{"id":382553,"date":"2024-07-15T00:01:00","date_gmt":"2024-07-14T22:01:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/?p=382553"},"modified":"2024-09-25T09:51:27","modified_gmt":"2024-09-25T07:51:27","slug":"traitement-palliatif-systematique-du-carcinome-renal-metastatique","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/traitement-palliatif-systematique-du-carcinome-renal-metastatique\/","title":{"rendered":"Traitement palliatif syst\u00e9matique du carcinome r\u00e9nal m\u00e9tastatique"},"content":{"rendered":"\n

Le carcinome \u00e0 cellules r\u00e9nales (CCR) est la maladie maligne la plus fr\u00e9quente du rein. Il n’existe actuellement aucun biomarqueur pr\u00e9dictif \u00e9tabli pour guider le traitement palliatif par les inhibiteurs de point de contr\u00f4le (IPC), les inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) ou leurs combinaisons. Dans le groupe des patients \u00e0 faible risque, une monoth\u00e9rapie par un ITK constitue actuellement le traitement de choix lorsqu’un traitement syst\u00e9mique est indiqu\u00e9. Dans le groupe des patients \u00e0 risque interm\u00e9diaire et \u00e9lev\u00e9, la combinaison de nivolumab et d’ipilimumab est recommand\u00e9e en plus de la combinaison d’IPC et d’ITK.<\/strong><\/p>\n\n\n\n\n\n\n\n

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D\u00e9marrer le test CME<\/a><\/div>\n<\/div>\n\n\t<\/div>\n\t<\/div>\n\n\n\n

Le carcinome \u00e0 cellules r\u00e9nales (CCR) est la maladie maligne la plus fr\u00e9quente du rein. Environ 430 000 nouveaux cas sont d\u00e9clar\u00e9s chaque ann\u00e9e dans le monde, avec 170 000 d\u00e9c\u00e8s qui leur sont imputables. Les hommes ont des taux d’incidence deux fois plus \u00e9lev\u00e9s que les femmes, avec respectivement 26 pour 100’000 hommes et 12 pour 100’000 femmes [1]. Au moment du diagnostic initial, la plupart des patients sont \u00e0 un stade localis\u00e9 ou localement avanc\u00e9, et environ 16% sont d\u00e9j\u00e0 initialement m\u00e9tastas\u00e9s [2].<\/p>\n\n\n\n

Sur le plan histomorphologique, le CCR est une maladie h\u00e9t\u00e9rog\u00e8ne. Le CCR \u00e0 cellules claires (ccRCC) est le sous-type le plus fr\u00e9quent et repr\u00e9sente environ 75% des cas, suivi du CCR papillaire (15%) et du CCR chromophobe (10%) [3]. Les sous-types rares comprennent les oncocytomes et les carcinomes canalaires de Bellini. L’inactivation du g\u00e8ne von Hippel-Lindau est l’alt\u00e9ration g\u00e9n\u00e9tique primaire dans le CCRc et entra\u00eene une suractivation des facteurs 1a et 2a inductibles par l’hypoxie (HIF-1a, HIF-2a). Des co-mutations fr\u00e9quentes apparaissent dans les g\u00e8nes PBRM1, SETD2 et BAP1. Les CCR papillaires pr\u00e9sentent souvent des alt\u00e9rations du g\u00e8ne MET, tandis que les CCR chromophobes sont caract\u00e9ris\u00e9s par une aneuplo\u00efdie et\/ou des mutations dans les g\u00e8nes TP53 et PTEN [4].<\/p>\n\n\n\n

Biomarker<\/h3>\n\n\n\n

Il n’existe actuellement aucun biomarqueur pr\u00e9dictif \u00e9tabli pour guider le traitement palliatif par les inhibiteurs de point de contr\u00f4le (IPC), les inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) ou leurs combinaisons. Des analyses de sous-groupes des \u00e9tudes CheckMate-214 et Keynote-426 ont montr\u00e9 que la positivit\u00e9 du Programmed Cell Death Ligand-1 (PD-L1) n’\u00e9tait associ\u00e9e qu’\u00e0 des taux de survie num\u00e9riquement meilleurs (importants pour le pronostic), de sorte que le statut PD-L1 ne joue toujours aucun r\u00f4le dans le contr\u00f4le du traitement [5,6]. Cependant, des recherches intensives sont en cours pour trouver des biomarqueurs int\u00e9gr\u00e9s qui pourraient aider \u00e0 la prise de d\u00e9cision clinique. La pr\u00e9sence de composants sarcomato\u00efdes indique une r\u00e9sistance aux inhibiteurs du facteur de croissance de l’endoth\u00e9lium vasculaire<\/em> (VEGF) et de la cible mammalienne de la rapamycine (mTOR), mais une meilleure r\u00e9ponse au traitement par IPC, ce qui soutient fortement l’utilisation de l’IPC dans ces cas [7].<\/p>\n\n\n\n

Traitement palliatif de premi\u00e8re ligne du carcinome r\u00e9nal \u00e0 cellules claires<\/h3>\n\n\n\n

Le CCRc m\u00e9tastatique est class\u00e9 en trois groupes de risque sur la base du score de risque de l’International Metastatic RCC Database Consortium<\/em> (IMDC) (tableau 1)<\/strong> [8]. Des recommandations th\u00e9rapeutiques adapt\u00e9es au risque sont d\u00e9riv\u00e9es pour chaque groupe de risque IMDC (favorable, interm\u00e9diaire et d\u00e9favorable) [8]. Outre le score IMDC, il convient de prendre en compte des facteurs individuels tels que la charge tumorale, la cin\u00e9tique de la tumeur, les sympt\u00f4mes cliniques ainsi que des facteurs li\u00e9s au patient tels que les comorbidit\u00e9s et les pr\u00e9f\u00e9rences du patient.<\/p>\n\n\n

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Les patients pr\u00e9sentant un risque favorable et une faible charge tumorale peuvent souvent se voir proposer une strat\u00e9gie “watch and wait” en plus du traitement syst\u00e9mique dans un premier temps. \u00c9tude de phase II de Rini et al. et l’\u00e9tude d’observation de Harrison et al. ont montr\u00e9 qu’un watchful waiting constitue une alternative s\u00fbre en cas de bonne observance [9,10]. Toutefois, en l’absence d’\u00e9tudes randomis\u00e9es, la mise en place d’un traitement syst\u00e9mique ou, \u00e0 d\u00e9faut, d’une strat\u00e9gie d’observation (watchful waiting) doit \u00eatre discut\u00e9e en tumorboard interdisciplinaire. Les situations \u00e0 haut risque selon l’IMDC ainsi qu’une charge tumorale \u00e9lev\u00e9e ou des sympt\u00f4mes cliniques existants n\u00e9cessitent l’introduction d’un traitement syst\u00e9mique.<\/p>\n\n\n\n

Les recommandations pour le traitement syst\u00e9mique dans les trois groupes de risque d\u00e9finis par l’IMDC sont bas\u00e9es sur plusieurs \u00e9tudes de phase III. Les \u00e9tudes suivantes sur le traitement de premi\u00e8re ligne n’ont inclus que des patients atteints de CCRC, avec le sunitinib comme traitement standard. Le tableau 2<\/strong> r\u00e9sume les principales \u00e9tudes de phase III sur le CCRc.<\/p>\n\n\n

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1<\/strong>. double th\u00e9rapie d’inhibition des points de contr\u00f4le immunitaire (CPI)<\/strong><\/h5>\n\n\n\n

Le succ\u00e8s du traitement par IPC apr\u00e8s l’\u00e9chec de l’inhibition du VEGF a conduit \u00e0 \u00e9tudier son utilit\u00e9 dans le traitement de premi\u00e8re ligne. L’\u00e9tude de phase III CheckMate-214 a compar\u00e9 l’efficacit\u00e9 de l’association de nivolumab, un inhibiteur de PD-1, et d’ipilimumab, un inhibiteur de la prot\u00e9ine 4 associ\u00e9e aux lymphocytes T cytotoxiques (CTLA-4), par rapport au sunitinib. L’association d’ipilimumab et de nivolumab a significativement am\u00e9lior\u00e9 la survie m\u00e9diane sans progression (mPFS) et la survie globale m\u00e9diane (mOS) dans les groupes \u00e0 risque interm\u00e9diaire et d\u00e9favorable (mOS 47,0 vs 26,6 mois ; hazard ratio [HR] 0,68 ; intervalle de confiance \u00e0 95% [CI]: 0,58-0,81). Dans la population en intention de traiter, qui comprenait \u00e9galement des patients \u00e0 faible risque, l’immunoth\u00e9rapie combin\u00e9e \u00e9tait \u00e9galement sup\u00e9rieure au traitement par sunitinib (mOS 55,7 vs 38,4 mois ; HR 0,72 ; IC 95% : 0,62-0,85). Dans l’analyse exploratoire post-hoc, le HR pour l’OS dans le groupe de patients avec un score de risque IMDC faible \u00e9tait de 0,82 (IC 95% 0,60-1,13). Les effets secondaires de grade III-IV sont survenus chez 48% des patients dans le bras exp\u00e9rimental contre 64% dans le bras sunitinib [11].<\/p>\n\n\n\n

2. combinaison de l’inhibition des points de contr\u00f4le immunitaire (CPI) et de l’inhibition de la tyrosine kinase (TKI)<\/strong><\/h5>\n\n\n\n

Cinq \u00e9tudes randomis\u00e9es de phase III visaient \u00e0 \u00e9tablir le r\u00f4le de la combinaison d’inhibiteurs de PD-1 et de VEGF.<\/p>\n\n\n\n

L’\u00e9tude Keynote 426 a montr\u00e9 pour la premi\u00e8re fois les avantages de l’association d’un IPC et d’un ITK en premi\u00e8re ligne de traitement du CCRC. Le pembrolizumab et l’axitinib, compar\u00e9s \u00e0 la monoth\u00e9rapie de sunitinib qui \u00e9tait alors la norme th\u00e9rapeutique, ont significativement prolong\u00e9 la PFS et l’OS (mOS 46,0 vs 40,0 mois ; HR, 0,73, IC 95%, 0,60-0,88). Cet avantage en termes d’OS \u00e9tait particuli\u00e8rement remarquable dans les groupes de risque interm\u00e9diaire et d\u00e9favorable, sans diff\u00e9rence statistique en termes de survie globale pour les patients \u00e0 risque favorable. Des effets secondaires de grade III-IV ont \u00e9t\u00e9 observ\u00e9s chez 63% des patients du bras exp\u00e9rimental et 11% des patients ont arr\u00eat\u00e9 le traitement combin\u00e9 en raison d’effets secondaires [6].<\/p>\n\n\n\n

La combinaison de nivolumab et de cabozantinib \u00e9valu\u00e9e dans l’\u00e9tude de phase III CheckMate-9ER a montr\u00e9 un avantage significatif en termes de survie par rapport au sunitinib en monoth\u00e9rapie (mOS 49,5 vs 35,5 mois ; HR 0,70 ; IC 95% 0,56-0,87). Cet avantage \u00e9tait principalement d\u00fb aux groupes \u00e0 risque interm\u00e9diaire et d\u00e9favorable. Des effets secondaires de grade III-IV ont \u00e9t\u00e9 document\u00e9s chez 75% des patients du bras exp\u00e9rimental, 10% des patients ont arr\u00eat\u00e9 les deux mol\u00e9cules en raison d’effets secondaires [12].<\/p>\n\n\n\n

L’\u00e9tude CLEAR a randomis\u00e9 les patients dans trois bras (lenvatinib plus \u00e9v\u00e9rolimus vs lenvatinib plus pembrolizumab vs sunitinib en monoth\u00e9rapie). Les patients trait\u00e9s par lenvatinib et pembrolizumab ont eu une mPFS et une mOS significativement plus longues par rapport au sunitinib (mOS 53,7 vs 54,3 mois ; HR 0,79 ; IC 95%, 0,63-0,99). L\u00e0 encore, l’avantage en termes de survie a surtout \u00e9t\u00e9 observ\u00e9 dans les groupes \u00e0 risque interm\u00e9diaire et d\u00e9favorable. Des effets ind\u00e9sirables de grade III-IV sont survenus chez 81% des patients dans les bras pembrolizumab et lenvatinib, et 13% des patients ont d\u00fb arr\u00eater pr\u00e9matur\u00e9ment le traitement combin\u00e9 [13].<\/p>\n\n\n\n

Une autre combinaison d’IPC et d’ITK a \u00e9t\u00e9 \u00e9valu\u00e9e dans le cadre de l’\u00e9tude JAVELIN-Renal-101. L’association d’avelumab et d’axitinib a entra\u00een\u00e9 un avantage statistiquement significatif en termes de PFS par rapport au traitement standard par sunitinib. Cependant, cet avantage ne s’est pas traduit par un b\u00e9n\u00e9fice pour le syst\u00e8me d’exploitation. L’analyse finale des donn\u00e9es n’a montr\u00e9 qu’un avantage num\u00e9rique et non statistiquement significatif pour le bras exp\u00e9rimental (mOS 44,8 vs 38,9 mois ; HR 0,88 ; 95% CI 0,75-1,04) [14].<\/p>\n\n\n\n

Dans l’\u00e9tude COSMIC-313, la randomisation a \u00e9t\u00e9 effectu\u00e9e entre le bras exp\u00e9rimental comprenant l’ipilimumab, le nivolumab et le cabozantinib et le bras standard comprenant l’ipilimumab et le nivolumab. La PFS a certes \u00e9t\u00e9 significativement plus longue avec la trith\u00e9rapie (mPFS NR vs. 11,3 mois ; HR 0,73 ; IC 95%, 0,57-0,94) et le taux de r\u00e9ponse plus \u00e9lev\u00e9 dans le bras exp\u00e9rimental (43%), mais au prix d’une augmentation des effets secondaires, avec 79% d’effets secondaires de grade III-IV. Au total, 12% des patients du bras exp\u00e9rimental ont arr\u00eat\u00e9 la trith\u00e9rapie en raison d’effets secondaires. Les donn\u00e9es relatives \u00e0 l’OS ne sont pas encore disponibles \u00e0 l’heure actuelle [15].<\/p>\n\n\n\n

Les analyses de sous-groupes des \u00e9tudes Keynote-426, CheckMate-9ER et CLEAR chez les patients \u00e0 faible risque IMDC n’ont montr\u00e9 que des avantages en termes de taux de r\u00e9ponse et de PFS, mais pas en termes d’OS. Par cons\u00e9quent, un traitement par sunitinib peut \u00eatre envisag\u00e9 chez les patients \u00e0 faible risque de CIMD, en particulier si la r\u00e9duction rapide de la charge tumorale n’est pas la priorit\u00e9. La monoth\u00e9rapie pr\u00e9sente \u00e9galement l’avantage d’un taux d’effets secondaires relativement plus faible par rapport aux IPC et aux associations d’ITK. Un autre ITK peut \u00eatre utilis\u00e9 \u00e0 la place du sunitinib dans ce groupe de patients. Dans l’\u00e9tude de non-inf\u00e9riorit\u00e9 de phase III COMPARZ, le pazopanib n’\u00e9tait pas inf\u00e9rieur au sunitinib (HR pour l’OS, 0,91 ; IC \u00e0 95% : 0,76-1,08) [16].<\/p>\n\n\n\n

3. th\u00e9rapie d’inhibition des points de contr\u00f4le immunitaire en monoth\u00e9rapie<\/strong><\/h5>\n\n\n\n

Actuellement, il n’y a pas de preuves qui soutiendraient une monoth\u00e9rapie par IPC en premi\u00e8re ligne de traitement. L’\u00e9tude de phase II IMmotion150 n’a pas montr\u00e9 d’avantage de l’atezolizumab par rapport au sunitinib chez les patients na\u00effs de traitement [17]. En outre, l’\u00e9tude Keynote 427 \u00e0 un seul bras a rapport\u00e9 un taux relativement faible de PFS pour le pembrolizumab en monoth\u00e9rapie [18]. Par cons\u00e9quent, en l’absence de donn\u00e9es randomis\u00e9es de phase III, il n’est actuellement pas possible de recommander un traitement de premi\u00e8re ligne avec une monoth\u00e9rapie par IPC. Les recommandations th\u00e9rapeutiques sont r\u00e9sum\u00e9es dans la figure 1<\/strong> [19].<\/p>\n\n\n

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Traitement de deuxi\u00e8me ligne et de suivi du carcinome r\u00e9nal \u00e0 cellules claires<\/h3>\n\n\n\n

Le choix du traitement de seconde ligne d\u00e9pend du type de traitement de premi\u00e8re ligne pr\u00e9c\u00e9dent ainsi que de l’\u00e9volution de la maladie et de la tol\u00e9rance du traitement de premi\u00e8re ligne. Si aucun IPC n’a \u00e9t\u00e9 utilis\u00e9 dans le traitement de premi\u00e8re ligne, le nivolumab est recommand\u00e9. Cette recommandation est bas\u00e9e sur les r\u00e9sultats de l’\u00e9tude de phase III CheckMate-025. Dans ce cas, le nivolumab en monoth\u00e9rapie a \u00e9t\u00e9 test\u00e9 contre l’\u00e9v\u00e9rolimus, le standard de l’\u00e9poque, chez des patients apr\u00e8s l’\u00e9chec de 1 \u00e0 2 lignes de traitement inhibiteur du VEGF. L’IPC a obtenu un OS plus long par rapport \u00e0 l’\u00e9v\u00e9rolimus avec une tol\u00e9rance relativement bonne (mOS 25,8 vs 19,7 mois ; HR 0,73 ; IC 95%, 0,62-0,85) [20]. Apr\u00e8s un traitement combin\u00e9 IPC-ITK, le cabozantinib en monoth\u00e9rapie est \u00e9tabli. L’\u00e9tude METEOR a compar\u00e9 le cabozantinib \u00e0 l’\u00e9v\u00e9rolimus apr\u00e8s l’\u00e9chec d’une inhibition primaire du VEGF. Le cabozantinib a entra\u00een\u00e9 une prolongation significative de l’OS (mOS 21,4 vs. 17,1 mois ; HR 0,70 ; IC \u00e0 95% 0,58-0,85) dans cette \u00e9tude [21]. Un traitement de deuxi\u00e8me ligne par axitinib a prolong\u00e9 la PFS par rapport au sorafenib, mais n’a pas am\u00e9lior\u00e9 l’OS [22]. En tant qu’option suppl\u00e9mentaire, en particulier dans le traitement de suivi apr\u00e8s une monoth\u00e9rapie par ITK, l’association de lenvatinib et d’\u00e9v\u00e9rolimus a am\u00e9lior\u00e9 l’OS chez les patients pr\u00e9trait\u00e9s par ITK (mOS 25,5 vs. 15,4 mois ; HR 0,51 ; IC \u00e0 95% 0,30-0,88) [23].<\/p>\n\n\n\n

La plupart des patients re\u00e7oivent d\u00e9j\u00e0 un IPC dual ou une combinaison IPC-ITK en premi\u00e8re ligne de traitement. Apr\u00e8s l’\u00e9chec des combinaisons CPI-TKI, il manque des donn\u00e9es prospectives robustes. Les soci\u00e9t\u00e9s d’oncologie recommandent le passage \u00e0 des ITK alternatifs, comme le passage du lenvatinib au cabozantinib et vice versa [24,25]. L’ajout d’atezolizumab au cabozantinib apr\u00e8s la progression sous IPC s’est r\u00e9v\u00e9l\u00e9 inefficace. Par cons\u00e9quent, un re-challenge avec un CPI alternatif n’est pas recommand\u00e9 pour le moment [24]. Apr\u00e8s l’\u00e9chec du traitement de premi\u00e8re ligne par nivolumab, l’escalade vers une double IPC n’est pas non plus recommand\u00e9e sur la base des donn\u00e9es de l’\u00e9tude HCRN-GU-16 et de l’\u00e9tude FRACTION-RCC [26,27].<\/p>\n\n\n\n

En cas d’\u00e9chec des IPC et des ITK, le traitement par belzutifan, un inhibiteur de HIF-2a d\u00e9j\u00e0 approuv\u00e9 pour le traitement de la maladie de VHL, peut \u00eatre envisag\u00e9. L’\u00e9tude LITESPARK-005 a montr\u00e9 que l’inhibiteur oral de HIF-2a am\u00e9liorait la PFS par rapport \u00e0 l’\u00e9v\u00e9rolimus en monoth\u00e9rapie (HR pour la PFS : 0,74 ; IC \u00e0 95% : 0,63-0,88), mais sans effet significatif sur l’OS [28].<\/p>\n\n\n\n

Carcinome r\u00e9nal \u00e0 cellules claires m\u00e9tastas\u00e9 avec des \u00e9l\u00e9ments sarcomato\u00efdes<\/h3>\n\n\n\n

Chez les patients atteints de RCC \u00e0 cellules claires avec des \u00e9l\u00e9ments sarcomato\u00efdes, un traitement combin\u00e9 par IPC et ITK ou un double IPC bas\u00e9 sur des analyses de sous-groupes des \u00e9tudes CheckMate-9ER et CheckMate-214 est recommand\u00e9 [5,12]. L’association d’ipilimumab et de nivolumab a montr\u00e9 un b\u00e9n\u00e9fice particulier dans ce sous-groupe histologique agressif. Dans l’analyse post-hoc de l’\u00e9tude CheckMate-214, cette combinaison a entra\u00een\u00e9 un avantage significatif en termes d’OS (mOS 48,6 vs. 14,2 mois ; HR : 0,36 ; IC \u00e0 95% : 0,17-0,79) [29].<\/p>\n\n\n\n

Traitement du carcinome r\u00e9nal non \u00e0 cellules claires<\/h3>\n\n\n\n

Les \u00e9tudes mentionn\u00e9es pr\u00e9c\u00e9demment se sont principalement concentr\u00e9es sur le ccRCC. Les donn\u00e9es probantes concernant les CCR non \u00e0 cellules claires (ncRCC) sont moins robustes en raison de la raret\u00e9 de ces maladies. Cependant, il existe des preuves provenant de plusieurs petites \u00e9tudes de phase II qui soutiennent l’activit\u00e9 des ITK actifs dans les CCRc, tels que le sunitinib, le cabozantinib et l’\u00e9v\u00e9rolimus, dans le sous-groupe des CCRn [30\u201332]. L’\u00e9tude SWOG-PAPMET a inclus des patients atteints de RCC papillaire et trait\u00e9s soit par cabozantinib, soit par sunitinib. Le cabozantinib \u00e9tait sup\u00e9rieur au sunitinib en termes de PFS, mais l’OS ne diff\u00e9rait pas significativement entre les bras de traitement (mOS 20,0 vs. 16,4 mois ; HR 0,84 ; IC \u00e0 95% 0,47-1,51) [32].<\/p>\n\n\n\n

Comme dans les \u00e9tudes sur le CCRc, des combinaisons d’un TKI et d’un IPC ont \u00e9t\u00e9 test\u00e9es dans les rares sous-groupes histologiques de CCR. L’\u00e9tude de phase II Keynote-B61 a \u00e9valu\u00e9 le pembrolizumab plus le lenvatinib dans le ncRCC (59% avec un RCC papillaire et 18% avec un RCC chromophobique). Cette combinaison a montr\u00e9 une r\u00e9ponse globale de 54% pour le RCC papillaire et de 35% pour le RCC chromophobique. La PFS \u00e0 12 mois \u00e9tait de 67% pour le RCC papillaire et de 53% pour le RCC chromophobique. Le mOS n’a pas \u00e9t\u00e9 atteint dans l’ensemble de la cohorte [33]. L’\u00e9tude CaboNivo a document\u00e9 une r\u00e9ponse globale de 48%, une PFS de 13,0 mois et un OS de 28,0 mois dans le groupe RCC papillaire [34].<\/p>\n\n\n\n

Conclusion pour la pratique : traitement de premi\u00e8re ligne du ncRCC<\/em><\/p>\n\n\n\n