{"id":383460,"date":"2024-08-18T00:01:00","date_gmt":"2024-08-17T22:01:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/?p=383460"},"modified":"2024-07-27T17:14:29","modified_gmt":"2024-07-27T15:14:29","slug":"progres-de-la-therapie-genique-et-perspectives-davenir","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/progres-de-la-therapie-genique-et-perspectives-davenir\/","title":{"rendered":"Progr\u00e8s de la th\u00e9rapie g\u00e9nique et perspectives d’avenir"},"content":{"rendered":"\n

La cardiomyopathie hypertrophique (CMH) est la cardiomyopathie g\u00e9n\u00e9tique la plus fr\u00e9quente au monde et touche environ 1 personne sur 500.\nLes interventions th\u00e9rapeutiques actuelles comprennent l’optimisation du mode de vie, les m\u00e9dicaments, les th\u00e9rapies de r\u00e9duction du septum et, rarement, la transplantation cardiaque.\nLes progr\u00e8s dans la compr\u00e9hension des variantes g\u00e9n\u00e9tiques responsables de la maladie dans la CMH et de leurs m\u00e9canismes mol\u00e9culaires ont ouvert la voie \u00e0 des th\u00e9rapies cibl\u00e9es et \u00e0 la mise en \u0153uvre d’une m\u00e9decine de pr\u00e9cision et personnalis\u00e9e.\nLes r\u00e9sultats des recherches pr\u00e9cliniques sont prometteurs et soul\u00e8vent la question de savoir si une gu\u00e9rison de certains sous-types de CMH pourrait \u00eatre possible \u00e0 l’avenir. <\/strong><\/p>\n\n\n\n

La cardiomyopathie hypertrophique (CMH) est une maladie myocardique primaire caract\u00e9ris\u00e9e par une hypertrophie inexpliqu\u00e9e du ventricule gauche et survenant en l’absence de conditions de charge anormales telles que l’hypertension ou la st\u00e9nose aortique.\nLa pr\u00e9sentation clinique de la CMH est tr\u00e8s variable, allant d’individus asymptomatiques \u00e0 ceux pr\u00e9sentant des sympt\u00f4mes graves tels que l’insuffisance cardiaque, l’arythmie et la mort subite d’origine cardiaque (MSC).\nLa base g\u00e9n\u00e9tique de la CMH est \u00e9galement h\u00e9t\u00e9rog\u00e8ne, avec des mutations dans au moins huit g\u00e8nes de sarcom\u00e8res identifi\u00e9s comme pathog\u00e8nes et une proportion importante de cas associ\u00e9s \u00e0 des variants g\u00e9n\u00e9tiques de signification ind\u00e9termin\u00e9e (VUS). <\/p>\n

\n
\"\"<\/a><\/figure>\n<\/div>\n

Paysage th\u00e9rapeutique actuel pour l’HCM<\/h3>\n\n

Mesures relatives au mode de vie : <\/strong>L’optimisation du mode de vie est essentielle pour la prise en charge de la CMH.\n\u00c9viter l’hypertension non contr\u00f4l\u00e9e et l’ob\u00e9sit\u00e9 est essentiel pour pr\u00e9venir l’aggravation du ph\u00e9notype de la CMH.\nDes \u00e9tudes r\u00e9centes ont \u00e9galement mis en \u00e9vidence les avantages d’une activit\u00e9 physique r\u00e9guli\u00e8re, l\u00e9g\u00e8re \u00e0 mod\u00e9r\u00e9e, dans l’am\u00e9lioration de la qualit\u00e9 de vie et des r\u00e9sultats cardiovasculaires des patients atteints de CMH.\nAuparavant, les patients atteints de CMH \u00e9taient mis en garde contre une activit\u00e9 physique intense, mais des recherches r\u00e9centes sugg\u00e8rent que l’exercice mod\u00e9r\u00e9 peut \u00eatre sans danger et b\u00e9n\u00e9fique. <\/p>\n\n

Traitement m\u00e9dicamenteux : <\/strong>des m\u00e9dicaments tels que les b\u00eatabloquants et les inhibiteurs des canaux calciques sont souvent utilis\u00e9s pour soulager les sympt\u00f4mes et r\u00e9duire le risque de complications de la CMH.\nCes m\u00e9dicaments agissent en diminuant la fr\u00e9quence cardiaque et en r\u00e9duisant la contractilit\u00e9 du c\u0153ur, ce qui contribue \u00e0 r\u00e9duire l’obstruction de la voie de sortie du ventricule gauche.\nDes traitements plus r\u00e9cents, comme le mavacamten, un inhibiteur de la myosine, ont montr\u00e9 des r\u00e9sultats prometteurs dans des \u00e9tudes r\u00e9centes et ont am\u00e9lior\u00e9 les sympt\u00f4mes subjectifs et objectifs chez les patients atteints de CMH obstructive.\nLe mavacamten modifie directement les cha\u00eenes lourdes de la \u03b2-myosine afin de r\u00e9duire l’affinit\u00e9 entre l’actine et la myosine et de normaliser ainsi la fonction cardiaque. <\/p>\n\n

Les th\u00e9rapies interventionnelles :<\/strong> Les proc\u00e9dures interventionnelles, y compris la myectomie du septum et l’ablation du septum d’alcool, sont effectu\u00e9es pour \u00e9liminer l’obstruction de l’orifice de sortie du ventricule gauche (OVG).\nLa myectomie septale est une intervention chirurgicale qui consiste \u00e0 retirer une partie du septum \u00e9paissi afin d’am\u00e9liorer le flux sanguin du ventricule gauche.\nCette m\u00e9thode est typiquement utilis\u00e9e chez les patients jeunes.\nLa septumablation \u00e0 l’alcool, une alternative moins invasive, est plus souvent pratiqu\u00e9e chez les patients plus \u00e2g\u00e9s.\nElle consiste \u00e0 injecter de l’alcool dans les art\u00e8res septales afin de provoquer un infarctus contr\u00f4l\u00e9 et de r\u00e9duire l’hypertrophie.\nMalgr\u00e9 des taux plus \u00e9lev\u00e9s d’arythmie et de cicatrices par rapport \u00e0 la myectomie septale, l’ablation septale \u00e0 l’alcool peut donner d’excellents r\u00e9sultats dans les centres exp\u00e9riment\u00e9s. <\/p>\n\n

Pr\u00e9vention de la mort subite d’origine cardiaque : <\/strong>les d\u00e9fibrillateurs cardioverteurs implantables (DAI) sont recommand\u00e9s pour les personnes pr\u00e9sentant un risque \u00e9lev\u00e9 de MCS.\nLes progr\u00e8s r\u00e9alis\u00e9s dans la stratification des risques et la disponibilit\u00e9 des DAI ont permis de r\u00e9duire consid\u00e9rablement la mortalit\u00e9 li\u00e9e \u00e0 la MHC.\nL’\u00e9valuation du risque se fait \u00e0 l’aide de calculateurs de risque bas\u00e9s sur des lignes directrices, qui prennent en compte des facteurs tels que l’\u00e9paisseur du septum, la pr\u00e9sence de tachycardies ventriculaires non soutenues et les ant\u00e9c\u00e9dents familiaux. <\/p>\n\n

Transplantation cardiaque : <\/strong>dans de rares cas, lorsque les patients ne r\u00e9pondent pas \u00e0 tous les autres traitements et d\u00e9veloppent une insuffisance cardiaque avanc\u00e9e, une transplantation cardiaque peut \u00eatre n\u00e9cessaire.\nCes patients repr\u00e9sentent environ 1,6% de ceux qui sont en attente d’une transplantation cardiaque aux \u00c9tats-Unis.\nMalgr\u00e9 leur raret\u00e9, le taux de survie apr\u00e8s une transplantation cardiaque chez les patients atteints de CMH est similaire \u00e0 celui des patients atteints d’autres cardiomyopathies. <\/p>\n

\n
\"\"<\/a><\/figure>\n<\/div>\n

Th\u00e9rapie g\u00e9nique – la nouvelle fronti\u00e8re ?<\/h3>\n\n

La th\u00e9rapie g\u00e9nique vise \u00e0 corriger ou \u00e0 att\u00e9nuer les mutations g\u00e9n\u00e9tiques responsables de la CMH.\nQuatre approches principales sont examin\u00e9es dans cette revue : L’\u00e9dition g\u00e9nomique, le remplacement de g\u00e8nes, le silencing sp\u00e9cifique d’all\u00e8le et la modulation des voies de signalisation. <\/p>\n\n

\u00c9dition du g\u00e9nome : <\/strong>L’\u00e9dition du g\u00e9nome \u00e0 l’aide de la technologie CRISPR\/Cas9 a d\u00e9montr\u00e9 son potentiel pour corriger les mutations g\u00e9n\u00e9tiques associ\u00e9es \u00e0 la HCM dans des mod\u00e8les pr\u00e9cliniques.\nCRISPR\/Cas9 utilise une nucl\u00e9ase programmable qui g\u00e9n\u00e8re des cassures double brin d’ADN cibl\u00e9es qui peuvent \u00eatre r\u00e9par\u00e9es par jointure finale non homologue (NHEJ) ou par recombinaison homologue (HDR).\nCependant, des d\u00e9fis tels que les effets hors cible et la n\u00e9cessit\u00e9 de m\u00e9thodes de livraison pr\u00e9cises restent des obstacles importants.\nLes recherches se concentrent sur l’am\u00e9lioration de la sp\u00e9cificit\u00e9 et de l’efficacit\u00e9 de cette technologie afin de minimiser les modifications g\u00e9n\u00e9tiques involontaires.Remplacement de g\u00e8ne : la th\u00e9rapie de remplacement de g\u00e8ne implique l’introduction d’une copie fonctionnelle du g\u00e8ne mut\u00e9.\nCette approche est particuli\u00e8rement pertinente pour les mutations conduisant \u00e0 l’haploinsuffisance.\nLes \u00e9tudes en cours, telles que l’utilisation de vecteurs de virus ad\u00e9no-associ\u00e9s (AAV), visent \u00e0 \u00e9valuer l’efficacit\u00e9 et la s\u00e9curit\u00e9 de cette strat\u00e9gie chez les patients atteints de CMH.\nPar exemple, le remplacement du g\u00e8ne MYBPC3, qui est souvent mut\u00e9 dans la CMH, fait actuellement l’objet d’essais cliniques.\nDans les \u00e9tudes pr\u00e9cliniques, le remplacement du g\u00e8ne d\u00e9fectueux a permis d’am\u00e9liorer la fonction myocardique et de pr\u00e9venir les ph\u00e9notypes de la CMH. <\/p>\n\n

Silencing sp\u00e9cifique \u00e0 l’all\u00e8le : <\/strong>Le silencing sp\u00e9cifique \u00e0 l’all\u00e8le vise \u00e0 supprimer l’all\u00e8le mut\u00e9 tout en pr\u00e9servant la fonction de l’all\u00e8le normal.\nCette approche utilise de petits ARN interf\u00e9rents (siRNA) pour d\u00e9grader s\u00e9lectivement l’ARNm mut\u00e9 et r\u00e9duire la production de prot\u00e9ines anormales.\nCette approche est particuli\u00e8rement utile dans le cas de mutations dominantes o\u00f9 la prot\u00e9ine mut\u00e9e a un effet d\u00e9l\u00e9t\u00e8re.\nDes \u00e9tudes pr\u00e9cliniques ont montr\u00e9 que les siRNA peuvent efficacement r\u00e9duire l’expression de l’all\u00e8le mut\u00e9, ce qui entra\u00eene une am\u00e9lioration de la fonction cardiaque et une r\u00e9duction de l’hypertrophie. <\/p>\n\n

Modulation des voies de signalisation : <\/strong>La modulation des voies de signalisation cl\u00e9s impliqu\u00e9es dans la pathogen\u00e8se de la CMH offre une autre approche th\u00e9rapeutique.\nPar exemple, l’augmentation de l’expression de SERCA2a, une prot\u00e9ine impliqu\u00e9e dans l’\u00e9quilibre calcique, a montr\u00e9 un potentiel de r\u00e9duction de l’hypertrophie et d’am\u00e9lioration de la fonction cardiaque dans des mod\u00e8les pr\u00e9cliniques.\nUne autre approche consiste \u00e0 moduler la phosphorylation de la cha\u00eene l\u00e9g\u00e8re r\u00e9gulatrice de la myosine (myosine RLC) afin d’am\u00e9liorer la fonction contractile du c\u0153ur. <\/p>\n\n

D\u00e9fis et orientations futures<\/h3>\n\n

Malgr\u00e9 des progr\u00e8s prometteurs, plusieurs d\u00e9fis entravent la mise en \u0153uvre clinique des th\u00e9rapies g\u00e9niques pour la CMH. Il s’agit notamment de<\/p>\n\n

    \n
  1. Pr\u00e9occupations en mati\u00e8re de s\u00e9curit\u00e9 : <\/em>les risques li\u00e9s aux vecteurs AAV, tels que les r\u00e9actions immunitaires et les effets hors cible, doivent \u00eatre abord\u00e9s de mani\u00e8re approfondie.\nLes r\u00e9cents d\u00e9c\u00e8s li\u00e9s aux th\u00e9rapies g\u00e9niques bas\u00e9es sur les AAV rappellent les dangers potentiels et la n\u00e9cessit\u00e9 de continuer \u00e0 am\u00e9liorer la s\u00e9curit\u00e9 de ces technologies. <\/li>\n\n\n\n
  2. M\u00e9thodes de livraison : <\/em>la livraison efficace et cibl\u00e9e de th\u00e9rapies g\u00e9niques au tissu cardiaque reste un d\u00e9fi technique.\nLe d\u00e9veloppement de vecteurs avec un tropisme cardiaque sp\u00e9cifique et am\u00e9lior\u00e9 pourrait aider \u00e0 minimiser les transductions hors cible et \u00e0 r\u00e9duire les doses n\u00e9cessaires. <\/li>\n\n\n\n
  3. H\u00e9t\u00e9rog\u00e9n\u00e9it\u00e9 g\u00e9n\u00e9tique : <\/em>la diversit\u00e9 g\u00e9n\u00e9tique de la CMH rend difficile le d\u00e9veloppement d’approches universelles de th\u00e9rapie g\u00e9nique.\nLa HCM \u00e9tant caus\u00e9e par une multitude de mutations, le d\u00e9veloppement d’ARNg sp\u00e9cifiques pour chaque mutation et la limitation par des s\u00e9quences PAM n\u00e9cessitent des recherches et une optimisation suppl\u00e9mentaires. <\/li>\n\n\n\n
  4. \u00c9thique et acc\u00e8s \u00e9quitable : <\/em>il est essentiel de s’assurer que les th\u00e9rapies g\u00e9niques sont accessibles \u00e0 tous les patients, quel que soit leur statut socio-\u00e9conomique.\nUne distribution \u00e9quitable de ces traitements avanc\u00e9s doit \u00eatre une priorit\u00e9 afin d’\u00e9viter les in\u00e9galit\u00e9s en mati\u00e8re de sant\u00e9. <\/li>\n<\/ol>\n\n

    Conclusion<\/h3>\n\n

    Les progr\u00e8s de la th\u00e9rapie g\u00e9nique sont tr\u00e8s prometteurs pour le traitement futur de la CMH.\nAlors que les recherches pr\u00e9cliniques ont montr\u00e9 un potentiel, la mise en \u0153uvre de ces th\u00e9rapies dans la pratique clinique n\u00e9cessitera des d\u00e9fis scientifiques, techniques et \u00e9thiques consid\u00e9rables.\nUn acc\u00e8s \u00e9quitable \u00e0 ces traitements avanc\u00e9s doit \u00eatre garanti afin de r\u00e9aliser leur plein potentiel d’am\u00e9lioration des r\u00e9sultats pour les patients atteints de CMH.\nLa poursuite de la recherche et du d\u00e9veloppement de th\u00e9rapies g\u00e9niques s\u00fbres et efficaces pourrait r\u00e9volutionner la mani\u00e8re dont la CMH et les autres cardiomyopathies g\u00e9n\u00e9tiques sont trait\u00e9es. <\/p>\n\n

    Source :<\/p>\n\n

      \n
    1. Paratz ED, Mundisugih J, Rowe SJ, et al.: Gene Therapy in Cardiology: Is a Cure for Hypertrophic Cardiomyopathy on the Horizon? Can J Cardiol 2024 May; 40(5): 777\u2013788. doi: 10.1016\/j.cjca.2023.11.024. Epub 2023 Nov 25. PMID: 38013066.<\/li>\n<\/ol>\n\n

      <\/p>\n\n

      CARDIOVASC 2024; 23(2): 24\u201325<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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