{"id":321940,"date":"2020-04-23T02:00:00","date_gmt":"2020-04-23T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/strategie-di-trattamento-nel-nsclc-metastatico-alk-positivo-e-ros1-positivo\/"},"modified":"2020-04-23T02:00:00","modified_gmt":"2020-04-23T00:00:00","slug":"strategie-di-trattamento-nel-nsclc-metastatico-alk-positivo-e-ros1-positivo","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/strategie-di-trattamento-nel-nsclc-metastatico-alk-positivo-e-ros1-positivo\/","title":{"rendered":"Strategie di trattamento nel NSCLC metastatico ALK-positivo e ROS1-positivo"},"content":{"rendered":"

La terapia del NSCLC ALK-positivo o ROS1-positivo si \u00e8 sviluppata notevolmente negli ultimi anni con la disponibilit\u00e0 di vari inibitori di ALK o ROS1. In questo ECM, vengono riassunte e discusse le attuali linee guida ESMO e i dati degli studi pi\u00f9 importanti.<\/strong><\/p>\n

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Con 4300 nuove diagnosi all’anno, il carcinoma bronchiale \u00e8 uno dei tipi di cancro pi\u00f9 comuni in Svizzera [1]. La malattia \u00e8 anche associata alla pi\u00f9 alta (21,6%) mortalit\u00e0 legata al cancro negli uomini e alla seconda pi\u00f9 alta (15,7%) nelle donne dopo il cancro al seno [1]. Il carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) \u00e8 presente nell’85% dei pazienti, pi\u00f9 comunemente con istologia adenocarcinoma (40%). Inoltre, le fusioni della chinasi del linfoma anaplastico (ALK) possono essere rilevate in circa il 5% dei tumori e le fusioni del proto-oncogene ROS 1, chinasi del recettore tirosinico (ROS1) in circa il 4,5% [2]. Rispetto al resto della popolazione, i pazienti con NSCLC ALK- o ROS1-positivo sono pi\u00f9 giovani e pi\u00f9 spesso mai o poco fumatori [3,4]. Nel frattempo, il test del biomarcatore ALK\/ROS1 \u00e8 una componente consolidata nella diagnosi del NSCLC e costituisce una base necessaria per le decisioni terapeutiche [5]. Per i pazienti con malattia metastatica (stadio IV), il trattamento \u00e8 di tipo palliativo e mira a migliorare i sintomi, a mantenere almeno la qualit\u00e0 di vita e a prolungare la sopravvivenza globale [6]. Con l’approvazione degli inibitori di ALK del 1. (Crizotinib), 2. (alectinib, ceritinib) e La terapia di terza generazione (lorlatinib) \u00e8 stata rivoluzionata e personalizzata [7]. In questo ECM, vengono riassunte e discusse le attuali linee guida ESMO e i dati degli studi pi\u00f9 importanti. L’attenzione si concentra qui sui farmaci approvati in Svizzera [8].<\/p>\n

Terapia di prima linea<\/h2>\n

Le linee guida ESMO raccomandano l’uso di crizotinib, alectinib, ceritinib o brigatinib** in prima linea di terapia (Tab. 1)<\/strong> [5]. Nello studio PROFILE-1014, \u00e8 stato osservato un prolungamento significativo della sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS) con crizotinib rispetto alla chemioterapia con cisplatino o carboplatino in combinazione con pemetrexed (10,9 vs. 7,0 mesi, HR 0,45, p>0,001) [13]. I tassi di risposta obiettiva (ORR) sono stati del 74% con crizotinib e del 45% nel braccio di chemioterapia [13]. Dopo un periodo di osservazione di circa 46 mesi, la OS mediana nel braccio crizotinib non era ancora stata raggiunta ed era di 47,5 mesi con la chemioterapia (HR 0,76, p=0,0978). Sebbene crizotinib fosse numericamente superiore, non c’\u00e8 stata una differenza statisticamente significativa nella OS tra i bracci di trattamento, molto probabilmente a causa di effetti di crossover o di terapie di follow-up molto efficaci dopo la progressione [14].<\/p>\n

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Come altra opzione nella terapia di prima linea, ceritinib ha mostrato una PFS mediana significativamente migliore (16,6 vs. 8,1 mesi, HR 0,55, p<0,00001) rispetto alla chemioterapia a base di platino (cisplatino o carboplatino pi\u00f9 pemetrexed seguito da terapia di mantenimento con pemetrexed) nello studio ASCEND-4 [15]. La OS mediana non era ancora stata raggiunta con ceritinib ed era di 26,2 mesi con la chemioterapia (HR 0,73, p=0,056) [15].<\/p>\n

Lo studio ALEX ha confrontato l’inibitore ALK di seconda generazione alectinib con crizotinib in pazienti precedentemente non trattati [16]. Alectinib ha mostrato una PFS mediana significativamente migliore rispetto a crizotinib (non raggiunto vs. 11,1 mesi, HR 0,47, p<0,001) [16]. Un risultato simile \u00e8 stato raggiunto anche nello studio giapponese J-ALEX (alectinib, non raggiunto vs crizotinib, 10,2 mesi, HR 0,34, p>0,001) [17]. Alectinib \u00e8 stato meglio tollerato in entrambi gli studi, con un minor numero di interruzioni, riduzioni della dose o sospensioni rispetto a crizotinib [16,17].<\/p>\n

Sviluppo di mutazioni di resistenza<\/h2>\n

Praticamente tutti i pazienti con NSCLC ALK-positivo vanno incontro a progressione entro uno o due anni dalla terapia di prima linea con un inibitore di ALK a causa di una resistenza primaria o acquisita [5,18]. In questo contesto, la resistenza pu\u00f2 essere dovuta a cambiamenti specifici di ALK (on-target), come mutazioni o amplificazioni del gene ALK, o ad altri meccanismi (off-target), come l’attivazione di vie di segnalazione alternative [18].<\/p>\n

Circa il 20% dei pazienti che assumono crizotinib e pi\u00f9 della met\u00e0 di quelli che assumono un inibitore di ALK di seconda generazione (alectinib, ceritinib) sviluppano mutazioni di resistenza [18]. Lo spettro di resistenza dopo la progressione con crizotinib differisce significativamente da quello con gli inibitori ALK di seconda generazione  [18] . Ad esempio, la mutazione ALK p.G1202R pu\u00f2 essere rilevata solo nel 2% delle biopsie resistenti a crizotinib, ma si presenta come la mutazione di resistenza pi\u00f9 comune tra gli inibitori ALK di seconda generazione, conferendo cos\u00ec la resistenza tumorale a tutti gli inibitori ALK di seconda generazione [18]. Ogni inibitore di ALK sembra anche essere associato a uno spettro specifico di mutazioni di resistenza [18]. Gli inibitori di ALK di terza generazione (lorlatinib e brigatinib) coprono un campo pi\u00f9 ampio di mutazioni di resistenza ad ALK (compresa ALK p.G1202R) rispetto ai vecchi inibitori di ALK [18].<\/p>\n

Terapia di seconda linea<\/h2>\n

La scelta della terapia dalla seconda linea in poi \u00e8 fortemente influenzata dalle mutazioni di resistenza presenti.  Un’analisi delle mutazioni sul DNA tumorale libero e circolante (ctDNA; la cosiddetta biopsia liquida) o su una nuova biopsia tissutale dovrebbe quindi essere utilizzata per determinare il meccanismo di resistenza in caso di progressione con un inibitore di ALK di prima o seconda generazione [19]. Questa procedura \u00e8 suggerita anche dalle linee guida ESMO come parte del processo decisionale per la scelta della linea terapeutica successiva [5].<\/p>\n

Rispetto alla chemioterapia, crizotinib ha migliorato significativamente la PFS mediana (7,7 vs. 3,0 mesi, HR 0,49, p<0,001) e l’ORR (65% vs. 20%) nello studio PROFILE-1007 in pazienti na\u00efve all’inibitore ALK ma pretrattati con un regime a base di platino [20]. Crizotinib \u00e8 raccomandato come linea di terapia successiva, se non \u00e8 stato utilizzato in precedenza [5].<\/p>\n

Nei pazienti pretrattati con chemioterapia e crizotinib, \u00e8 stato osservato un miglioramento significativo della PFS mediana di 3,8 mesi con ceritinib rispetto alla chemioterapia nello studio ASCEND-5 (5,4 vs. 1,6 mesi, HR 0,49, p<0,0001) [21]. Alectinib ha anche ottenuto una PFS mediana significativamente prolungata di 9,6 mesi rispetto a 1,4 mesi con la chemioterapia nello studio ALUR in pazienti dopo chemioterapia e pre-trattamento con crizotinib (HR 0,15, p<0,001) [22]. Sulla base di questi dati, ceritinib o alectinib sono raccomandati come terapia di seconda linea dopo la progressione o l’intolleranza con crizotinib [5].<\/p>\n

Terapia in linee successive<\/h2>\n

Nelle linee di terapia successive, la scelta degli inibitori di ALK disponibili \u00e8 solitamente limitata a causa delle mutazioni di resistenza esistenti.  In uno studio di fase II, l’inibitore di ALK di terza generazione lorlatinib \u00e8 stato testato in pazienti precedentemente trattati con due o tre inibitori di ALK (lorlatinib di prima generazione). o di seconda generazione , crizotinib, alectinib, ceritinib) con o senza chemioterapia ha ottenuto un ORR del 38,7% e una PFS mediana di 6,9 mesi [23]. In un’ulteriore analisi, l’efficacia di lorlatinib \u00e8 stata studiata nel contesto di diverse mutazioni di resistenza ALK. Dopo il fallimento del trattamento con crizotinib, lorlatinib si \u00e8 dimostrato altamente efficace nei pazienti con e senza mutazioni di resistenza ALK [24]. Al contrario, nei pazienti che avevano ricevuto in precedenza almeno un inibitore di ALK, \u00e8 stata osservata un’efficacia significativamente migliore di lorlatinib in presenza di mutazioni di resistenza di ALK rispetto all’assenza di mutazioni di resistenza di ALK [24]. Le mutazioni di resistenza ad ALK potrebbero quindi essere utilizzate come biomarcatore di risposta alla terapia con lorlatinib dopo il fallimento con un inibitore di ALK di seconda generazione [24]. Dopo lo sviluppo della resistenza a crizotinib o agli inibitori di ALK di seconda generazione, la terapia sequenziale con lorlatinib* o brigatinib** \u00e8 l’approccio preferito secondo le linee guida ESMO [5].<\/p>\n

Pazienti con metastasi cerebrali<\/h2>\n

A pi\u00f9 del 20% dei pazienti con NSCLC ALK-positivo vengono diagnosticate metastasi cerebrali alla diagnosi iniziale e l’incidenza aumenta a pi\u00f9 del 50% con il progredire della malattia [25]. Una sfida nel trattamento delle metastasi cerebrali \u00e8 il superamento della barriera emato-encefalica. Gli inibitori di ALK di seconda e terza generazione hanno mostrato propriet\u00e0 significativamente migliori in questo senso rispetto a crizotinib [5,6].<\/p>\n

Tutti gli studi sugli inibitori di ALK hanno incluso pazienti con metastasi cerebrali. Un’analisi prospettica dei dati dei pazienti con metastasi cerebrali nello studio PROFILE-1014 ha mostrato che crizotinib ha migliorato significativamente i tassi di controllo della malattia intracranica rispetto alla chemioterapia (Tabella 2) <\/strong>[26]. La durata fino alla progressione del tumore intracranico \u00e8 stata prolungata con crizotinib, ma la differenza rispetto al braccio di chemioterapia non \u00e8 stata statisticamente significativa (Tab. 2)<\/strong> [26]. Ceritinib ha migliorato la risposta intracranica e la PFS mediana nei pazienti con metastasi cerebrali esistenti rispetto alla chemioterapia a base di platino in prima linea (studio ASCEND-4) o dopo un pre-trattamento con crizotinib e chemioterapia (studio ASCEND-5) (Tabella 2)<\/strong> [15,21]. Nello studio ALUR, i pazienti con metastasi cerebrali misurabili dopo la pre-terapia con crizotinib hanno ottenuto un ORR intracranico significativamente pi\u00f9 elevato con alectinib rispetto alla chemioterapia (tab. 2)<\/strong> [22]. Anche come terapia di prima linea, alectinib ha portato a un miglioramento significativo della PFS mediana nei pazienti con metastasi cerebrali rispetto a crizotinib nello studio ALEX, indipendentemente dal fatto che fosse gi\u00e0 stata somministrata la radioterapia (tab. 2)<\/strong> [27]. Nello studio pivotale di fase II, \u00e8 stato osservato un ORR intracranico di 53,1 mesi e una PFS mediana di 6,9 mesi con lorlatinib nei pazienti con metastasi cerebrali dopo un pre-trattamento con almeno due inibitori di ALK (tab. 2)<\/strong> [23].<\/p>\n

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Profili di sicurezza degli inibitori di ALK<\/h2>\n

Sebbene tutti gli inibitori di ALK possano essere generalmente classificati come sicuri, il profilo di sicurezza degli agenti disponibili gioca un ruolo importante nella scelta della terapia, soprattutto se si tratta di un contesto palliativo, come nel NSCLC ALK-positivo avanzato [28]. La Tabella 3<\/strong> riassume gli aspetti di sicurezza pi\u00f9 importanti degli inibitori di ALK approvati in Svizzera secondo le informazioni specialistiche.<\/p>\n

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Sequenza degli inibitori di ALK<\/h2>\n

Con la moltitudine di inibitori di ALK disponibili, determinare una sequenza terapeutica ottimale rimane una sfida [29]. Ogni inibitore di ALK ha caratteristiche uniche, che comprendono la penetrazione nel sistema nervoso centrale, il profilo di sicurezza e lo spettro di attivit\u00e0 in diverse mutazioni di resistenza [29].<\/p>\n

Oltre allo stato di approvazione dei vari inibitori di ALK, anche i profili di tossicit\u00e0 e i fattori individuali del paziente giocano un ruolo nella scelta della terapia di prima linea [7]. Poich\u00e9 crizotinib \u00e8 stato il primo inibitore di ALK disponibile, la maggior parte dei dati sono disponibili per le sequenze che iniziano con crizotinib [29]. Sulla base degli studi clinici disponibili, ci si aspetta che crizotinib seguito da alectinib o ceritinib abbia una PFS mediana da 5,4 a 15,6 mesi, una OS mediana da 14,9 a 26,0 mesi e un ORR dal 33,0% all’80,0% [29]. Non sono ancora disponibili studi che confrontino direttamente diverse sequenze di inibitori di ALK [29].<\/p>\n

Il NSCLC ROS1-positivo<\/h2>\n

ROS1 codifica una tirosin-chinasi recettoriale molto simile ad ALK [30]. Alcuni degli inibitori di ALK disponibili mostrano quindi un’elevata affinit\u00e0 per ROS1 e, di conseguenza, un’attivit\u00e0 antitumorale nei pazienti con NSCLC ROS1-positivo [31].<\/p>\n

Crizotinib \u00e8 stato il primo inibitore di ALK approvato anche per il trattamento del NSCLC ROS1-positivo e la sua efficacia in questo contesto \u00e8 stata dimostrata in diversi studi prospettici e retrospettivi [30,32\u201339]. Nello studio di Fase I PROFILE-1001, \u00e8 stato osservato un ORR del 72% con crizotinib, con l’11% dei pazienti che ha mostrato una risposta completa e il 60% una risposta parziale [38]. La PFS mediana \u00e8 stata di 19,3 mesi e la OS mediana di 51,4 mesi [38]. Il profilo di sicurezza di crizotinib \u00e8 paragonabile a quello dei pazienti NSCLC ALK-positivi [38]. Crizotinib ha anche mostrato una significativa attivit\u00e0 antitumorale nello studio METROS di fase II. La PFS mediana \u00e8 stata di 22,8 mesi con un ORR del 65% [32]. Nelle linee guida ESMO, la monoterapia con crizotinib \u00e8 raccomandata come terapia di prima o seconda linea per i pazienti con NSCLC ROS1-positivo in stadio IV [5]. Dopo la terapia di prima linea con crizotinib, la chemioterapia a base di platino pu\u00f2 essere proposta in seconda linea [5].<\/p>\n

Discussione e prospettive future<\/h2>\n

Le opzioni di trattamento per il NSCLC avanzato ALK-positivo vengono costantemente ampliate. Gli inibitori di ALK del I farmaci di seconda generazione si sono affermati nel contesto di resistenza al crizotinib e sono sempre pi\u00f9 utilizzati nella prima linea di terapia nei pazienti con malattia avanzata [5]. Con lorlatinib come inibitore di ALK del La terza generazione \u00e8 ora un’altra opzione disponibile per i pazienti dopo il fallimento del trattamento con due inibitori di ALK [24]. Inoltre, altri inibitori di ALK sono in fase di sviluppo clinico o stanno per essere approvati.<\/p>\n

Brigatinib non \u00e8 ancora approvato in Svizzera, ma \u00e8 menzionato nelle linee guida ESMO come opzione nella prima linea di terapia. Nello studio ALTA-1L, \u00e8 stato osservato un tasso di PFS pi\u00f9 elevato con brigatinib in prima linea di terapia (HR 0,49, p<0,001) rispetto a crizotinib [40]. I pazienti resistenti a crizotinib hanno anche mostrato un ORR del 45% e del 54% e una PFS mediana di 9,2 e 12,9 mesi, rispettivamente, nello studio ALTA di brigatinib (90 mg o 180 mg al giorno) [41]. L’ORR intracranico \u00e8 stato del 42% e del 67% e la PFS intracranica mediana \u00e8 stata di 15,6 e 12,8 mesi, rispettivamente [41].<\/p>\n

In vitro, l’inibitore ALK ensartinib ha inibito la crescita delle cellule NSCLC ALK-positive 10 volte di pi\u00f9 rispetto a crizotinib [42]. Inoltre, in un primo studio di ricerca della dose, i pazienti trattati con una dose \u2265200 mg hanno mostrato un tasso di risposta (RR) del 60% e una PFS mediana di 9,2 mesi. Nei pazienti precedentemente na\u00efve agli inibitori di ALK, sono stati osservati un RR dell’80% e una PFS mediana di 26,2 mesi [42]. Dal 2016, l’efficacia e la sicurezza di ensartinib rispetto a crizotinib sono state studiate nello studio di fase III in aperto eXalt3 (NCT02767804) in pazienti NSCLC na\u00efve all’inibitore ALK, ALK-positivi [43].
\nOltre alle varie monoterapie con inibitori di ALK, si stanno discutendo anche opzioni di combinazione con inibitori del checkpoint immunitario come opzioni di trattamento per il NSCLC ALK-positivo. I dati iniziali della fase 1b dello studio JAVELIN-101 hanno mostrato una promettente attivit\u00e0 antitumorale (ORR 46,6%) e un profilo di sicurezza accettabile con l’anticorpo monoclonale anti-PD-L1 IgG1 avelumab in combinazione con lorlatinib [44]. Anche la combinazione di alectinib con l’anticorpo anti-PD-L1 atezolizumab ha ottenuto i primi risultati positivi in uno studio di fase 1b con tossicit\u00e0 tollerabile in pazienti precedentemente non trattati (follow-up mediano 13 mesi, ORR 81%, PFS mediana 21,7 mesi). Tuttavia, al momento dell’analisi, solo 6 dei 21 pazienti erano in progressione [45].<\/p>\n

Anche altri inibitori di ALK\/ROS1 sono attualmente in fase di studio clinico per il NSCLC ROS1-positivo. In uno studio di fase I\/II, \u00e8 stato raggiunto un ORR del 41% (95% CI 29-53) con lorlatinib in pazienti ROS1-positivi, TKI-na\u00efve o pretrattati (n=69) con o senza metastasi al SNC [46]. Una risposta obiettiva \u00e8 stata osservata nel 62% dei pazienti TKI-na\u00efve (10% risposta completa, 52% risposta parziale), nel 45% dei pazienti con metastasi al sistema nervoso centrale e nell’80% del gruppo senza metastasi al sistema nervoso centrale. Il tempo mediano alla prima risposta tumorale (TTR) \u00e8 stato di 1,4 mesi e la durata mediana della risposta (DOR) \u00e8 stata di 25,3 mesi (95% CI 7,5-31,9) [46]. Lo studio pivotal di fase II su lorlatinib comprendeva una coorte ROS1-positiva (EXP-6) oltre ai pazienti ALK-positivi (EXP1-5) [23,47]. In questo gruppo di pazienti \u00e8 stata osservata una risposta rapida e sostenuta con lorlatinib, indipendentemente dalla pre-terapia con crizotinib [47]. L’ORR complessivo e la PFS mediana sono stati rispettivamente di 36,2% e 9,9 mesi, nei pazienti crizotinib-na\u00efve di 61,5% e 21,0 mesi, e dopo la pre-terapia con crizotinib di 26,5% e 8,5 mesi, rispettivamente [47]. Lorlatinib \u00e8 approvato solo in Svizzera per il trattamento del NSCLC ALK-positivo [9].<\/p>\n

Un altro composto in fase di valutazione \u00e8 il potente inibitore di ROS1, entrectinib, come opzione terapeutica nel NSCLC avanzato ROS1-positivo. L’analisi integrata di tre studi di fase I\/II (ALKA-372-001, STARTRK-1, STARTRK-2) ha mostrato un ORR del 77% e una PFS mediana di 26 e 14 mesi in pazienti senza e con metastasi cerebrali, rispettivamente [48]. Entrectinib ha mostrato una buona tollerabilit\u00e0 e un profilo di sicurezza gestibile [48].<\/p>\n

Nel complesso, la situazione del trattamento dei pazienti con NSCLC ALK-positivo o ROS1-positivo \u00e8 stata notevolmente migliorata negli ultimi anni. Tuttavia, sono necessari ulteriori studi, ad esempio per rispondere alle domande sulla sequenza ottimale degli inibitori di ALK. Con le approvazioni previste di altre sostanze, le opzioni terapeutiche saranno ulteriormente ampliate in futuro.<\/p>\n

Messaggi da portare a casa<\/h2>\n
    \n
  • In Svizzera, gli inibitori di ALK crizotinib (1a generazione), alectinib e ceritinib (2a generazione) e lorlatinib (3a generazione) sono approvati per il trattamento del NSCLC avanzato ALK-positivo.<\/li>\n
  • L’uso di crizotinib, alectinib o ceritinib \u00e8 raccomandato come terapia di prima linea per il NSCLC ALK-positivo. Alectinib o ceritinib sono preferiti per le metastasi cerebrali esistenti.<\/li>\n
  • Circa il 20% dei pazienti in terapia con crizotinib e pi\u00f9 del 50% con alectinib o ceritinib sviluppano mutazioni di resistenza. Lo spettro di resistenza degli inibitori di ALK varia.<\/li>\n
  • Dopo lo sviluppo della resistenza a crizotinib, si raccomanda di utilizzare alectinib o ceritinib come linea di terapia successiva.<\/li>\n
  • Lorlatinib copre un campo pi\u00f9 ampio di mutazioni di resistenza rispetto agli inibitori di ALK del 1. e di seconda generazione e viene quindi utilizzato dopo la progressione con alectinib o ceritinib.<\/li>\n
  • Crizotinib \u00e8 raccomandato come terapia di prima o seconda linea per il NSCLC ROS1-positivo.<\/li>\n<\/ul>\n

    * Lorlatinib \u00e8 approvato in Svizzera dopo la progressione con almeno due inibitori di ALK.
    \n** Brigatinib non \u00e8 approvato in Svizzera.    <\/em><\/span><\/p>\n

    Letteratura:<\/p>\n

      \n
    1. Krebsliga Schweiz – Il cancro in Svizzera: figure importanti. A dicembre 2018.<\/li>\n
    2. Carcinoma polmonare non a piccole cellule. My Cancer Genome www.mycancer genome.org\/content\/disease\/non-small-cell-lung-carcinoma. Ultimo accesso: 15.10.2019.<\/li>\n
    3. Shaw AT, et al: Caratteristiche cliniche ed esito dei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule che ospitano EML4-ALK. Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology, 2009. 27(26): 4247-4253.<\/li>\n
    4. Davare MA, et al: Approfondimento strutturale sui profili di selettivit\u00e0 e resistenza degli inibitori della tirosin-chinasi ROS1. Atti dell’Accademia Nazionale delle Scienze degli Stati Uniti d’America, 2015. 112(39): E5381-E5390.<\/li>\n
    5. Planchard D, et al: Carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico: Linee guida di pratica clinica ESMO per la diagnosi, il trattamento e il follow-up. Ann Oncol, 2019. 30(5): 863-870.<\/li>\n
    6. Griesinger F, et al.: Metastasi cerebrali nel NSCLC ALK-positivo – \u00e8 tempo di adeguare gli attuali algoritmi di trattamento. Oncotarget, 2018. 9(80): 35181-35194.<\/li>\n
    7. Ziogas DC, et al: Trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule ALK-positivo. Annali di medicina traslazionale, 2018. 6(8): 141-141.<\/li>\n
    8. Elenco dei medicinali autorizzati per uso umano. www.swissmedic.ch\/swissmedic\/de\/home\/services\/listen_neu.html#-257211596. Ultimo accesso 02.03.2020.<\/li>\n
    9. Informazioni tecniche attuali Lorviqua\u00ae (lorlatinib). Stato delle informazioni: gennaio 2020. www.swissmedicinfo.ch.<\/li>\n
    10. Attuale riassunto delle caratteristiche del prodotto di Xalkori\u00ae (crizotinib). Stato delle informazioni: ottobre 2018. www.swissmedicinfo.ch.<\/li>\n
    11. Informazioni tecniche attuali Alecensa\u00ae (alectinib). Stato delle informazioni: aprile 2018. www.swissmedicinfo.ch.<\/li>\n
    12. Informazioni tecniche attuali Zykadia\u00ae (ceritinib). Stato delle informazioni: maggio 2019. www.swissmedicinfo.ch.<\/li>\n
    13. Solomon, BJ, et al: Crizotinib in prima linea rispetto alla chemioterapia nel carcinoma polmonare ALK-positivo. New England Journal of Medicine, 2014. 371(23): 2167-2177.<\/li>\n
    14. Solomon BJ, et al: Analisi finale della sopravvivenza globale da uno studio che confronta Crizotinib in prima linea rispetto alla chemioterapia nel carcinoma polmonare non a piccole cellule positivo alla mutazione ALK. J Clin Oncol, 2018. 36(22): 2251-2258.<\/li>\n
    15. Soria JC, et al: Ceritinib in prima linea rispetto alla chemioterapia a base di platino nel carcinoma polmonare non a piccole cellule ALK-arrangiato in fase avanzata (ASCEND-4): uno studio randomizzato, in aperto, di fase 3. Lancet, 2017. 389(10072): 917-929.<\/li>\n
    16. Peters S, et al: Alectinib rispetto a crizotinib nel carcinoma polmonare non a piccole cellule ALK-Positivo non trattato. New England Journal of Medicine, 2017. 377(9): 829-838.<\/li>\n
    17. Hida T, et al: Alectinib rispetto a crizotinib nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule ALK-positivo (J-ALEX): studio randomizzato di fase 3 in aperto. Lancet, 2017. 390(10089): 29-39.<\/li>\n
    18. Gainor JF, et al: Meccanismi molecolari di resistenza agli inibitori di ALK di prima e seconda generazione nel carcinoma polmonare con recettori ALK. Cancer discovery, 2016. 6(10): 1118-1133.<\/li>\n
    19. McCusker MG, et al: Come tratto il carcinoma polmonare non a piccole cellule ALK-positivo. ESMO Open, 2019. 4(Suppl 2): e000524.<\/li>\n
    20. Shaw AT, et al: Crizotinib rispetto alla chemioterapia nel carcinoma polmonare ALK-positivo avanzato. N Engl J Med, 2013. 368(25): 2385-2394.<\/li>\n
    21. Shaw, A.T., et al: Ceritinib rispetto alla chemioterapia in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule con riarrangiamento ALK, precedentemente sottoposti a chemioterapia e crizotinib (ASCEND-5): uno studio di fase 3 randomizzato, controllato, in aperto. Lancet Oncol, 2017. 18(7): 874-886.<\/li>\n
    22. Novello S, et al: Alectinib rispetto alla chemioterapia nel carcinoma polmonare non a piccole cellule anaplastico della chinasi del linfoma (ALK) pretrattato con crizotinib: risultati dello studio di fase III ALUR. Annali di oncologia : rivista ufficiale della Societ\u00e0 Europea di Oncologia Medica, 2018. 29(6): 1409-1416.<\/li>\n
    23. Solomon BJ, et al: Lorlatinib nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule ALK-positivo: risultati di uno studio globale di fase 2. Lancet Oncol, 2018.<\/li>\n
    24. Shaw AT, et al: Mutazioni di resistenza ALK ed efficacia di Lorlatinib nel carcinoma polmonare non a piccole cellule anaplastico positivo alla chinasi. Journal of Clinical Oncology, 2019. 37(16): 1370-1379.<\/li>\n
    25. Rangachari D, et al.: Metastasi cerebrali nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule mutato in EGFR o riarrangiato in ALK. Lung cancer (Amsterdam, Paesi Bassi), 2015. 88(1): 108-111.<\/li>\n
    26. Solomon BJ, et al: Efficacia intracranica di Crizotinib rispetto alla chemioterapia nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule ALK-Positivo in stadio avanzato: risultati di PROFILE 1014. J Clin Oncol, 2016. 34(24): 2858-2865.<\/li>\n
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    28. Zhu Q, et al: Analisi di sicurezza in pool dell’inibitore ALK-TKI nel NSCLC ALK-positivo. BMC cancer, 2017. 17(1): 412-412.<\/li>\n
    29. Barrows SM, et al: Revisione sistematica del sequenziamento degli inibitori di ALK nel carcinoma polmonare non a piccole cellule ALK-positivo. Lung Cancer (Auckland, N.Z.), 2019. 10: 11-20.<\/li>\n
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    44. Shaw AT, et al: Avelumab (anti-PD-L1) in combinazione con crizotinib o lorlatinib in pazienti con NSCLC avanzato precedentemente trattati: risultati di fase 1b di JAVELIN Lung 101. Journal of Clinical Oncology, 2018. 36(15_suppl): 9008-9008.<\/li>\n
    45. Kim DW, et al: Risultati di sicurezza e attivit\u00e0 clinica di uno studio di fase Ib di alectinib pi\u00f9 atezolizumab nel NSCLC avanzato ALK+ (aNSCLC). Journal of Clinical Oncology, 2018. 36(15_suppl): 9009-9009.<\/li>\n
    46. Shaw AT, et al: Lorlatinib nel carcinoma polmonare non a piccole cellule ROS1-positivo in fase avanzata: uno studio multicentrico, in aperto, a braccio singolo, di fase 1-2. Lancet Oncol, 2019. 20(12): 1691-1701.<\/li>\n
    47. Ou S, et al: Attivit\u00e0 clinica di Lorlatinib nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato ROS1: coorte di studio di fase 2 EXP-6. Journal of Thoracic Oncology, 2018. 13(10): S322-S323.<\/li>\n
    48. Barlesi F, et al: Entrectinib nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzato o metastatico positivo alla fusione ROS1: analisi integrata di ALKA-372-001, STARTRK-1 e STARTRK-2. Ann Oncol., 2019. 30(suppl_2):109O.<\/li>\n<\/ol>\n

      InFo ONCOLOGIA & EMATOLOGIA 2020; 8(2): 14-20 (pubblicato il 23.4.20, prima della stampa).<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

      La terapia del NSCLC ALK-positivo o ROS1-positivo si \u00e8 sviluppata notevolmente negli ultimi anni con la disponibilit\u00e0 di vari inibitori di ALK o ROS1. In questo ECM, vengono riassunte e…<\/p>\n","protected":false},"author":7,"featured_media":96018,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"pmpro_default_level":"","cat_1_feature_home_top":false,"cat_2_editor_pick":false,"csco_eyebrow_text":"Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC)","footnotes":""},"category":[11519,11376,11468,11550,11515],"tags":[11715,11718,11712,11716,11714,11713,11717],"powerkit_post_featured":[],"class_list":["post-321940","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","category-formazione-continua","category-oncologia-it","category-pneumologia","category-rx-it","category-studi","tag-alk-it","tag-alk-positivo","tag-cancro-al-polmone","tag-carcinoma-polmonare-non-a-piccole-cellule","tag-metastasi-cerebrali","tag-nsclc-it","tag-ros1-positivo","pmpro-has-access"],"acf":[],"publishpress_future_action":{"enabled":false,"date":"2026-04-11 10:16:29","action":"change-status","newStatus":"draft","terms":[],"taxonomy":"category","extraData":[]},"publishpress_future_workflow_manual_trigger":{"enabledWorkflows":[]},"wpml_current_locale":"it_IT","wpml_translations":{"pt_PT":{"locale":"pt_PT","id":321942,"slug":"estrategias-de-tratamento-em-nsclc-metastatico-alk-positivo-e-ros1-positivo","post_title":"Estrat\u00e9gias de tratamento em NSCLC met\u00e1st\u00e1tico ALK-positivo e ROS1-positivo","href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/estrategias-de-tratamento-em-nsclc-metastatico-alk-positivo-e-ros1-positivo\/"},"es_ES":{"locale":"es_ES","id":321941,"slug":"estrategias-de-tratamiento-en-el-cpnm-metastasico-alk-positivo-y-ros1-positivo","post_title":"Estrategias de tratamiento en el CPNM metast\u00e1sico ALK-positivo y ROS1-positivo","href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/estrategias-de-tratamiento-en-el-cpnm-metastasico-alk-positivo-y-ros1-positivo\/"}},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/321940","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/wp-json\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=321940"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/321940\/revisions"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/wp-json\/wp\/v2\/media\/96018"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=321940"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/wp-json\/wp\/v2\/category?post=321940"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=321940"},{"taxonomy":"powerkit_post_featured","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/wp-json\/wp\/v2\/powerkit_post_featured?post=321940"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}