{"id":388694,"date":"2024-11-20T00:01:00","date_gmt":"2024-11-19T23:01:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/?p=388694"},"modified":"2024-10-23T12:20:41","modified_gmt":"2024-10-23T10:20:41","slug":"physiopathologie-classification-et-strategies-de-traitement-efficaces","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/physiopathologie-classification-et-strategies-de-traitement-efficaces\/","title":{"rendered":"Physiopathologie, classification et strat\u00e9gies de traitement efficaces"},"content":{"rendered":"\n

La maladie de Parkinson est d\u00e9finie cliniquement par les principaux sympt\u00f4mes moteurs qui r\u00e9sultent de la d\u00e9g\u00e9n\u00e9rescence nigrostriatale. Cependant, il est d\u00e9sormais admis que la maladie est g\u00e9n\u00e9ralement constitu\u00e9e de plusieurs pathologies. Quelles sont les nouvelles connaissances sur la physiopathologie et comment la maladie de Parkinson peut-elle \u00eatre trait\u00e9e efficacement \u00e0 l’heure actuelle ? <\/strong><\/p>\n\n\n\n

La pr\u00e9valence de la maladie de Parkinson a augment\u00e9 rapidement au cours de la derni\u00e8re d\u00e9cennie, en lien avec le vieillissement de la population. Des \u00e9tudes histopathologiques ont mis en \u00e9vidence une perte neuronale progressive. Chez la plupart des patients, on observe une accumulation progressive d’inclusions intraneuronales prot\u00e9in\u00e9es (corpuscules de Lewy [LB] et neurites de Lewy [LN]) dans les structures sous-corticales et corticales. Le principal composant des LB et LN est une forme agr\u00e9g\u00e9e d’\u03b1-synucl\u00e9ine, une prot\u00e9ine impliqu\u00e9e dans la r\u00e9gulation de la fusion v\u00e9siculaire synaptique avec la membrane plasmique. Les monom\u00e8res d’\u03b1-synucl\u00e9ine anormalement mal repli\u00e9s s’agr\u00e8gent en oligom\u00e8res puis en fibrilles. Ces derni\u00e8res sont consid\u00e9r\u00e9es comme des esp\u00e8ces toxiques qui non seulement provoquent des l\u00e9sions neuronales directes, mais se propagent \u00e9galement comme des prions entre les neurones. Les causes et les m\u00e9canismes qui conduisent au mauvais repliement et \u00e0 l’agr\u00e9gation de l’\u03b1-synucl\u00e9ine sont actuellement inconnus. <\/p>\n\n

Selon la classification des stades de Braak, le d\u00e9p\u00f4t de LB suit une s\u00e9quence pr\u00e9visible qui progresse selon un sch\u00e9ma st\u00e9r\u00e9otyp\u00e9 commen\u00e7ant caudalement \u00e0 partir du tronc c\u00e9r\u00e9bral inf\u00e9rieur et se d\u00e9pla\u00e7ant rostralement en impliquant la substantia nigra au stade 3 de Braak. Alternativement, la pathologie peut se d\u00e9velopper dans le bulbe olfactif. Cependant, les stades 1 et 2 de Braak-PD apparaissent avant que la pathologie des corps de Lewy ne soit observ\u00e9e dans la substantia nigra – et \u00e0 ces stades, il y a d\u00e9j\u00e0 une densit\u00e9 neuronale r\u00e9duite de neurones positifs \u00e0 la tyrosine hydroxylase (TH) et un pourcentage plus \u00e9lev\u00e9 de neurones charg\u00e9s de m\u00e9lanine immunon\u00e9gatifs \u00e0 la TH. Cela sugg\u00e8re que la neurod\u00e9g\u00e9n\u00e9rescence et le dysfonctionnement neuronal pr\u00e9c\u00e8dent la pathologie de Lewy \u03b1-syn-positive dans la substantia nigra<\/em>. <\/p>\n\n

La diversit\u00e9 des sympt\u00f4mes et ses fondements<\/h3>\n\n

Les personnes atteintes de la maladie de Parkinson ressentent une combinaison de sympt\u00f4mes moteurs et non moteurs (NMS) qui peuvent varier d’un patient \u00e0 l’autre. Les sympt\u00f4mes moteurs classiques comprennent le tremblement de repos, le ralentissement des mouvements (bradykin\u00e9sie) et l’augmentation du tonus musculaire (rigidit\u00e9). Les patients pr\u00e9sentant un ph\u00e9notype \u00e0 dominante tremblante, caract\u00e9ris\u00e9 par un tremblement de repos dominant ou asym\u00e9trique isol\u00e9, sont consid\u00e9r\u00e9s comme ayant un meilleur pronostic que le groupe plus rare de patients pr\u00e9sentant des troubles de l’\u00e9quilibre et de la marche. Les sympt\u00f4mes non moteurs, y compris par exemple le dysfonctionnement autonome, l’hyposmie et les troubles de l’humeur, peuvent survenir \u00e0 n’importe quel stade de la maladie. Une \u00e9tude a r\u00e9v\u00e9l\u00e9 que 90,3% des patients avaient connu des NMS avant le diagnostic de la maladie de Parkinson. L’hyposmie et le trouble isol\u00e9 du comportement du sommeil paradoxal (iRBD), en particulier, sont consid\u00e9r\u00e9s comme de puissants facteurs de risque pour la maladie de Parkinson. Chez de nombreux patients pr\u00e9sentant ces deux sympt\u00f4mes, une pathologie de l’\u03b1-synucl\u00e9ine est d\u00e9j\u00e0 pr\u00e9sente. <\/p>\n\n

En outre, on suppose qu’il existe une agr\u00e9gation de tau dans la substantia nigra, surtout en cas de troubles de la marche. Dans certaines \u00e9tudes, 50% des cerveaux de patients atteints de la maladie de Parkinson pr\u00e9sentaient des inclusions de tau. La tau est une prot\u00e9ine normalement pr\u00e9sente qui subit d’importantes modifications post-traductionnelles telles que l’hyperphosphorylation, le raccourcissement et la d\u00e9glycosylation. Il en r\u00e9sulte des isoformes de prot\u00e9ines insolubles, mal repli\u00e9es et agr\u00e9g\u00e9es. Une perturbation du r\u00e9seau de microtubules et une alt\u00e9ration du transport axonal peuvent en r\u00e9sulter, ce qui conduit finalement \u00e0 une d\u00e9g\u00e9n\u00e9rescence synaptique et neuronale. Au d\u00e9part, la maladie de Parkinson n’\u00e9tait pas consid\u00e9r\u00e9e comme une tauopathie typique. Cependant, plusieurs \u00e9tudes ont apport\u00e9 des preuves croissantes de la pr\u00e9sence d’une pathologie tau dans le cerveau des patients atteints de la maladie de Parkinson. La question de savoir si la pathologie tau pr\u00e9c\u00e8de la pathologie de Lewy et quel r\u00f4le elle joue dans la d\u00e9g\u00e9n\u00e9rescence nigrostriatale est une question importante qui n’a pas encore trouv\u00e9 de r\u00e9ponse. <\/p>\n\n

Neurod\u00e9g\u00e9n\u00e9rescence et dysfonctionnement cellulaire<\/h3>\n\n

Des observations r\u00e9centes de patients pr\u00e9sentant des d\u00e9ficits moteurs l\u00e9gers (MMD) ont maintenant montr\u00e9 que la tau pathologique fait partie d’un processus pr\u00e9coce, pr\u00e9synucl\u00e9aire, de d\u00e9g\u00e9n\u00e9rescence nigrostriatale dans la maladie de Parkinson pr\u00e9-motrice. Ce m\u00e9canisme propos\u00e9 est toutefois soumis \u00e0 l’hypoth\u00e8se que les cas de MMD sont r\u00e9ellement un stade pr\u00e9liminaire de la maladie de Parkinson. Les cas de MMD se situent entre la NMD et la maladie de Parkinson en termes de d\u00e9ficience motrice, de perte de cellules nigrales TH-ir et de perte d’innervation putam\u00e9nale TH-ir, ainsi que de r\u00e9gulation ph\u00e9notypique TH-down nigrale et putam\u00e9nale. Tous ces \u00e9v\u00e9nements pathologiques sont associ\u00e9s \u00e0 la pathologie tau, mais pas toujours \u00e0 la \u03b1-Syn, car ils se produisent de la m\u00eame mani\u00e8re dans les cas de MMD avec et sans pathologie de Lewy. <\/p>\n\n

Gestion du traitement d’une maladie complexe<\/h3>\n\n

La monoth\u00e9rapie par L-DOPA avait le potentiel de devenir l’\u00e9talon-or du traitement de la maladie de Parkinson, car elle fournit au cerveau la dopamine manquante. Cependant, en tant que m\u00e9dicament par voie orale, la L-DOPA pr\u00e9sentait certains inconv\u00e9nients pour une utilisation clinique r\u00e9guli\u00e8re : en raison de sa demi-vie tr\u00e8s courte, elle doit \u00eatre administr\u00e9e tr\u00e8s fr\u00e9quemment (ce qui entra\u00eene une mauvaise observance), tandis qu’en raison de sa biodisponibilit\u00e9 assez variable, elle n\u00e9cessite une titration individuelle bas\u00e9e sur les effets secondaires d\u00e9coulant de sa marge th\u00e9rapeutique tr\u00e8s \u00e9troite. De plus, des fluctuations motrices apparaissent lors d’un traitement \u00e0 long terme. Pour des raisons pharmacocin\u00e9tiques, il est donc important de minimiser la dose quotidienne de L-DOPA. Une m\u00e9thode pour y parvenir consistait \u00e0 ajouter un inhibiteur de la d\u00e9carboxylase. En 1957, Julius Axelrod a isol\u00e9 une nouvelle enzyme qui catalyse la m\u00e9thylation de l’adr\u00e9naline, de la noradr\u00e9naline et d’autres cat\u00e9cholamines, la cat\u00e9chol-o-m\u00e9thyltransf\u00e9rase (COMT). Il a une demi-vie terminale d’environ 12 heures et entre tr\u00e8s efficacement en comp\u00e9tition avec la L-DOPA au niveau du transporteur d’acides amin\u00e9s neutres de la barri\u00e8re h\u00e9mato-enc\u00e9phalique, en particulier lorsqu’un inhibiteur de la d\u00e9carboxylase p\u00e9riph\u00e9rique est \u00e9galement administr\u00e9. Les patients trait\u00e9s avec de tr\u00e8s fortes doses de L-DOPA ont donc toujours besoin d’un inhibiteur de la COMT. Il est d\u00e9sormais possible de l’administrer une fois par jour. <\/p>\n\n

Litt\u00e9rature compl\u00e9mentaire :<\/p>\n\n

    \n
  • Chu Y, Hirst WD, Federoff HJ, et al. : Pathologie du tau nigrostriatal dans le parkinsonisme et la maladie de Parkinson. Cerveau . 2024 Feb ; 147(2):444-457.<\/li>\n\n\n\n
  • Pavese N, Ledingham D : Parkinson, o\u00f9 allons-nous ? Br J Hosp Med (Lond). 2024 Jul 30;85(7) : 1-5. <\/li>\n\n\n\n
  • Riederer P, Horowski R : L-DOPA-therapy in Parkinson’s disease : some personal reflections on L-DOPA therapy from Vienna and Berlin. J Neural Transm (Vienne). 2023 ; 130(11) : 1323-1335. <\/li>\n<\/ul>\n\n

    <\/p>\n\n

    <\/p>\n\n

    InFo NEUROLOGIE & PSYCHIATRIE 2024 ; 22(5) : 27<\/em><\/p>\n\n

    <\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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