{"id":324205,"date":"2022-11-17T12:00:00","date_gmt":"2022-11-17T11:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/ricerca-traslazionale-e-approcci-terapeutici-innovativi\/"},"modified":"2022-11-17T12:00:00","modified_gmt":"2022-11-17T11:00:00","slug":"ricerca-traslazionale-e-approcci-terapeutici-innovativi","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/ricerca-traslazionale-e-approcci-terapeutici-innovativi\/","title":{"rendered":"Ricerca traslazionale e approcci terapeutici innovativi"},"content":{"rendered":"

Al meeting annuale transnazionale delle Societ\u00e0 tedesche, austriache e svizzere di ematologia e oncologia medica (DGHO), sono stati presentati i dati pi\u00f9 recenti della ricerca di base, applicata e traslazionale, nonch\u00e9 gli approcci terapeutici innovativi nei campi della diagnostica e della terapia delle malattie del sangue e del cancro.<\/strong><\/p>\n

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Soprattutto nei pazienti con tumori maligni avanzati per i quali non sono disponibili altre terapie standard, il processo decisionale terapeutico guidato dai biomarcatori ha preso piede. Lo studio osservazionale retrospettivo INFINITY mira ad analizzare sistematicamente questo approccio nell’assistenza clinica di routine [1]. In 100 siti in Germania, sono stati inclusi 500 pazienti con tumori solidi avanzati o neoplasie ematologiche che hanno ricevuto una terapia mirata non standard (NSTT) basata su un biomarcatore potenzialmente efficace. Una seconda valutazione ad interim ha mostrato che il tempo mediano dalla diagnosi iniziale all’inizio del primo NSTT era di 22,5 mesi. La maggior parte dei pazienti aveva ricevuto \u22652 linee di terapia precedenti. Le entit\u00e0 tumorali pi\u00f9 comuni sono state il cancro del colon-retto, dell’esofago, del seno e gastrico. Le classi di composti NSTT pi\u00f9 utilizzate sono state gli anticorpi PD-(L)1 e gli inibitori BRAF. Di conseguenza, i biomarcatori pi\u00f9 comuni utilizzabili sono stati lo stato di PD-L1, lo stato di instabilit\u00e0 microsatellitare (MSI) e le alterazioni del gene BRAF. La sopravvivenza globale mediana \u00e8 stata di 10,9 mesi nella popolazione complessiva, di 11,5 mesi per i pazienti in terapia con anticorpi PD-(L)1 e di 8,1 mesi per i pazienti in terapia con inibitori BRAF. I risultati preliminari suggeriscono quindi un potenziale beneficio in circa un quarto dei pazienti.<\/p>\n

Effetti collaterali neurologici delle immunoterapie in vista<\/h2>\n

Negli ultimi anni, gli inibitori del checkpoint (CPI) hanno arricchito l’armamentario terapeutico interdisciplinare per diverse malattie oncologiche. Tuttavia, possono verificarsi eventi avversi gravi in seguito alla terapia con CPI. Soprattutto gli eventi avversi (AE) neurologici sono riportati di frequente. Pertanto, da dicembre 2019 \u00e8 stata istituita una coorte prospettica multidisciplinare (ICOG) di pazienti con CPI [2]. I pazienti vengono sottoposti a un esame neurologico completo prima del trattamento con CPI. Vengono raccolti un’anamnesi medica dettagliata, dati clinici e punteggi. Durante la terapia, vengono effettuati esami di follow-up regolari fino a 6 mesi dopo l’inizio della terapia. Inoltre, \u00e8 stato sviluppato un punteggio separato per la registrazione e la graduazione di nAE. Finora, sono stati arruolati nello studio un totale di 232 pazienti. L’entit\u00e0 tumorale pi\u00f9 comune \u00e8 il melanoma maligno. Gli IPC somministrati erano prevalentemente nivolumab, ipilimumab e pembrolizumab. Un totale di 91 pazienti (39%) ha sviluppato sintomi neurologici durante la terapia. La maggior parte degli nAEs sono stati da lievi a moderati. NAE pi\u00f9 gravi (grado 3 o 4) si sono verificati in 12 casi (13%). La proteina 1 chemioattrattiva dei monociti (MCP-1) e il fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF) sono stati identificati come potenziali biomarcatori sierici per la comparsa di nAE durante il trattamento con CPI.<\/p>\n

Monitorare il cuore dopo la chemioterapia a base di platino<\/h2>\n

I pazienti con tumori a cellule germinali (GCC) beneficiano della chemioterapia a base di platino. Poich\u00e9 i pazienti sono ancora molto giovani al momento della diagnosi, il riconoscimento e la gestione delle tossicit\u00e0 a lungo termine legate al trattamento sono di estrema importanza. I sopravvissuti alla GCC sono noti per avere un rischio pi\u00f9 elevato di malattia coronarica e di sindrome metabolica, con conseguente aumento della morbilit\u00e0 e della mortalit\u00e0 cardiovascolare rispetto alle coorti sane. Tuttavia, le conoscenze sulla funzione cardiaca in questo gruppo di pazienti sono scarse. Pertanto, i sopravvissuti alla GCC \u22653 anni dopo la chemioterapia a base di platino senza storia di disturbi e sintomi cardiaci e i soggetti di controllo abbinati per et\u00e0 sono stati studiati con una risonanza magnetica cardiaca completa a 3T [3]. 44 sopravvissuti asintomatici alla GCC e 21 controlli di pari et\u00e0 sono stati inclusi nell’analisi. L’EF del ventricolo sinistro (LV) e del ventricolo destro (RV) \u00e8 risultata significativamente pi\u00f9 bassa nei sopravvissuti alla GCC rispetto ai controlli. Il 7% dei pazienti con GCC aveva una LVEF ridotta al di sotto del 50%, il 41% aveva una LVEF nell’intervallo inferiore di normalit\u00e0. L’analisi della deformazione ha rivelato una deformazione significativamente ridotta dei ventricoli destro e sinistro rispetto ai controlli. Inoltre, otto sopravvissuti alla GCC (18%) hanno mostrato un potenziamento tardivo del gadolinio non ischemico, indicativo di una cicatrizzazione miocardica. I risultati dello studio indicano che i sopravvissuti a lungo termine alla GCC dopo la chemioterapia a base di platino possono sperimentare un’attenuazione subclinica della funzione LV e RV e un’aumentata incidenza di fibrosi miocardica focale.<\/p>\n

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Possibili nuovi bersagli terapeutici nell’AML<\/h2>\n

La leucemia mieloide acuta (AML) (Fig. 1)<\/span> \u00e8 un tumore maligno del sangue caratterizzato dalla proliferazione clonale delle cellule mieloidi nel midollo osseo e nel sangue. Sebbene la caratterizzazione genetica abbia facilitato la stratificazione del rischio di questa malattia, ha portato a pochi nuovi trattamenti e la prognosi rimane scarsa. Pertanto, le modifiche post-traduzionali (PTM), come l’ubiquitilazione, potrebbero essere nuovi promettenti bersagli terapeutici. Il legame covalente della piccola proteina ubiquitina con le proteine substrato ha effetti diversi a seconda del tipo di ubiquilazione, di solito portando alla degradazione proteasomica del substrato. Alla ricerca di nuove vulnerabilit\u00e0 nel sistema ubiquitina-proteasoma, \u00e8 stato eseguito uno screening genetico funzionale basato su CRISPR\/Cas9 in cellule di AML che hanno come bersaglio le ligasi di ubiquitina di tipo SCF (SKP1-CUL1-F-box) [4]. Per individuare le proteine interagenti dell’hit pi\u00f9 interessante FBXL6, \u00e8 stata eseguita la purificazione di affinit\u00e0 in tandem (TAP) in cellule HEK293T e l’immunoprecipitazione FLAG (IP) in cellule AML, seguita dall’analisi spettrometrica di massa. Lo screening CRISPR-Cas9 e la successiva convalida hanno identificato la subunit\u00e0 E3 ubiquitina ligasi FBXL6 come una nuova potenziale vulnerabilit\u00e0 nell’AML. Inoltre, la fosfatasi proteica PPM1G si \u00e8 rivelata uno dei partner di interazione pi\u00f9 frequenti in entrambi gli schermi di interattoma basati sull’affinit\u00e0. PPM1G \u00e8 un membro della famiglia PP2C delle fosfatasi proteiche Ser\/Thr ed \u00e8 stato identificato come soppressore tumorale e oncogene in diverse entit\u00e0 tumorali. La via di segnalazione potrebbe quindi essere un nuovo promettente bersaglio terapeutico nell’AML. Sono in corso ulteriori esperimenti per indagare il ruolo di PPM1G nella differenziazione mieloide, nella progressione del ciclo cellulare e nella morte cellulare delle cellule AML.<\/p>\n

Evoluzione clonale nei pazienti con MDS a basso rischio<\/h2>\n

Lo stato genetico \u00e8 fondamentale per la stratificazione del rischio di MDS. L’evoluzione clonale (CE) \u00e8 comune nella SMD e pu\u00f2 influenzare il decorso clinico della malattia. Esistono diversi studi che analizzano la CE nei pazienti ad alto rischio e nella trasformazione dell’AML. Ora la CE \u00e8 stata studiata in pazienti a basso rischio [5]. La cariotipia convenzionale (analisi delle bande cromosomiche, CBA) e la cariotipia molecolare con l’analisi degli array SNP erano disponibili per tutti i 70 pazienti. \u00c8 stata eseguita un’analisi FISH longitudinale con un pannello progettato per la MDS e un sequenziamento (sequenziamento di nuova generazione con un pannello di 49 geni. Per consentire un’osservazione ravvicinata di eventuali CE, le analisi genetiche sono state eseguite su cellule del sangue periferico CD34+ o su cellule del midollo osseo. Alla diagnosi iniziale, 49 pazienti avevano una citogenetica normale e 21 un cariotipo anormale. Il tempo mediano di osservazione \u00e8 stato di 34 mesi. La sopravvivenza globale mediana e il tempo mediano alla trasformazione in AML non sono stati raggiunti nella coorte. 26 (37%) dei pazienti a basso rischio avevano il CE. \u00c8 da notare che la CE senza terapia modificante la malattia \u00e8 stata osservata in 22\/26 persone. Il tempo mediano dalla diagnosi al primo CE \u00e8 stato di 24 mesi.<\/p>\n

Trattamento dei pazienti anziani con linfoma di Hodgkin<\/h2>\n

Gli anziani con linfoma di Hodgkin (HL) rappresentano circa il 15-30% della popolazione totale di HL. Purtroppo, la prognosi dei pazienti di 60 anni o pi\u00f9 \u00e8 ancora piuttosto scarsa. La causa di ci\u00f2 \u00e8 multifattoriale e porta a una minore tolleranza della terapia con un aumento della tossicit\u00e0, compresa la mortalit\u00e0 correlata al trattamento. Pochi studi prospettici o randomizzati di HL hanno studiato specificamente i pazienti anziani. L’attuale linea guida tedesca S3 contiene raccomandazioni basate sul consenso per i pazienti anziani. Nelle fasi iniziali, si applica la stessa terapia standard dei pazienti pi\u00f9 giovani, a meno che non vi siano controindicazioni a tale terapia a causa di comorbidit\u00e0. Se le condizioni generali lo consentono, il trattamento standard consiste nella somministrazione di due cicli di ABVD, seguiti da due cicli di AVD e dalla radioterapia con una dose di 30 Gy. La bleomicina non deve essere continuata oltre il secondo ciclo , poich\u00e9 il tasso di complicanze polmonari aumenta in modo significativo. In alternativa, si pu\u00f2 prendere in considerazione una combinazione di prednisone, vinblastina, doxorubicina e gemcitabina (PVAG) o una terapia singola. Negli stadi avanzati, si raccomandano due cicli di ABVD seguiti da 4-6 cicli di AVD (in alternativa 6-8 cicli di PVAG) e la radioterapia localizzata ai linfonodi pi\u00f9 grandi, se le condizioni generali lo consentono. Ai pazienti che non possono essere trattati con la polichemioterapia a causa delle comorbidit\u00e0, deve essere offerta la chemioterapia con un singolo agente, ad esempio la gemcitabina, eventualmente in combinazione con i corticosteroidi. Se il tumore \u00e8 localizzato, si pu\u00f2 prendere in considerazione anche la sola radioterapia. I pazienti anziani con linfoma di Hodgkin recidivato e refrattario di solito possono essere trattati solo con l’obiettivo della palliazione. In alcuni pazienti con recidiva, si pu\u00f2 eseguire una terapia ad alto dosaggio seguita da un trapianto di cellule staminali autologhe, se il paziente \u00e8 idoneo. Nella recidiva, le terapie mirate come il coniugato anticorpo-farmaco brentuximab vedotin o gli inibitori del checkpoint (nivolumab, pembrolizumab), con tassi di risposta promettenti, possono essere considerate un’alternativa alla chemioterapia. Brentuximab vedotin pi\u00f9 nivolumab \u00e8 efficace nei pazienti anziani con linfoma di Hodgkin non trattato e con malattia concomitante [6].<\/p>\n

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Letteratura:<\/p>\n

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  1. Martens U, Schr\u00f6der J, Sellmann L, et al: Seconda analisi ad interim su INFINITY – un registro per il processo decisionale nell’oncologia di precisione basata sui biomarcatori e la sua rilevanza clinica. V34, DGHO 2022.<\/li>\n
  2. Ivanyi P, Narten E, Duzzi L, et al: Eventi avversi neurologici (nAE) degli inibitori del checkpoint immunitario – uno studio di coorte prospettico monocentrico (ICOG). V35, DGHO 2022.<\/li>\n
  3. Beitzen-Heineke A, Chen H, Seidel C, et al: Lo screening con risonanza magnetica cardiaca rivela cambiamenti funzionali e strutturali nei pazienti con tumore a cellule germinali che sopravvivono a lungo dopo la chemioterapia a base di platino. V46, DGHO 2022.<\/li>\n
  4. Koch D, Kuisl A, Brockelt D, et al: Il ruolo dell’ubiquitinazione mediata da FBXL6 di PPM1G nell’AML. V94, DGHO 2022.<\/li>\n
  5. Mazzeo P, Ganster C, Brzuszkiewicz EB, et al: Evoluzione clonale nelle SMD a basso rischio. V106, DGHO 2022<\/li>\n
  6. Naumann R. Trattamento dei pazienti anziani. V120, DGHO 2022.<\/li>\n<\/ol>\n

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    InFo ONCOLOGIA ED EMATOLOGIA 2022; 10(5): 28-29<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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