{"id":381863,"date":"2024-07-19T00:01:00","date_gmt":"2024-07-18T22:01:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/les-therapies-geniques-donnent-des-resultats-prometteurs\/"},"modified":"2024-06-26T14:12:23","modified_gmt":"2024-06-26T12:12:23","slug":"les-therapies-geniques-donnent-des-resultats-prometteurs","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/les-therapies-geniques-donnent-des-resultats-prometteurs\/","title":{"rendered":"Les th\u00e9rapies g\u00e9niques donnent des r\u00e9sultats prometteurs"},"content":{"rendered":"\n

Les objectifs du traitement de l’h\u00e9mophilie sont de plus en plus ambitieux. On s’efforce aujourd’hui de normaliser la coagulation dans une large mesure. Pour les patients adultes, la th\u00e9rapie g\u00e9nique est aujourd’hui l’une des nombreuses options de traitement efficaces, bien qu’en Suisse, contrairement \u00e0 l’UE, un m\u00e9dicament de th\u00e9rapie g\u00e9nique ne soit autoris\u00e9 que pour les patients atteints d’h\u00e9mophilie B. Outre une s\u00e9lection des patients bas\u00e9e sur des crit\u00e8res en amont de la th\u00e9rapie g\u00e9nique, un suivi de plusieurs mois est n\u00e9cessaire apr\u00e8s la r\u00e9alisation de celle-ci.<\/strong><\/p>\n\n\n\n

L’h\u00e9mophilie est une tendance cong\u00e9nitale aux saignements, h\u00e9r\u00e9ditairement li\u00e9e au chromosome X, qui se caract\u00e9rise par l’absence ou la diminution de l’activit\u00e9 du facteur VIII (h\u00e9mophilie A) ou le facteur IX (h\u00e9mophilie B). Comme ces deux facteurs sont des \u00e9l\u00e9ments de la cascade de coagulation, une carence peut entra\u00eener un fort ralentissement de la coagulation sanguine [1,4]. Les sympt\u00f4mes d\u00e9pendent de la gravit\u00e9 de la maladie**. Les cas les plus graves souffrent de saignements prolong\u00e9s et plus importants apr\u00e8s des blessures, et ces patients peuvent \u00e9galement pr\u00e9senter des saignements spontan\u00e9s (par ex. h\u00e9matomes, h\u00e9morragies articulaires et autres h\u00e9morragies internes). Les formes l\u00e9g\u00e8res d’h\u00e9mophilie ne se manifestent cliniquement qu’en cas de traumatisme ou d’op\u00e9ration majeure. Le traitement classique pour r\u00e9duire la fr\u00e9quence des saignements spontan\u00e9s et traumatiques consiste en une prophylaxie avec un facteur de coagulation administr\u00e9 de mani\u00e8re exog\u00e8ne [1]. “C’est relativement contraignant pour les patients”, a rapport\u00e9 PD Dr. med. Robert Klamroth, m\u00e9decin en chef, Clinique de m\u00e9decine interne d’angiologie et d’h\u00e9mostase, Vivantes Klinikum im Friedrichshain, Berlin [2]. Jusqu’\u00e0 trois injections hebdomadaires sont n\u00e9cessaires. Comme alternative \u00e0 la substitution prophylactique du facteur, les patients atteints d’h\u00e9mophilie A disposent de l’anticorps monoclonal bisp\u00e9cifique emicizumab, qui imite la fonction du FVIII activ\u00e9 et est appliqu\u00e9 par voie sous-cutan\u00e9e \u00e0 intervalles de 1, 2 ou 4 semaines [3]. En Suisse, l’emicizumab (Hemlibra\u00ae) est autoris\u00e9 depuis 2018 [6].<\/p>\n\n

** La s\u00e9v\u00e9rit\u00e9 de l’h\u00e9mophilie est divis\u00e9e en s\u00e9v\u00e8re (<1 UI\/dl ou <1% de la norme), mod\u00e9r\u00e9e (1-5 UI\/dl ou 1-5%) et l\u00e9g\u00e8re (5-40 UI\/dl ou 5-40%) sur la base de l’activit\u00e9 r\u00e9siduelle du facteur [1].<\/em><\/p>\n\n

En tant que maladie monog\u00e9nique, l’h\u00e9mophilie se pr\u00eate \u00e9galement \u00e0 la th\u00e9rapie g\u00e9nique. Ce dernier repr\u00e9sente une option de traitement innovante en introduisant dans les cellules de l’organisme des g\u00e8nes intacts pour la production de facteurs de coagulation d\u00e9ficients [4]. Le transfert d’un g\u00e8ne fonctionnel dans la cellule h\u00e9patique permet d’obtenir une production \u00e0 long terme, parfois m\u00eame normale, du facteur de coagulation, de sorte qu’une perfusion unique peut entra\u00eener une r\u00e9duction durable des \u00e9v\u00e9nements h\u00e9morragiques [5].<\/p>\n\n

Les premiers repr\u00e9sentants de cette nouvelle forme de traitement sont le Valoctocogen-Roxaparvovec pour l’h\u00e9mophilie A et l’Etranacogene-Dezaparvovec pour l’h\u00e9mophilie B [6].<\/p>\n

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La th\u00e9rapie g\u00e9nique utilise l’AAV comme vecteur<\/h3>\n\n

Le principe de base de la th\u00e9rapie g\u00e9nique pour le traitement de l’h\u00e9mophilie consiste \u00e0 transporter un g\u00e8ne sp\u00e9cifique d’un facteur de coagulation en m\u00eame temps qu’un vecteur. Pour ce faire, un virus ad\u00e9no-associ\u00e9 (AAV) est utilis\u00e9 comme vecteur. Pour s’assurer que le g\u00e8ne fonctionne correctement dans l’organe cible, le foie, le vecteur contient des \u00e9l\u00e9ments suppl\u00e9mentaires tels que des promoteurs et des amplificateurs. Ces \u00e9l\u00e9ments de contr\u00f4le aident \u00e0 faire entrer le g\u00e8ne dans les cellules h\u00e9patiques et \u00e0 y r\u00e9guler son activit\u00e9 [5]. “La particularit\u00e9 des virus AAV est que l’information g\u00e9n\u00e9tique n’est pas int\u00e9gr\u00e9e dans l’ADN de la cellule, mais reste \u00e9pisomale”, a expliqu\u00e9 le conf\u00e9rencier [2]. Le transfert de g\u00e8nes est donc une th\u00e9rapie g\u00e9nique additive et non corrective [1]. En raison de son caract\u00e8re essentiellement \u00e9pisomique, on a d’abord suppos\u00e9 que le transg\u00e8ne \u00e9tait perdu lors de la division des h\u00e9patocytes. Chez les adultes en bonne sant\u00e9 h\u00e9patique, cela ne semble pas avoir d’importance ; dans les \u00e9tudes cliniques sur l’h\u00e9mophilie B, des niveaux de facteurs stables ont \u00e9t\u00e9 observ\u00e9s pendant une p\u00e9riode allant jusqu’\u00e0 8 ans [1,7].<\/p>\n\n

Le s\u00e9rotype des AAV (caract\u00e9ristiques variables de la structure de surface) joue un r\u00f4le crucial dans l’efficacit\u00e9 de la transduction h\u00e9patocellulaire et la probabilit\u00e9 de la pr\u00e9sence d’anticorps neutralisants pr\u00e9form\u00e9s contre les AAV chez le receveur, ce qui peut r\u00e9duire l’efficacit\u00e9 du traitement [1,8].<\/p>\n\n

\u00c9tude GENEr8-1 pour l’h\u00e9mophilie A : Valoctocogene roxaparvovec<\/h3>\n\n

L’\u00e9tude GENEr8-1 a inclus des patients s\u00e9ron\u00e9gatifs atteints d’h\u00e9mophilie A s\u00e9v\u00e8re [9]. Les crit\u00e8res d’inclusion comprenaient l’absence de corps inhibiteurs et d’anticorps anti-AAV5 chez les patients. Les participants \u00e0 l’\u00e9tude ont re\u00e7u une perfusion unique de Valoctocogene roxaparvovec \u00e0 une dose de 6\u00d7103<\/sup> g\u00e9nomes vecteurs par kilogramme de poids corporel (vg\/kg).A la semaine 104, des donn\u00e9es \u00e9valuables \u00e9taient disponibles pour 132 participants \u00e0 l’\u00e9tude [12]. Le taux de saignement annualis\u00e9 moyen a diminu\u00e9 de 84,5% depuis la ligne de base (p<0,001). A partir de la semaine 76, l’\u00e9volution de l’activit\u00e9 du facteur VIII transg\u00e9nique a montr\u00e9 une cin\u00e9tique d’\u00e9limination de premier ordre ; la demi-vie estim\u00e9e \u00e9tait de 123 semaines (intervalle de confiance \u00e0 95% : 84-232). Le risque de saignement articulaire a \u00e9galement \u00e9t\u00e9 estim\u00e9 \u00e0 l’aide de mod\u00e8les. Cela a r\u00e9v\u00e9l\u00e9 une relation similaire entre l’activit\u00e9 du facteur VIII et les \u00e9pisodes de saignement dans l’h\u00e9mophilie A l\u00e9g\u00e8re \u00e0 mod\u00e9r\u00e9e. Deux ans apr\u00e8s la perfusion, aucun nouveau signal de s\u00e9curit\u00e9 n’\u00e9tait apparu et aucun nouvel \u00e9v\u00e9nement ind\u00e9sirable grave n’avait \u00e9t\u00e9 associ\u00e9 au traitement. Sur l’ensemble de la population \u00e9tudi\u00e9e, les saignements n\u00e9cessitant un traitement ont \u00e9t\u00e9 r\u00e9duits de 82,9% par rapport \u00e0 la ligne de base sur une p\u00e9riode de trois ans (p<0,0001) [10].L’orateur a soulign\u00e9 qu’il existe une variabilit\u00e9 interindividuelle consid\u00e9rable dans la r\u00e9ponse au traitement en ce qui concerne l’activit\u00e9 du facteur VIII. “Nous n’avons aucun param\u00e8tre pour pr\u00e9dire quel patient en b\u00e9n\u00e9ficiera”, a d\u00e9clar\u00e9 le Dr Klamroth [2].<\/p>\n

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\u00c9tude HOPE-B pour l’h\u00e9mophilie B<\/h3>\n\n

Au total, 54 patients ont re\u00e7u une dose unique d’Etranacogene-Dezaparvovec dans le cadre de l’\u00e9tude pivot, dont 53 ont achev\u00e9 au moins 18 mois de suivi [11]. Le crit\u00e8re d’\u00e9valuation principal de l’\u00e9tude HOPE-B \u00e9tait le taux de saignement annualis\u00e9 52 semaines apr\u00e8s avoir atteint un niveau d’expression stable du facteur IX (mois 7 \u00e0 18), par rapport \u00e0 la p\u00e9riode de pr\u00e9traitement de six mois. Pour ce crit\u00e8re, le taux de saignement annualis\u00e9 a \u00e9t\u00e9 mesur\u00e9 du mois 7 au mois 18 apr\u00e8s la perfusion afin de s’assurer que la p\u00e9riode d’observation repr\u00e9sentait une expression transg\u00e9nique stable du facteur IX. Les crit\u00e8res d’\u00e9valuation secondaires comprenaient l’\u00e9valuation de l’activit\u00e9 du facteur IX. Les r\u00e9sultats d’efficacit\u00e9 obtenus 18 mois apr\u00e8s le traitement par Etranacogene-Dezaparvovec ont montr\u00e9 une sup\u00e9riorit\u00e9 par rapport \u00e0 la prophylaxie de routine du facteur IX administr\u00e9e pr\u00e9c\u00e9demment. Le taux annuel total d’h\u00e9morragies a diminu\u00e9 de mani\u00e8re significative de 64% et 96% de tous les patients n’ont plus besoin d’une prophylaxie de routine du facteur IX. Aucun effet ind\u00e9sirable grave n’a \u00e9t\u00e9 signal\u00e9 et aucun inhibiteur du facteur IX n’a \u00e9t\u00e9 d\u00e9tect\u00e9. En Suisse, l’extranacog\u00e8ne-d\u00e9zaparvovec (Hemgenix\u00ae) est autoris\u00e9 pour les patients adultes atteints d’h\u00e9mophilie B [6,11]. Dans l’\u00e9tat actuel des connaissances, une th\u00e9rapie g\u00e9nique AAV ne peut \u00eatre utilis\u00e9e qu’une seule fois.<\/p>\n\n

Des contr\u00f4les de suivi sont n\u00e9cessaires<\/h3>\n\n

Outre des r\u00e9actions d’intol\u00e9rance g\u00e9n\u00e9ralement peu prononc\u00e9es, une augmentation des transaminases (ALT) peut survenir, g\u00e9n\u00e9ralement quelques semaines ou mois apr\u00e8s la perfusion de vecteurs. L’\u00e9l\u00e9vation de l’ALT est asymptomatique, la n\u00e9cessit\u00e9 d’un traitement d\u00e9coule de l’observation que celle-ci peut s’accompagner d’une perte d’expression du facteur en l’absence de traitement [1]. “Il est important de le d\u00e9tecter et de le traiter \u00e0 temps”, a expliqu\u00e9 le Dr Klamroth [2]. Le traitement consiste en une immunosuppression par la prednisolone. Il est recommand\u00e9 de contr\u00f4ler les patients atteints d’h\u00e9mophilie B toutes les semaines pendant trois mois et ceux atteints d’h\u00e9mophilie A pendant six mois, afin de d\u00e9terminer si les valeurs h\u00e9patiques augmentent et si une cortisonoth\u00e9rapie est indiqu\u00e9e. Les transaminases \u00e9tant soumises \u00e0 un rythme circadien, le dosage doit \u00eatre effectu\u00e9, si possible, \u00e0 un moment similaire de la journ\u00e9e. Dans le cas de l’h\u00e9mophilie B, 1 patient sur 5 a besoin d’une immunosuppression par la prednisolone, contre 4 sur 5 dans le cas de l’h\u00e9mophilie A, a pr\u00e9cis\u00e9 le conf\u00e9rencier [2]. Il est propos\u00e9 d’administrer initialement 60 mg de prednisolone par jour per os pendant au moins 14 jours, puis d’arr\u00eater progressivement en fonction de l’\u00e9volution [1].<\/p>\n\n

Litt\u00e9rature :<\/p>\n\n

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  1. Miesbach W, et al. : Th\u00e9rapie g\u00e9nique de l’h\u00e9mophilie : recommandation de la Soci\u00e9t\u00e9 pour la recherche sur la thrombose et l’h\u00e9mostase (GTH) [Gene therapy of Hemophilia : Recommendations from the German, Austrian, and Swiss Society for Thrombosis and Haemostasis Research (GTH)]. Hamostaseologie 2023 ; 43(3) : 196-207.<\/li>\n\n\n\n
  2. “H\u00e9mophilie et nouvelles th\u00e9rapies g\u00e9n\u00e9riques”, PD Dr Robert Klamroth, 130. Congr\u00e8s de la Soci\u00e9t\u00e9 allemande de m\u00e9decine interne (DGIM), 15.04.2024.<\/li>\n\n\n\n
  3. Callaghan MU, Negrier C, Paz-Priel I : R\u00e9sultats \u00e0 long terme du traitement prophylactique par emicizumab de l’h\u00e9mophilie A avec ou sans inhibiteurs du FVIII dans les \u00e9tudes HAVEN 1-4. Sang 2021 ; 137(16) : 2231-2242.<\/li>\n\n\n\n
  4. “H\u00e9mophilie”, https:\/\/flexikon.doccheck.com,<\/a>(derni\u00e8re consultation 10.06.2024).<\/li>\n\n\n\n
  5. Association allemande d’h\u00e9mophilie : nouvelles possibilit\u00e9s de traitement, www.dhg.de\/behandlung\/neue-behandlungsmoeglichkeiten.html,<\/a>(derni\u00e8re consultation 10\/06\/2024).<\/li>\n\n\n\n
  6. Swissmedic : Information sur les m\u00e9dicaments, www.swissmedicinfo.ch,<\/a>(derni\u00e8re consultation 10.06.2024).<\/li>\n\n\n\n
  7. Duda H, et al : The German Hemophilia Registry : Growing with Its Tasks. J Clin Med 2020 ; 9(11) : E3408.<\/li>\n\n\n\n
  8. Lisowski L, et al : The intersection of vector biology, gene therapy, and hemophilia. Res Pract Thromb Haemost 2021 ; 5(06) : e12586.<\/li>\n\n\n\n
  9. Ozelo M et al : Valoctocogene Roxaparvovec Gene Therapy for Hemophilia A. N Engl J Med 2022 ; 386(11) : 1013-1025.<\/li>\n\n\n\n
  10. Mahlangu J, et al. : Pr\u00e9sentation orale \u00e0 l’ISTH, 25-28 juin 2023<\/li>\n\n\n\n
  11. “Swissmedic d\u00e9livre une autorisation de mise sur le march\u00e9 pour HEMGENIX\u00ae”, CSL Behring Suisse, 15.01.2024.<\/li>\n\n\n\n
  12. Mahlangu J, et al ; Groupe d’essai GENEr8-1. R\u00e9sultats \u00e0 deux ans du traitement par Valoctocogene Roxaparvovec pour l’h\u00e9mophilie A. N Engl J Med 2023 ; 388(8) : 694-705.<\/li>\n<\/ol>\n\n

    HAUSARZT PRAXIS 2024 ; 19(6) : 46-47 (publi\u00e9 le 26.6.24, ahead of print)<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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