways into therapies. Nat Rev Immunol 2015; 15(9): 529\u2013544. <\/li>\n\n\n\n
  5. Neikirk K, et al.: MitoTracker: A useful tool in need of better alternatives. Eur J Cell Biol 2023 Dec; 102(4): 151371.<\/li>\n\n\n\n
  6. Subramanian AP, et al.: Gene set enrichment analysis: a knowledge-based approach for interpreting genome-wide expression profiles. Proc Natl Acad Sci USA 2005; 102(43): 15545\u201315550. <\/li>\n\n\n\n
  7. \u00abGood Method to Study Mitochondrial Respiration\u00bb, www.labcompare.com\/2687-Product-Reviews\/610561-Good-method-to-study-mitochondrial-respiration<\/a>, (derni\u00e8re consultation 03.06.2024) .<\/li>\n\n\n\n
  8. Hauck F: DOI: https:\/\/doi.org\/10.47184\/ti.2021.03.04<\/a> <\/li>\n<\/ol>\n\n

    <\/p>\n\n

    DERMATOLOGIE PRAXIS 2024; 34(3): 42<\/em> (publi\u00e9 le 17.6.24, ahead of print)<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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