{"id":388707,"date":"2024-10-28T00:01:00","date_gmt":"2024-10-27T23:01:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/?p=388707"},"modified":"2024-11-22T10:25:39","modified_gmt":"2024-11-22T09:25:39","slug":"mise-a-jour-diagnostic-de-la-maladie-dalzheimer-focus-sur-les-biomarqueurs-bases-sur-le-lcr-et-le-sang","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/mise-a-jour-diagnostic-de-la-maladie-dalzheimer-focus-sur-les-biomarqueurs-bases-sur-le-lcr-et-le-sang\/","title":{"rendered":"Mise \u00e0 jour Diagnostic de la maladie d’Alzheimer : focus sur les biomarqueurs bas\u00e9s sur le LCR et le sang"},"content":{"rendered":"\n

Malgr\u00e9 la fr\u00e9quence et l’importance de la maladie d’Alzheimer, le diagnostic n’est pas pos\u00e9 dans de nombreux cas, ou seulement \u00e0 un stade avanc\u00e9 de la maladie, ce qui limite consid\u00e9rablement les possibilit\u00e9s de traitement. Les marqueurs mol\u00e9culaires du LCR tels que le b\u00eata amylo\u00efde 1-42 (A\u03b21-42), la tau totale (tau) et la tau phosphoryl\u00e9e (pTau181) ou les techniques d’imagerie telles que la TEP amylo\u00efde sont consid\u00e9r\u00e9s comme des m\u00e9thodes de diagnostic fiables permettant une d\u00e9tection pr\u00e9coce de la pathologie nucl\u00e9aire de la maladie d’Alzheimer. Dans un avenir proche, les biomarqueurs sanguins pourraient prendre de plus en plus d’importance et faciliter consid\u00e9rablement le diagnostic, car ils constituent une alternative facilement accessible et moins co\u00fbteuse.<\/strong><\/p>\n\n\n\n\n\n\n\n

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La maladie d’Alzheimer est la cause la plus fr\u00e9quente de d\u00e9mence et est consid\u00e9r\u00e9e comme l’un des d\u00e9fis individuels, sociaux et de sant\u00e9 publique les plus importants de notre \u00e9poque. Malgr\u00e9 la fr\u00e9quence et l’importance de la maladie, le diagnostic n’est pas pos\u00e9 dans de nombreux cas ou seulement \u00e0 des stades avanc\u00e9s de la maladie, ce qui limite consid\u00e9rablement les possibilit\u00e9s de traitement. <\/p>\n\n\n\n

Les marqueurs mol\u00e9culaires du LCR tels que le b\u00eata amylo\u00efde 1-42 (A\u03b21-42), la tau totale (tau) et la tau phosphoryl\u00e9e (pTau181) ou les techniques d’imagerie telles que la TEP amylo\u00efde sont consid\u00e9r\u00e9s comme des m\u00e9thodes de diagnostic fiables permettant une d\u00e9tection pr\u00e9coce de la pathologie nucl\u00e9aire de la maladie d’Alzheimer. Leur utilisation est de plus en plus fr\u00e9quente et permet des conclusions diagnostiques et pronostiques plus pr\u00e9cises ainsi que des recommandations de traitement adapt\u00e9es. L’interpr\u00e9tation des r\u00e9sultats de ces examens doit cependant \u00eatre faite avec soin, de mani\u00e8re individualis\u00e9e et dans le contexte global de tous les autres r\u00e9sultats. <\/p>\n\n\n\n

Dans un avenir proche, les biomarqueurs sanguins pourraient prendre de plus en plus d’importance et faciliter consid\u00e9rablement le diagnostic, car ils constituent une alternative facilement accessible et moins co\u00fbteuse. Cette \u00e9volution pourrait conduire \u00e0 une utilisation beaucoup plus large des biomarqueurs et acc\u00e9l\u00e9rer le d\u00e9veloppement d’approches de pr\u00e9vention et de traitement efficaces et applicables de mani\u00e8re personnalis\u00e9e. <\/p>\n\n\n\n

Cet article offre un aper\u00e7u complet de l’\u00e9tat actuel du diagnostic de la maladie d’Alzheimer, en mettant l’accent sur les biomarqueurs bas\u00e9s sur le LCR et le sang [38]. Il explique \u00e9galement l’importance du diagnostic pr\u00e9coce bas\u00e9 sur les biomarqueurs et discute des perspectives d’\u00e9volutions possibles dans le domaine du diagnostic, notamment en ce qui concerne les marqueurs sanguins.<\/p>\n\n\n\n

Introduction<\/h3>\n\n\n\n

Avec plus de 156 900 personnes directement concern\u00e9es en Suisse aujourd’hui, et un nombre qui devrait doubler d’ici 2050, les d\u00e9mences constituent l’un des grands d\u00e9fis sociaux, \u00e9conomiques et de sant\u00e9 publique. Chaque ann\u00e9e, environ 33 000 nouvelles personnes sont atteintes de d\u00e9mence dans notre pays, mais un diagnostic formel n’est pos\u00e9 que dans environ la moiti\u00e9 des cas, g\u00e9n\u00e9ralement \u00e0 un stade avanc\u00e9 [20]. Les lignes directrices nationales et internationales recommandent un diagnostic pr\u00e9coce dans l’\u00e9volution de la d\u00e9mence [38,9,20]. Cela permet d’identifier et de traiter les causes r\u00e9versibles et les maladies mentales concomitantes. De plus, les traitements m\u00e9dicamenteux, en particulier pour la maladie d’Alzheimer, sont plus efficaces au stade pr\u00e9coce de la d\u00e9mence. Un diagnostic aussi pr\u00e9coce que possible permet en outre de mieux impliquer les personnes concern\u00e9es dans les processus de d\u00e9cision, car la capacit\u00e9 de discernement est g\u00e9n\u00e9ralement pr\u00e9serv\u00e9e au d\u00e9but de la d\u00e9mence. Les patients et leurs proches peuvent ainsi \u00eatre conseill\u00e9s de mani\u00e8re plus cibl\u00e9e et soutenus dans leur planification concernant le type de logement futur, les soins, les aspects financiers et juridiques. <\/p>\n\n\n\n

L’\u00e9valuation diagnostique<\/h3>\n\n\n\n

L’\u00e9valuation des troubles cognitifs chez les personnes \u00e2g\u00e9es se fait g\u00e9n\u00e9ralement apr\u00e8s un premier examen en cabinet de m\u00e9decine g\u00e9n\u00e9rale en cas de suspicion de troubles cognitifs. Apr\u00e8s un examen clinique et de d\u00e9pistage cognitif, le patient peut \u00eatre orient\u00e9 vers une \u00e9valuation sp\u00e9cialis\u00e9e dans une clinique de la m\u00e9moire. Les \u00e9tapes suivantes consistent \u00e0 \u00e9valuer la s\u00e9v\u00e9rit\u00e9 de l’atteinte cognitive et des sympt\u00f4mes neuropsychiatriques non cognitifs qui l’accompagnent \u00e9ventuellement, ainsi que les troubles dans les activit\u00e9s de la vie quotidienne. En outre, l’\u00e9tiologie des sympt\u00f4mes pr\u00e9sents doit \u00eatre suffisamment clarifi\u00e9e afin de pouvoir proposer un traitement aussi efficace que possible et des conseils personnalis\u00e9s. Les examens standard de la Memory Clinic<\/em> comprennent une anamn\u00e8se personnelle et externe d\u00e9taill\u00e9e, un examen clinique et des tests neuropsychologiques d\u00e9taill\u00e9s. L’imagerie structurelle du cerveau et les analyses de sang pour rechercher des maladies ou des troubles syst\u00e9miques comme causes primaires ou facteurs aggravants de la d\u00e9ficience cognitive font \u00e9galement partie du diagnostic standard. En cas de suspicion, des examens compl\u00e9mentaires sont disponibles pour un diagnostic plus pr\u00e9cis, notamment des analyses sanguines approfondies et sp\u00e9ciales, l’EEG, le diagnostic du sommeil, la m\u00e9decine nucl\u00e9aire, l’analyse du liquide c\u00e9phalorachidien et d’autres examens. <\/p>\n\n\n\n

La maladie d’Alzheimer<\/h2>\n\n\n\n

En ce qui concerne les troubles cognitifs chez les personnes \u00e2g\u00e9es, la maladie d’Alzheimer (<\/em> MA) est la pathologie c\u00e9r\u00e9brale sous-jacente la plus fr\u00e9quente dans environ 60 \u00e0 70% des cas et donc la cause la plus fr\u00e9quente de d\u00e9mence [43]. Les modifications c\u00e9r\u00e9brales caract\u00e9ristiques se d\u00e9veloppent jusqu’\u00e0 deux d\u00e9cennies avant l’apparition des premiers sympt\u00f4mes et, avec le temps, de plus en plus de r\u00e9gions du cerveau sont touch\u00e9es par la neurod\u00e9g\u00e9n\u00e9rescence et la perte de fonctions [43]. Dans de nombreux cas, des troubles psychologiques et comportementaux pr\u00e9c\u00e8dent ou accompagnent les sympt\u00f4mes cognitifs [22,44]. <\/p>\n\n\n\n

Pendant de nombreuses ann\u00e9es, les crit\u00e8res utilis\u00e9s pour diagnostiquer la maladie d’Alzheimer \u00e9taient principalement bas\u00e9s sur l’\u00e9valuation clinique et neuropsychologique et sur l’exclusion d’autres causes [31,47]. Ces crit\u00e8res, m\u00eame lorsqu’ils sont appliqu\u00e9s par des experts, ont une pr\u00e9cision diagnostique relativement faible, ce qui conduit \u00e0 des diagnostics erron\u00e9s dans 20 \u00e0 30% des cas [34,38]. C’est aux premiers stades de la maladie que le diagnostic diff\u00e9rentiel peut \u00eatre particuli\u00e8rement difficile en raison de la diversit\u00e9 et de l’absence de sp\u00e9cificit\u00e9 des tableaux cliniques [43]. De nombreuses autres maladies psychiatriques, syst\u00e9miques et neurologiques peuvent \u00e9galement entra\u00eener des sympt\u00f4mes tels que ceux observ\u00e9s dans le cadre de la MA.<\/p>\n\n\n\n

Le trouble cognitif l\u00e9ger (mild cognitive impairment, <\/em>MCI, \u00e9galement appel\u00e9 mild neurocognitive disorder <\/em>[3]), d\u00e9fini comme une diminution objectivable des performances cognitives sans impact sur les activit\u00e9s quotidiennes, correspond dans la MA au “stade prodromique” de la d\u00e9mence et dure g\u00e9n\u00e9ralement plusieurs ann\u00e9es. Dans de nombreux cas, les personnes concern\u00e9es elles-m\u00eames ou leurs proches remarquent les premiers sympt\u00f4mes et s’adressent \u00e0 leur m\u00e9decin traitant ou directement \u00e0 une Memory Clinic<\/em> pour un examen .<\/em> Le diagnostic et le pronostic \u00e0 ce stade sont toutefois impr\u00e9cis sans la prise en compte de biomarqueurs suppl\u00e9mentaires et pr\u00e9sentent une sensibilit\u00e9 et une sp\u00e9cificit\u00e9 encore plus faibles qu’aux stades de d\u00e9mence [43], raison pour laquelle des examens compl\u00e9mentaires tels que les marqueurs du liquide c\u00e9phalorachidien jouent souvent un r\u00f4le important, en particulier \u00e0 ce stade. <\/p>\n\n\n\n

Si, par la suite, en plus des d\u00e9ficits cognitifs dans plusieurs domaines de la cognition, les activit\u00e9s quotidiennes telles que faire les courses, cuisiner ou se d\u00e9placer de mani\u00e8re autonome dans les transports publics sont limit\u00e9es pendant plus de six mois en raison de l’atteinte cognitive, le diagnostic clinique de d\u00e9mence peut \u00eatre formellement pos\u00e9 [47]. <\/p>\n\n\n\n

Le long d\u00e9lai entre l’apparition des premiers sympt\u00f4mes et le diagnostic d’une maladie d’Alzheimer probable ou possible, ainsi que la faible sp\u00e9cificit\u00e9 des crit\u00e8res cliniques de la MA, constituent des limites importantes pour un diagnostic pr\u00e9coce et diff\u00e9rentiel pr\u00e9cis, ainsi que pour le pronostic des troubles cognitifs, et donc pour des recommandations et des offres de traitement adapt\u00e9es \u00e0 chaque individu.<\/p>\n\n\n\n

Les modifications c\u00e9r\u00e9brales caract\u00e9ristiques de la MA sont l’accumulation intraneuronale de prot\u00e9ine tau hyperphosphoryl\u00e9e (faisceaux neurofibrillaires) et les d\u00e9p\u00f4ts extracellulaires de peptides amylo\u00efdes sous forme de plaques, associ\u00e9s \u00e0 la perte des synapses et \u00e0 la destruction des neurones. Actuellement, la preuve directe de ces pathologies sp\u00e9cifiques ne peut toujours \u00eatre apport\u00e9e que par histopathologie post-mortem. Cependant, diff\u00e9rentes m\u00e9thodes permettant de d\u00e9tecter indirectement ces modifications pathologiques sont \u00e9galement disponibles du vivant du patient et donc pour la pratique clinique. Elles peuvent contribuer \u00e0 am\u00e9liorer la pr\u00e9cision du diagnostic \u00e9tiologique des troubles cognitifs chez les personnes \u00e2g\u00e9es [9,38]. Actuellement, les biomarqueurs du LCR et la TEP amylo\u00efde sont tous deux autoris\u00e9s en Suisse pour d\u00e9tecter la pathologie d’Alzheimer. La tomographie par \u00e9mission de positons au fluorod\u00e9soxyglucose (TEP-FDG) peut mettre en \u00e9vidence un hypom\u00e9tabolisme des r\u00e9gions c\u00e9r\u00e9brales touch\u00e9es par la perte de fonction et pr\u00e9senter des mod\u00e8les typiques de la MA ainsi que d’autres maladies neurod\u00e9g\u00e9n\u00e9ratives, am\u00e9liorant ainsi le diagnostic diff\u00e9rentiel aux stades cliniques pr\u00e9coces. La TEP amylo\u00efde permet de visualiser directement les d\u00e9p\u00f4ts amylo\u00efdes dans le cerveau [25]. La TEP tau pour la d\u00e9tection in vivo de la pathologie tau est jusqu’\u00e0 pr\u00e9sent surtout disponible dans le cadre de la recherche. La disponibilit\u00e9 de ces examens est limit\u00e9e par leur co\u00fbt relativement \u00e9lev\u00e9, la radioactivit\u00e9 qu’ils impliquent et la n\u00e9cessit\u00e9 de les r\u00e9aliser dans des centres de m\u00e9decine nucl\u00e9aire. <\/p>\n\n\n\n

Les biomarqueurs du LCR sont d\u00e9crits plus en d\u00e9tail ci-dessous.<\/p>\n\n\n\n

Les marqueurs \u00e9tablis du LCR des maladies neurod\u00e9g\u00e9n\u00e9ratives<\/h3>\n\n\n\n

Les marqueurs du liquide c\u00e9phalorachidien sont utilis\u00e9s pour \u00e9valuer les troubles cognitifs depuis plus de 20 ans. Ils font partie des recommandations consensuelles suisses et internationales [9,38]. Cette \u00e9volution s’explique par la n\u00e9cessit\u00e9 d’am\u00e9liorer la pr\u00e9cision du diagnostic et par la volont\u00e9 de confirmer le diagnostic m\u00eame en cas de troubles l\u00e9gers (MCI) et de pr\u00e9sence de sympt\u00f4mes atypiques de la MA, et de proposer ainsi des recommandations sp\u00e9cifiques pr\u00e9coces en mati\u00e8re de traitement, de projet de vie et de pr\u00e9vention secondaire [39,43]. <\/p>\n\n\n\n

Les biomarqueurs mol\u00e9culaires du LCR amylo\u00efde-b\u00eata 1-42 (A\u03b21-42), tau total (tau) et tau hyperphosphoryl\u00e9e \u00e0 la thr\u00e9onine 181 (pTau181) refl\u00e8tent respectivement les d\u00e9p\u00f4ts amylo\u00efdes c\u00e9r\u00e9braux, la destruction des cellules neuronales et la pathologie neurofibrillaire. Alors que ces prot\u00e9ines s’agglutinent et s’accumulent dans le cerveau, la concentration en A\u03b2 1-42 dans le LCR diminue d’environ 50%. Parall\u00e8lement, les concentrations de Tau et de pTau181 dans le LCR augmentent jusqu’\u00e0 200-300% des valeurs normales [17]. <\/p>\n\n\n\n

Dans les laboratoires certifi\u00e9s, la norme est de d\u00e9terminer simultan\u00e9ment A\u03b21-42, Tau et pTau181. Le dosage suppl\u00e9mentaire d’A\u03b2 1-40 permet, \u00e0 partir du rapport A\u03b21-42\/A\u03b21-40, de compenser les variations interindividuelles de la production d’amylo\u00efde et de r\u00e9duire la sensibilit\u00e9 aux variations pr\u00e9-analytiques [26].<\/p>\n\n\n\n

Ces marqueurs du LCR sont actuellement consid\u00e9r\u00e9s comme les biomarqueurs les plus valid\u00e9s de la MA. Ils atteignent une grande pr\u00e9cision diagnostique, am\u00e9liorent le diagnostic diff\u00e9rentiel et peuvent fournir des indications \u00e0 la fois sur la s\u00e9v\u00e9rit\u00e9 de la neurod\u00e9g\u00e9n\u00e9rescence et sur le pronostic clinique [17,43]. Ils contribuent ainsi de mani\u00e8re significative \u00e0 la s\u00e9curit\u00e9 du diagnostic, \u00e0 la pr\u00e9vention d’autres \u00e9tapes diagnostiques inutiles et \u00e0 la prise de d\u00e9cision concernant le traitement et la prise en charge [12,35]. <\/p>\n\n\n\n

L’analyse des marqueurs du liquide c\u00e9phalorachidien est actuellement la seule approche disponible dans la pratique qui peut fournir simultan\u00e9ment la preuve de la pathologie amylo\u00efde c\u00e9r\u00e9brale ainsi que des indications sur la destruction des cellules neuronales et l’hyperphosphorylation de la prot\u00e9ine tau. Cependant, des r\u00e9sultats limites, contradictoires ou faussement positifs et faussement n\u00e9gatifs sont \u00e9galement possibles [17,28,38]. De plus, cette approche ne permet pas de se prononcer sur les limitations fonctionnelles c\u00e9r\u00e9brales ni sur l’\u00e9tendue de la pathologie dans les diff\u00e9rentes r\u00e9gions du cerveau. En cons\u00e9quence, un examen tel que la TEP-FDG peut \u00eatre utilis\u00e9 en priorit\u00e9 ou en compl\u00e9ment du LCR pour le diagnostic diff\u00e9rentiel dans des cas cliniquement atypiques ou peu clairs [25,29]. <\/p>\n\n\n\n

Il est \u00e9galement possible d’exclure ou de d\u00e9tecter d’autres causes, comme une enc\u00e9phalite, dans le LCR en m\u00eame temps que la mise en \u00e9vidence d’une pathologie d’Alzheimer. Une concentration de tau nettement \u00e9lev\u00e9e avec une A\u03b21-42 normale et une pTau non ou relativement l\u00e9g\u00e8rement \u00e9lev\u00e9e est une constellation typique de la maladie de Creutzfeldt-Jakob (MCJ). D’autres marqueurs peuvent \u00e9galement \u00eatre d\u00e9termin\u00e9s en cas de suspicion. Ainsi, la d\u00e9tection de la prot\u00e9ine 14-3-3 dans le LCR peut indiquer une destruction rapide des cellules neuronales et constitue un marqueur tr\u00e8s sensible, mais non sp\u00e9cifique, de la MCJ. La m\u00e9thode plus r\u00e9cente RT-QuIC peut d\u00e9tecter la prot\u00e9ine prion pathologique et a une sp\u00e9cificit\u00e9 nettement plus \u00e9lev\u00e9e pour une sensibilit\u00e9 comparable [21]. <\/p>\n\n\n\n

Indications de la ponction lombaire diagnostique<\/h3>\n\n\n\n

Les principales indications d’un examen du LCR dans le cadre d’un diagnostic compl\u00e9mentaire sont les suivantes<\/p>\n\n\n\n