{"id":326205,"date":"2022-04-02T02:00:00","date_gmt":"2022-04-02T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/qual-e-limportanza-dei-test-genetici\/"},"modified":"2022-04-02T02:00:00","modified_gmt":"2022-04-02T00:00:00","slug":"qual-e-limportanza-dei-test-genetici","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/qual-e-limportanza-dei-test-genetici\/","title":{"rendered":"Qual \u00e8 l’importanza dei test genetici?"},"content":{"rendered":"

Essendo il disturbo della coagulazione ereditario pi\u00f9 comune, la sindrome di Von Willebrand colpisce circa una persona su mille. Con le nuove possibilit\u00e0 diagnostiche e le scoperte nel campo della genetica molecolare, viene sempre pi\u00f9 spesso sollevata la questione dell’importanza clinica dell’analisi genetica. Questo \u00e8 stato anche un argomento molto dibattuto al 63\u00b0 Meeting annuale della Societ\u00e0 Americana di Ematologia <\/em>(ASH).<\/strong><\/p>\n

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Test genetici nella sindrome di von Willebrand (Malattia di von Willebrand, <\/em>La vWD) \u00e8 come l’amore, tutti ne parlano, ma nessuno lo capisce esattamente – con queste parole Emmanuel Favaloro, un rinomato ricercatore australiano della Istituti di patologia clinica e ricerca medica <\/em>a Ospedale Westmead <\/em>a Sydney, la sua conferenza su Riunione annuale ASH <\/em>2021. E in effetti c’\u00e8 un po’ di incertezza sul modo migliore di procedere. Mentre l’analisi genetica non ha senso nella maggior parte dei casi di sindrome di von Willebrand di tipo 1, \u00e8 raccomandata per i pazienti di tipo 2 e 3 nelle nuove linee guida pubblicate nel 2021 [2].<\/p>\n

Sindrome di von Willebrand: le basi<\/h2>\n

La sindrome di Von Willebrand \u00e8 stata descritta per la prima volta nel 1926 come “pseudoemofilia” in una giovane donna che aveva sanguinato a morte durante una delle prime mestruazioni. Lo scopritore – nomen est omen – \u00e8 il dottor Erik von Willebrand. La malattia ereditaria autosomica \u00e8 definita da anomalie quantitative o qualitative del fattore von Willebrand (vWF); la prevalenza sintomatica \u00e8 di circa 1\/1000. Sebbene uomini e donne siano formalmente colpiti allo stesso modo, le donne ricevono la diagnosi da due a tre volte pi\u00f9 spesso a causa delle complicazioni ginecologiche. Nella maggior parte dei casi, la sindrome di von Willebrand si manifesta con un aumento del sanguinamento mucoso; nei casi pi\u00f9 gravi, pu\u00f2 verificarsi anche un sanguinamento muscolo-scheletrico.<\/p>\n

Secondo la classificazione recentemente rivista della Societ\u00e0 Internazionale sulla Trombosi e l’Emostasi <\/em>(ISTH), il quadro clinico \u00e8 approssimativamente diviso in tre tipi (tab. 1) <\/span>. In linea di principio, si distingue tra qualitativo (tipo <\/span>2) e cambiamenti quantitativi (tipi 1 e <\/span>3) del vWF. Nel 2021, \u00e8 stato aggiunto alla classificazione il sottotipo 1C, definito da una maggiore degradazione del vWF. Il tipo <\/span>1 La sindrome di von Willebrand – cio\u00e8 le alterazioni quantitative da lievi a moderate del vWF – \u00e8 di gran lunga la pi\u00f9 frequentemente diagnosticata, seguita dal tipo <\/span>2. L’assenza quasi completa di vWF nella sindrome di von Willebrand di tipo 3 \u00e8 estremamente rara e colpisce circa una persona su un milione.<\/p>\n

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Oltre alla terapia sintomatica con farmaci antifibrinolitici come il Cyklokapron e la pillola nelle pazienti donne, esistono anche opzioni di trattamento che mirano direttamente al vWF. Si tratta di desmopressina (DDAVP), che promuove il rilascio di vWF dalle cellule endoteliali, e di vWF ricombinante o derivato dal plasma sanguigno. In linea di massima, la terapia per tutti i tipi di sindrome di von Willebrand \u00e8 simile e dipende dalla gravit\u00e0. Nei casi pi\u00f9 gravi, il vWF di solito deve essere sostituito, poich\u00e9 l’effetto del DDAVP diminuisce rapidamente gi\u00e0 dopo un breve periodo di trattamento.<\/p>\n

Per la diagnosi si utilizzano diversi test di screening e di conferma (tab. 2). <\/span>Anche l’anamnesi medica gioca un ruolo decisivo. Poich\u00e9 l’emocromo, il tempo di protrombina e il tempo di tromboplastina parziale possono essere normali, sono necessarie procedure di screening pi\u00f9 specifiche. Di solito viene eseguito un pannello di tre strumenti diagnostici per rilevare gli antigeni vWF, l’attivit\u00e0 vWF piastrino-dipendente e l’attivit\u00e0 del fattore VIII. Se il sospetto di sindrome di von Willebrand viene confermato durante queste indagini, si ricorre a ulteriori test per confermare e identificare il sottotipo di vWD.<\/p>\n

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I test genetici sono controversi<\/h2>\n

Nel contesto di ulteriori test, anche l’analisi genetica svolge un ruolo finora controverso. Poich\u00e9 la terapia non varia tra i sottotipi e sono disponibili metodi alternativi e pi\u00f9 favorevoli per classificare la malattia, si pone la questione dell’utilit\u00e0 della caratterizzazione genetica. La loro disponibilit\u00e0 varia, ma \u00e8 in aumento. Non bisogna trascurare eventuali effetti negativi sulle persone interessate, perch\u00e9 i test genetici possono comportare problemi assicurativi e stigmatizzazione, ad esempio. La conclusione \u00e8 che l’analisi genetica del sottotipo pi\u00f9 comune di vWD, il tipo 1, di solito non \u00e8 utile, secondo gli esperti presenti alla riunione annuale dell’ASH – tra l’altro, perch\u00e9 una variante genetica corrispondente pu\u00f2 essere rilevata solo in circa il 65% dei casi e questo non ha alcun impatto sulla gestione.<\/p>\n

Anche se \u00e8 stato fatto molto in termini di caratterizzazione genetica della malattia, che \u00e8 stata raggiunta per la prima volta nel 1984, il database \u00e8 ancora pieno di errori e lacune. Per esempio, esistono alcune cosiddette “varianti di incerto significato clinico” <\/em>e alcune alterazioni genetiche non possono ancora essere chiaramente assegnate ai loro fenotipi corrispondenti. Tuttavia, un vantaggio dei test genetici \u00e8 la loro fattibilit\u00e0 centralizzata e quindi le buone possibilit\u00e0 di standardizzazione. Il gene vWF \u00e8 localizzato sul braccio corto del cromosoma 12.<\/p>\n

Quando \u00e8 utile l’analisi genetica?<\/h2>\n

Nonostante tutte le riserve, ci sono alcune situazioni in cui il test genetico nella sindrome di von Willebrand \u00e8 gi\u00e0 oggi molto apprezzato. Soprattutto nel caso dei sottotipi 2B, 2N e 3 di vWD, pu\u00f2 fornire informazioni aggiuntive importanti e clinicamente rilevanti – da un lato per la differenziazione da altri disturbi della coagulazione e dall’altro per la consulenza genetica e la valutazione del rischio terapeutico. Le mutazioni possono essere rilevate in circa il 90% dei casi di sindrome di von Willebrand di tipo 2, e in circa l’85% dei casi di tipo 3. Per quanto riguarda la procedura diagnostica ottimale, comprese le analisi genetiche, nel 2021 sono state pubblicate nuove linee guida [2].<\/p>\n

Questi raccomandano il test genetico per i sospetti sottotipi 2A, 2B e 2N di vWD [2]. La questione principale qui \u00e8 la demarcazione dal cosiddetto “Le piastrine <\/em>sindrome di von Willebrand” (nota anche come “pseudotipo”) e l’emofilia A. Questo perch\u00e9 la sindrome di von Willebrand di tipo 2B – tipicamente caratterizzata da un’aumentata affinit\u00e0 per le piastrine, da una cospicua analisi multimer e da trombocitopenia – assomiglia fortemente alla sindrome di von Willebrand di tipo 2B. Di tipo piastrinico. <\/em>Tuttavia, mentre in quest’ultima la mutazione scatenante \u00e8 localizzata nel gene delle piastrine, nella sindrome di von Willebrand di tipo 2B \u00e8 localizzata nel gene vWF. Questo ha importanti implicazioni per la gestione: la “vera” sindrome di von Willebrand viene trattata con la sostituzione del vWF, lo pseudotipo con la somministrazione di piastrine. Il tipo piastrinico <\/em>\u00e8 ereditato in modo autosomico dominante. La causa \u00e8 una mutazione con guadagno di funzione<\/em>della glicoproteina che lega il vWF. Questo porta a un’interazione eccessiva e non necessaria tra le piastrine e il vWF, con un consumo consecutivo di entrambi i componenti – e un quadro clinico che spesso assomiglia al pi\u00f9 comune tipo di sindrome di von Willebrand “vera”. <\/span> Il 2B \u00e8 confuso. Si stima che circa il 15% del tipo <\/span>2B diagnostica in verit\u00e0 una sindrome di von Willebrand di tipo piastrinico <\/em>[3].<\/p>\n

Esiste anche una diagnosi differenziale importante per la sindrome di von Willebrand di tipo 2N (“Normandia”): l’emofilia A. In questo sottotipo, i livelli di fattore VIII sono classicamente pi\u00f9 bassi dei livelli di vWF – una costellazione che si riscontra solo nella sindrome di von Willebrand nel caso del tipo <\/span>Si verifica la 2N ed \u00e8 associata all’emofilia. <\/span>A pu\u00f2 essere confuso. Pertanto, le nuove linee guida raccomandano che, nei casi di sospetto di tipo <\/span>2N vWD il test genetico mirato e\/o la determinazione della capacit\u00e0 di legame del fattore VIII vWF [2]. Solo identificando correttamente la malattia di base, si pu\u00f2 garantire una terapia adeguata, attraverso la sostituzione del fattore VIII o del vWF.<\/p>\n

A differenza della sindrome di von Willebrand di tipo 2, la diagnosi del tipo <\/span>3 di solito vengono chiariti prima del test genetico. Tuttavia, pu\u00f2 avere senso in questa rara forma autosomica recessiva della malattia – anche se la localizzazione della mutazione scatenante varia maggiormente rispetto ai tipi geneticamente pi\u00f9 chiaramente caratterizzati. <\/span>2A, B e <\/span>N. Da un lato, l’analisi genetica pu\u00f2 svolgere un ruolo importante nella consulenza genetica delle persone affette e dei loro familiari, dall’altro fornisce informazioni preziose per la valutazione del rischio di una terapia con vWF esogeno. Quindi, le grandi delezioni predispongono alla formazione di allo-anticorpi durante la terapia. I pazienti con mutazioni nel propeptide vWF sembrano avere anche un rischio maggiore di emorragia rispetto a quelli con mutazioni in altre sedi.<\/p>\n

La conclusione \u00e8 che il beneficio del test genetico nel tipo <\/span>1 sindrome di von Willebrand – e quindi in oltre il 70% di tutte le persone colpite – \u00e8 attualmente discutibile. Oltre alla correlazione genotipo-fenotipo non sufficientemente caratterizzata, manca anche la conseguenza terapeutica di tali analisi. Per i tipi <\/span>2 e 3, invece, l’analisi genetica pu\u00f2 essere molto utile ed \u00e8 gi\u00e0 molto apprezzata nella diagnostica differenziale, nella valutazione del rischio e nella consulenza genetica.<\/p>\n

\nCongresso: 63a Conferenza annuale ASH<\/em><\/p>\n

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Fonte\/letteratura:<\/p>\n

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  1. Sessione Spotlight “Test genetici per la malattia di von Willebrand”, Paula James e Emmanuel Favaloro, 13.12.2021, 63\u00b0 Meeting annuale ASH, Atlanta, USA.<\/li>\n
  2. James PD, et al: Linee guida ASH ISTH NHF WFH 2021 sulla diagnosi della malattia di von Willebrand. Blood Adv. 2021; 5(1): 280-300.<\/li>\n
  3. Othman M: La malattia di von Willebrand di tipo piastrinico: un disturbo emorragico raro, spesso mal diagnosticato e sottodiagnosticato. Semin Thromb Hemost. 2011; 37(5): 464-469.<\/li>\n<\/ol>\n

     <\/p>\n

    InFo ONCOLOGIA & EMATOLOGIA 2022; 10(1): 38-40<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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